Сейчас эффективно осуществляется медикаментозная терапия с помощью всевозможных препаратов, в том числе и совсем новых. Хорошо помогают бета-блокаторы от гипертонии и болезней сердца. Именно средства из данной категории наиболее часто применяются для восстановления нормальной работы сердечной, сосудистой системы, снижения артериального давления.

Крайне важно правильно подбирать препараты, учитывая отличительные особенности бета-блокаторов из разных групп. Кроме того, надо принимать во внимание возможные побочные эффекты. Если обеспечивать индивидуальный подход при лечении каждого пациента, можно добиться отличных результатов. Сегодня мы рассмотрим основные отличия, особенности, принципы действия и преимущества различных бета-блокаторов.

Ключевая задача данных лекарственных препаратов – предотвращение негативного воздействия адреналина на сердце. Дело в том, что из-за влияния адреналина сердечная мышца страдает, повышается давление и значительно увеличивается общая нагрузка на сердечно-сосудистую систему.

Бета-блокаторы активно используются в современной практике для медикаментозного лечения тахикардии, сердечной недостаточности и метаболического синдрома, ишемической болезни сердца.

Рассмотрим основные принципы лечения с использованием препаратов данной категории.

• Современные бета-блокаторы позволяют избежать серьёзных осложнений, которые могут развиться вследствие поражения внутренних органов. Обычно под ударом сразу оказываются жизненно-важные органы-мишени, подверженные негативным воздействиям повышенного давления.
• Препараты обеспечивают снижение давление до приемлемого уровня. Давление может оставаться несколько повышенным, но больной уже не страдает из-за дискомфорта, чувствует себя лучше, минует угроза для его жизни и здоровья.
• С помощью этих лекарственных средств минимизируется риск развития различных осложнений. В частности, можно избежать гипертонического криза и инсульта, сняв угрозу для жизни пациента.

Специалисты отмечают, что повышенное давление не всегда требует лечения на протяжении всей жизни больного. В некоторых случаях проблему удаётся устранить. Это связано с тем, что давление повышалось из-за какой-то конкретной патологии. Если удаётся избавиться от неё, полностью её купировать, то и давление тоже приходит в норму, не требуя дальнейшей терапии.

Лечение одним препаратом

Существует один важный принцип медикаментозной терапии с применением бета-блокаторов. Врачи применяют только один препарат на начальном этапе лечения. Таким образом минимизируется риск развития побочных эффектов. Также это позитивно отражается на психологическом состоянии пациента.

Когда лекарство выбрано, его дозировка постепенно доводится до максимальной отметки.

Если наблюдается низкая эффективность, положительная динамика полностью отсутствует, необходимо добавлять новые препараты, заменять лекарственное средство другим.

Дело в том, что иногда препараты просто не оказывают нужного воздействия на организм больного. Они могут быть эффективными, но конкретный пациент к ним не восприимчив. Здесь всё строго индивидуально, зависит от многочисленных особенностей организма. Поэтому терапию надо проводить с особой тщательностью, принимая во внимание все индивидуальные черты пациента.

Профессиональное лечение

Очень важно помнить: при гипертонии, повышенном артериальном давлении ни в коем случае нельзя пить лекарства, назначая бета-блокаторы самому себе. Категорически не рекомендуется заниматься самолечением или ограничиваться только использованием народных средств.

Существует целый спектр разновидностей бета-блокаторов. Все эти средства оказывают положительное воздействие на сердце, сосуды. Уровень эффективности в каждом конкретном случае будет зависеть от множества факторов.

Прочтите здесь, что такое гипертонический раствор.

Мы рассмотрим основные категории препаратов, расскажем об их преимуществах и особенностях. Однако при назначении медикаментозной терапии последнее слово остаётся за врачом, поскольку здесь требуется индивидуальный подход к каждому больному.

• Есть бета-блокаторы гидрофильного типа. Они применяются, когда необходимо эффективное воздействие на организм в водной среде. Такие препараты практически не трансформируются в печени, выходя из организма в малоизменённом виде. В первую очередь такие лекарства применяются, если есть необходимость пролонгированного действия. Вещества в них остаются практически неизменными, высвобождаются долго и оказывают на организм длительное воздействие. В данную группу вошли эсмолол, атенолол.
• Бета-блокаторы из липофильной группы быстрее и эффективнее растворяются в веществах жироподобного типа. Такие лекарственные средства наиболее востребованы, если нужно проходить барьер между нервной системой и кровеносными сосудами. В печени идёт основная переработка активных веществ препаратов. В эту категорию медикаментов входят пропранолол, метопролол.
• Выделяется также группа бета-блокаторов неселективного типа. Эти препараты действуют на два бета-рецептора: бета-1 и бета-2. Среди неселективных лекарств известны карведилол, надолол.
• Препараты селективного типа влияют только на рецепторы бета-1. Их воздействие выборочно. Чаще всего такие медикаменты принято называть кардиоселективными, поскольку многие рецепторы бета-1 находятся в сердечной мышце. Если постепенно увеличивать дозу препаратов из этой группы, они начинают положительно воздействовать на рецепторы обоих типов: бета-2 и бета-1. К лекарственным средствам кардиоселективного типа относятся метапролол, бисопролол.
• Широко известен также препарат конкор, который специалисты рассматривают отдельно. В лекарстве ключевым действующим веществом стал бисопролол. Средство нейтральное, оказывает на организм мягкое воздействие. Чаще всего конкор рекомендуется назначать тем, у кого уже имеется диабет или предполагается предрасположенность к развитию этого заболевания. Всё дело в том, что конкор вообще не влияет на уровень глюкозы в крови, поэтому из-за него не разовьётся гипогликемия.
• При общей медикаментозной терапии могут использоваться в роли вспомогательных препаратов и альфа-блокаторы. Они предназначены для приостановки влияния на организм бета-адренорецепторов. Похожий эффект дают и бета-блокаторы. Такие средства помогают для нормализации работы мочеполовой системы, их назначают также и при лечении аденомы простаты. В данную группу включены теразозин, доксазозин.
• Бета-блокаторы нового поколения имеют минимальные побочные эффекты, обеспечивают безопасность для организма, при этом лечебные свойства препаратов значительно улучшены. Наиболее современные, безопасные, эффективные бета-блокаторы – целипролол, карведилол.

Важно помнить: лично, без рецепта выбирать средства для лечения гипертонии недопустимо.

Практически все препараты имеют серьёзные противопоказания, могут вызвать непредсказуемые побочные эффекты. Просто прочитать инструкцию недостаточно. При этом эти лекарства оказывают довольно серьёзное воздействие на организм. Следует принимать препараты исключительно по назначению врача, под наблюдением.

Выясним, как правильно принимать бета-блокаторы при гипертонической болезни. В первую очередь вам необходимо уточнить на приёме у доктора, какие у вас имеются сопутствующие заболевания. Это играет большую роль, поскольку у препаратов довольно много противопоказаний.

Также надо рассказать, есть ли у вас беременность, планируете ли вы рождение ребёнка, зачатие в ближайшее время. Всё это весьма важно при лечении с использованием бета-блокаторов. Большое значение имеет гормональный фон.

Зачастую врачи дают следующую рекомендацию: нужно регулярно контролировать уровень артериального давления, записывать несколько раз в день показания. Такие данные очень приходятся в процессе лечения, позволят составить более чёткую клиническую картину протекания болезни и выяснить, насколько хорошо воздействуют препараты на организм.

Если планируется какое-либо оперативное вмешательство, использование наркоза, пусть даже при удалении зуба, врачу необходимо сообщить о том, что человек принимает бета-блокаторы.

Медицинские препараты: как работают альфа-блокаторы?

В современной фармакологии, альфа-блокаторы состоят в отдельной группе медицинских препаратов с одинаковым действием. Принцип действия таких лекарств заключается в замедлении нервного импульса, проходящего через рецепторы сердечных и кровеносных сосудов. Соответственно средства широко применяются для лечения патологий, связанных с артериальной гипертензией.

Данное заболевание характеризуется высоким давлением в кровеносных сосудах и внутренних органах, что без должного лечения может спровоцировать сердечный приступ или осложнения имеющихся заболеваний.

Общая информация

Стенки кровеносных сосудов имеют два типа рецепторов, которые можно классифицировать как альфа и бета. Кроме этого, каждый тип адренорецепторов разделяется на две группы: 1 и 2. В свободном состоянии, рецепторы активно реагируют на адреналин и норадреналин, присутствующие в кровеносной системе человека.

Такое взаимодействие может способствовать развитию следующих процессов в организме:

1. Сужение кровеносных сосудов и артерий, негативно отражающееся на пропускной способности.
2. Повышение артериального давления.
3. Увеличение уровня глюкозы.
4. Расширение просвета бронхов.

При появлении таких эффектов, пациенту назначают адреноблокаторы, которые нейтрализуют действие свободных рецепторов. Соответственно в организме начинаются обратные процессы: расширяются сосуды, падает уровень глюкозы и артериальное давление.

По принципу действия, альфа-блокаторы разделяются на две группы:

• Селективного действия. Данные препараты приглушают активность рецепторов альфа1, считаются наиболее действенным средством для лечения гипертензии.
• Неселективного действия. Лекарства более широкого действия, нейтрализующие рецепторы кровеносных артерий. Стоит отметить, что эта фармакологическая группа отличается большим набором противопоказаний к применению и побочных действий.

Приём селективных альфа-блокаторов подразумевает соблюдение строгой дозировки, которая напрямую зависит от срока действия лекарства. Кроме того, воздействовать на рецепторы альфа1 и альфа2 могут некоторые бета-блокаторы. В частности, карведилол.

Данные лекарственные препараты входят в терапевтическую схему лечения многих заболеваний. Например, при простатите, сахарном диабете, проблемах с лёгкими, нестабильном артериальном давлении. Рассмотрим наиболее распространённые варианты применения.

Простатит

Наиболее распространённым мужским заболеванием считается простатит. Воспалительные процессы в предстательной железе могут быть спровоцированы многими факторами, поэтому в группе риска находится любой человек. Заболевание имеет выраженную симптоматику. Например:

1. Боль и жжение при мочеиспускании.
2. Дискомфортные ощущения в мочеполовых путях и заднем проходе.
3. Половое бессилие.

Без должного лечения, недуг перерастает в аденому, что может спровоцировать развитие злокачественной опухоли и мужское бесплодие. Заболевание лечится комплексной методикой, одним из направлений которой является приём альфа-блокаторов.

Данные препараты назначаются далеко не всегда, лишь в тех случаях, когда симптомы недуга не удаётся купировать другими способами. Приём лекарств блокирует определённые рецепторы, что помогает быстро устранить отёчность железы и нормализовать кровоснабжение органа.

При аденоме предстательной железы, пациенту могут быть назначены следующие альфа-блокаторы:

• Тамсулозин: «Фломак» и «Омник».
• Празозин: «Минипресс».
• Теразозин: «Хайтрин».
• Доксазозин: «Кардура».

Данные средства увеличивают пропускную способность кровеносных сосудов, улучшают мочеиспускание, расслабляют гладкую мускулатуру.

Кроме этого, для лечения патологии часто используют блокаторы 5 альфа редуктазы. Средство способствует преобразованию тестостерона в дигидротестостерон, что вызывает уменьшение предстательной железы. Данный процесс приводит к снижению неприятных ощущений при мочеиспускании. Однако для достижения положительной динамики может потребоваться около 6 месяцев.

Гипертония

Повышенное артериальное давление (гипертония) диагностируется в основном у людей пожилого возраста. Хотя, в последнее время заболевание стремительно молодеет, и данная патология встречается у довольно молодых пациентов. Определить гипертонию можно, если показания тонометра регулярно превышают «рабочее» давление человека. Средние показатели нормального артериального давления варьируются в пределах 90/140 мм рт. ст.

Заболевание можно разделить на две формы, зависящие от степени тяжести заболевания. Выглядит это так:

1. Умеренная. Здесь внутренние органы работают в нормальном режиме, давление редко превышает показатель 114/179 мм рт. ст.
2. Тяжёлая. Здесь давление может превышать порог 129/300 мм рт. ст. Для данной формы характерны патологические изменения головного мозга, кровеносных сосудов, глазного дна и сердечной мышцы.

Приём альфа-блокаторов при высоком давлении помогает предотвратить риск инфаркта или инсульта. Препараты могут приниматься в течение всей жизни, врач изменяет только дозировку. Отказ от адреноблокаторов возможен только после устранения причин гипертонии, однако, такие случаи в медицине бывают крайне редко.

Назначенные при гипертонии альфа-блокаторы дают следующий результат:

• Спазмолитический эффект.
• Способствуют расширению кровеносных сосудов.
• Быстро «сбрасывают» давление до рабочей нормы.

Стоит отметить, что лечение гипертонии альфа-блокаторами позволяет стабилизировать почти 50% пациентов. В некоторых случаях, положительная динамика наблюдается через 30 дней после начала приёма.

Для лечения патологии обычно используют такие препараты:

1. Тропафен.
2. Фентоламин.
3. Дигидроэрготамин.
4. Ницерголин.

Противопоказания и побочные эффекты

В начале статьи упоминалось, что альфа-блокаторы неселективного действия имеют некоторые противопоказания к применению. В частности, здесь можно выделить такие ограничения:

• Склероз коронарных артерий.
• Острая сердечная недостаточность.
• Тяжёлые заболевания печени и почек.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Тахикардия.

Помимо этого, приём препаратов может давать побочные эффекты. В большинстве случаев такие явления неопасны и проходят вместе с отказом от лекарств. В зависимости от индивидуальных особенностей организма, можно наблюдать такие нежелательные последствия:

1. Резкие перепады артериального давления, когда пациент меняет положение тела. Например, резко встаёт из положения лёжа.
2. Может развиться сердечная недостаточность.
3. Излишнее расширение кровеносных артерий. Это явление проявляется заложенностью носа, головокружениями, отёчностью конечностей.
4. Продолжительный приём альфа-блокаторов может спровоцировать общую слабость организма.

Ввиду этих особенностей, адреноблокаторы назначают в минимальной дозировке, чтобы проверить реакцию организма на препарат. Постепенно дозу можно увеличивать. Стоит отметить, что продолжительный приём лекарств этой группы может негативно отразится на эффективности.

Клиника экспериментальной терапии НИИ КО РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН с Ветеринарной клиникой «Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество – ВИТАР.
А.И. Гимельфарб, Д.А. Евдокимов, Д.А. Вдовина, Е.А. Корнюшенков

Агонисты альфа2-адренорецепторов (альфа2-адреномиметики, альфа2-агонисты) оказывают множество эффектов на организм, среди которых наиболее значимыми являются седация и анальгезия. Одним из первых препаратов группы альфа2-агонистов является клонидин, который до настоящего времени применяется в гуманной медицине в качестве гипотензивного средства. Ксилазин как гипотензивное средство не прижился в гуманной медицине в связи с выраженными седативными свойствами, но благодаря именно этим свойствам заработал большую популярность в ветеринарии. Тогда, в конце 1960-х г.г. механизм его действия был неизвестен, позже было выяснено, что он является специфическим агонистом альфа2-адренорецепторов. Несколько позже медицинские специалисты обратили внимание на новые свойства альфа2-агонистов и началось активное изучение этих препаратов у людей. В медицинской анестезиологии сейчас разрешен для использования только один препарат этой группы – дексмедетомидин, зато в ветеринарной анестезии сразу несколько препаратов группы альфа2-агонистов нашли самое широкое применение. Кроме ксилазина в ветеринарной медицине используются такие альфа2-агонисты как детомидин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин. Медетомидин представляет собой смесь двух изомеров – левомедетомидина и дексмедетомидина, из которых только второй обладает активностью в отношении альфа2-адренорецепторов. Медетомидин и дексмедетомидин считаются наиболее перспективными препаратами и наиболее активно изучаются в настоящее время.

Основными эффектами альфа2-адреноагонистов являются анксиолизис, седация, симпатолизис и анальгезия. Альфа2-агонисты не являются анестетиками в прямом смысле этого слова и имеют ограниченное применение в качестве монокомпонента для анестезии и анальгезии, но их использование в комбинации с другими седативными препаратами, анальгетиками и анестетиками в ряде случаев повышает качество анестезии и существенно снижает потребность в последних. Альфа2-адренорецепторы находятся в различных частях организма как в ЦНС, так и за ее пределами. Они могут располагаться пресинаптически и постсинаптически, известны также внесинаптические альфа2-адренорецепторы. Естественным лигандом альфа2-адренорецепторов является норадреналин. Анксиолизис и седация связаны главным образом со стимуляцией постсинаптических альфа2-адренорецепторов голубого пятна (locus coeruleus) ствола головного мозга (Lemke, 2004). Анальгетический эффект опосредован в первую очередь активацией пресинаптических норадренэргических альфа2-рецепторов дорсальных рогов спинного мозга. Активация альфа2-адренорецепторов медуллярного вазомоторного центра приводит к снижению выброса норадреналина и снижению центральной симпатической активности, что проявляется урежением сердечного ритма и снижением кровяного давления (Mizobe and Maze, 1995). Различные альфа2-агонисты отличаются друг от друга главным образом по длительности действия, а также по специфичности и избирательности действия по отношению к альфа2-адренорецепторам. Так, относительная специфичность ксилазина к альфа2/альфа1-рецепторам равняется 160, в то время как специфичность клонидина, детомидина и дексмедетомидина – 220, 260 и 1620, соответственно (Virtanen, 1989). С другой стороны, у разных видов животных наблюдаются существенные различия в чувствительности к различным альфа2-агонистам. Так, например, крупный рогатый скот в 10 раз более чувствителен к ксилазину, по сравнению с лошадьми и собаками, но имеет такую же чувствительность к медетомидину как и собаки, и почти одинаковую или даже меньшую чувствительность к детомидину по сравнению с лошадьми. В то же время свиньи очень устойчивы к действию альфа2-агонистов (Adams, 2001). Возможно, что различная реакция у разных видов животных связана с особенностями экспрессии и функции различных подтипов альфа2-адренорецепторов, а также со специфичностью различных препаратов по отношению к альфа2 и к альфа1- адренорецепторам.

Анальгетическое действие альфа2-агонистов наиболее ярко проявляется при эпидуральном или субарахноидальном введении (Sabbe et al., 1994). При системном введении альфа2-агонисты также проявляют анальгетическую активность, но зачастую бывает трудно отличить истинную анальгезию от невозможности ответить на болевой стимул.

На сердечно-сосудистую систему альфа2-агонисты оказывают двухфазное действие, которое особенно ярко проявляется после болюсного введения препарата. Первая фаза характеризуется временным повышением артериального давления сразу после введения альфа2-агониста в результате вазоконстрикции и возрастания периферического сосудистого сопротивления, что связывают с активацией постсинаптических альфа2-адренорецепторов гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Повышение АД в свою очередь увеличивает активность барорецепторов, что вызывает рефлекторную вагусную брадикардию. Далее, по мере прохождения препарата через ГЭБ и развития центральных эффектов, наблюдается постепенное снижение артериального давления, хотя периферическое сосудистое сопротивление остается повышенным (Pypendop and Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); брадикардия при этом сохраняется, что считается следствием симпатолизиса. Интересно, что по мере увеличения дозы медетомидина с 1 мкг/кг до 5 мкг/кг брадикардия становится более выраженной, а с увеличением дозы с 5 мкг/кг до 20 мкг/кг сердечный ритм почти не изменяется (Pypendop and Verstegen, 1998). Недавние исследования позволяют предположить, что и в начале действия центральные эффекты альфа2-агонистов могут вносить вклад в развитие брадикардии (Hankavaara, 2009).

Сердечный выброс на фоне действия альфа2-агонистов снижается вследствие снижения сократимости и замедления сердечного ритма. В одном исследовании у собак при снижении сократимости на 10 % и урежения сердечного ритма на 33% сердечный выброс снижался на 50 %, а при снижении сократимости на 20%, а ЧСС на 60% СВ снижался на 70% (Carter at al., 2010). Считается, что альфа2-агонисты не оказывают прямого отрицательного инотропного влияния на миокард, и снижение сократимости опосредовано симпатолизисом с одной стороны, и увеличением периферического сосудистого сопротивления с другой стороны. При инфузии малых доз альфа2-агонистов без вводного болюсного введения препарата перед началом инфузии двухфазность выражена в меньшей степени. Уже в начале инфузии у собак наблюдается постепенное урежение сердечного ритма и снижение сердечного выброса, которые продолжают снижаться по мере возрастания концентрации препарата в крови. Артериальное давление в начале инфузии возрастает незначительно или остается неизменным, после чего начинает постепенно снижаться, при этом периферическое сосудистое сопротивление продолжает увеличиваться и остается повышенным на протяжении всего периода инфузии (Carter at al., 2010). Это не согласуется с высказанным ранее предположением о том, что снижение давления связано с вазодилатацией, развивающейся во вторую фазу.

Повышенное периферическое сопротивление увеличивает постнагрузку на миокард и может усугубить регургитацию у животных с эндокардиозом митрального клапана (Pascoe, 2009). Кроме того у собак альфа2-адреноагонисты часто вызывают атриовентрикулярние блокады 1 и 2 степени (Haskins et al., 1986), также сообщалось о случаях желудочковой экстрасистолии (Moens and Fargetton, 1990). У кошек по данным Lamont et al. (2001), медетомидин приводит к снижению сократимости и сердечного выброса, и одновременному повышению периферического сосудистого сопротивления и центрального венозного давления; при этом артериальное давление, рН, напряжение кислорода и диоксида углерода не меняется. По мнению этих же авторов применение альфа2-агонистов может играть положительную роль у животных с гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выносящего тракта левого желудочка (Lamont et al., 2002).

Альфа2-агонисты могут вызывать депрессию дыхания, степень которой сильно варьирует и зависит как от дозы препарата, так и от одновременного применения других препаратов. В некоторых случаях гиповентиляция может стать выраженной. У собак после болюсного внутривенного введения медетомидина или дексмедетомидина может наблюдаться кратковременное апноэ и небольшой цианоз, что обычно не сопровождается выраженной гипоксемией (Kuusela et al., 2000). Введение кетамина собакам, предварительно получившим ксилазин может приводить к выраженной гиповентиляции и снижению рН артериальной крови на фоне дыхательного ацидоза (Haskins et al., 1986). Гипоксемия на фоне применения альфа2-агонистов является нередким осложнением у овец и особенно сильно проявляется при бысторм внутривенном введении препарата; также у этого вида животных нередки случаи развития отека легких при использовании альфа2-агонистов (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), среди прочих эффектов альфа2-агонистов отмечают уменьшение мертвого пространства, снижение легочного сопротивления и увеличение дыхательного объема; однако транспорт О 2 к тканям по данным этих авторов снижается. Benson et al. (1985), анализируя причины необъяснимой гибели собак после анестезии на основе ксилазина с кетамином предполагают, что снижение тканевой перфузии лежит в основе фатальных изменений.

К прочим побочным эффектам альфа-2-адреноагонистов относятся: гипергликемия, гипотермия, рвота, полиурия, снижение моторной и секреторной функции ЖКТ, уменьшение саливации, снижение внутриглазного давления, мидриаз, повышение агрегации тромбоцитов, снижение синтеза стероидных гормонов. Гипергликемия является следствием прямого угнетения выработки инсулина бета-клетками островков Лангергаганса поджелудочной железы, степень ее зависит от дозы. Полиурия связана с угнетением выработки антидиуретического гормона и увеличением клубочковой фильтрации (Adams 1). По мнению Pascoe (2009), этот эффект может играть негативную роль у гиповолемичных животных, однако данных об этом пока на достаточно. Рвота является нередким осложнением у собак и особенно у кошек, которое наблюдается как правило после внутримышечного введения альфа2-агониста (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). У собак через несколько часов после применения ксилазина может развиваться острое расширение желудка, особенно склонны к этому некоторые породы, среди которых бассет, немецкий дог и сеттеры. Повышенное скопление газов в желудке и кишечнике может мешать интерпретации результатов различных диагностических исследований (Adams, 2001).

Альфа2-адреноагонисты применяются как в качестве самостоятельных препаратов для обеспечения седации и анальгезии, так и в комбинации с другими препаратами для премедикации, индукции и/или поддержания анестезии. При системном использовании препараты вводят в/в болюсно или в виде постоянной инфузии. Постоянная в/в инфузия альфа2-агонистов в очень малых дозах может использоваться для обеспечения длительной седации, анальгезии и анксиолитического эффекта. У кошек однократная в/м инъекция медетомидина в дозе 80 мкг/кг или дексмедетомидина 40 мкг/кг позволяет выполнить такие малоинвазивные процедуры как рентгенография, лучевая терапия, вскрытие абсцесса, стрижку и т.п.; это же исследование продемонстрировало, что при использовании в монорежиме даже в высоких дозах альфа2-агонисты не подходят для выполнения более инвазивных манипуляций, таких, например, как кастрация, ларингоскопия или даже чистка зубов (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004), показали, что добавление буторфанола или гидроморфона к медетомидину позволяет повысить степень анальгезии и уровень седации без усиления побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему у собак. Значительное возрастание седативного эффекта с относительно небольшими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы также было продемонстпировано при совместном введении минимальных доз медетомидина (1 мкг/кг) с буторфанолом (0,1 мг/кг) (Girar et al., 2010). Ультра-малые дозы высокоселективных альфа2-агонистов можно использовать для послеоперационного обезболивания в комбинации с опиоидами, а также для снятия возбуждения и дисфории у собак и кошек (Lemke, 2004). Снижение минимальной альвеолярной концентрации изофлюрана на 18 % и на 59 % было продемонстпировано при инфузии дексмедетомидина в дозах 0,5 мкг/кг/ч и 3 мкг/кг/ч, соответственно (Pascoe et al., 2006). Во время анестезии изофлюраном у собак на фоне инфузии дексмедетомидина кардиореспираторные эффекты дексмедетомидина выражены в меньшей степени, чем при анестезии пропофолом (Lin, 2008). Анестезия на основе альфа2-агониста с кетамином характеризуется быстрой и как правило спокойной индукцией, хорошей миорелаксацией и анальгезией, позволяющей проводить высокоинвазивные манипуляции. Рядом исследований было показано, что кетамин частично нивелирует брадикардию и ЭКГ-изменения, возникающие в результате действия альфа2-агонистов у собак (Haskins et al., 1986; Moens and Fargetton (1990), дозозависимо снижает вероятность возникновения рвоты при введении альфа2-адреноагонистов у кошек (Verstegen et al., 1990). Это же исследование подтвердило полученные ранее данные об усилении дыхательной депрессии с увеличением дозы кетамина на фоне альфа2-агонистов.

При эпидуральном и субарахноидальном введении альфа2-агонистов развивается анальгезия, опосредованная активацией пресинаптических и постсинаптических альфа2-адренорецепторов расположенных в дорсальных рогах спинного мозга. По данным Campagnol et al. (2007), эпидуральное введение дексмедетомидина собакам дает дополнительный анальгетический эффект, в результате чего снижается минимальная альвеолярная концентрация изофлюрана. Rector et al. (1997), показали, что эпидуральное введение ксилазина собакам в большей степени снижает ответ на соматическую болевую стимуляцию, чем ответ на висцеральную стимуляцию. Однако зачастую при эпидуральном введении альфа2-агонистов наблюдаются те же негативные кардио-респираторные эффекты, что и при системном введении. Vesal et al. (1996), показали что у собак, послеоперационная анальгезия после эпидурального введения медетомидина сравнима с таковой после эпидурального введения оксиморфона, но сопровождается брадикардией, у некоторых животных наблюдается атрио-вентрикулярная блокада 2 степени. В другом исследовании у собак добавление медетомидина к морфину лишь незначительно улучшало качество эпидуральной анальгезии после операций в области коленного сустава по сравнению с одним морфином (Pacharinsak, 2003). Таким образом, место альфа2-агонистов в качестве препаратов для эпидуральной/субарахноидальной анестезии/анальгезии пока еще не определено.

Продолжительность действия различных альфа2-агонистов варьирует, тем не менее все они оказывают довольно длительный эффект. Однако, действие альфа2-агонистов может быть прекращено введением специфических антагонистов альфа2-адренорецепторов, таких как атипамезол и йохимбин, которые приводят к быстрой реверсии кардио-респираторных эффектов, однако они также устраняют седацию и анальгезию. Йохимбин является менее избирательным и менее специфичным альфа2-антагонистом и его применение часто вызывает возбуждение, поэтому применение более избирательного и высокоспецифичного атипамезола считается предпочтительным (Lammintausta, 1991). Возможно, что скоро в клинической практике появятся альфа2-антагонисты нового поколения, не проникающие через ГЭБ и оказывающие только периферическое действие. Недавнее исследование продемонстрировало, что эти препараты способны уменьшать негативное влияние дексмедетомидина на сердечно-сосудистую систему, не оказывая значительного влияния на уровень седации (Honkavaara et al., 2009).

Согласно инструкциям к препаратам относящимся к группе альфа2-адреноагонистов, применение их у животных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы противопоказано. Это однако не согласуется с тем, что в гуманной медицине эти препараты исследовались именно на кардиологических больных. У людей активно велось изучение трех препаратов – клонидина, мивазерола и дексмедетомидина. Основное внимание уделялось кардиопротекторным свойствам альфа2-агонистов. Так, несколько исследований показали, что пациенты, принимавшие в предоперационном периоде клонидин, реже подвергались ишемии миокарда. Другое исследование, в котором пациенты продолжали получать препарат во время операции и в течение нескольких дней после, 30-дневная и 2-летняя выживаемость в группе клонидина была выше по сравнению с плацебо. Ряд исследований показал, что периоперационная инфузия мевазерола у пациентов ИБС не только снижает частоту возникновение ишемии миокарда, но и уменьшает количество осложнений и улучшает исход в послеоперационном периоде. Инфузия дексмедетомидина во время хирургического вмешательства помогает избежать эпизодов тахикардии и повышения АД, но при этом как правило увеличивается объем инфузии и количество вазопрессоров (Fleisher, 2009). В связи с неоднозначностью действия альфа2-агонистов считается, что они не должны применяться (или применяться с осторожностью) у животных с серьезными системными заболеваниями. Возможно, что с появлением новых научных данных эта позиция будет пересмотрена.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Adams H.R. Veterinary pharmacology and therapeutics. 8 th edition. Blackwell Publishing Professional, p.313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Cardiopulmonary effects of an intravenous infusion of guaifenesin, ketamine, and xylazine in dogs. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9, September 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Effects of epidural administration of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Am J Vet Res 2007; 68 (12):1308-1318.

4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. The hemodynamic effects of medetomidine continuous rate infusions in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 3, p.197–206, May 2010

5. Fleisher L.A. Evidence-Based Practice of Anesthesiology, 2 nd Edition. Elsevier Health Sciences, p.240-243, 2009

6. GirardN.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. The sedative effects of low-dose medetomidine and butorphanol alone and in combination intravenously in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 1, p. 1–6, January 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Evaluation of the clinical efficacy and safety of dexmedetomidine or medetomidine in cats and their reversal with atipamezole. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006

Summery:

The general characteristic of alpha2-adrenergic drugs used in veterinary anaesthesia

Alpha2-adrenergic agonists, such as xylazine, medetomidine and other are widely used in veterinary anaesthesia because of their anxiolytic, sedative and antinociceptive properties. They are used alone as sedative/analgesic agents, combined with other anaesthetic agents, or administered as constant rate infusions. Although, use of alpha2-agonists seems to be very beneficial, they have adverse dose-dependent cardiovascular effects, which include increased systemic vascular resistance, bradycardia, decreased cardiac autput, hyper- and hypotention. On the other hand, the most selective alpha2-adrenoagonist, dexmedetomidine, is exploit in human patients for sedation in the intensive care unit and perioperatively with rare adverse effects. Dexmedetomidine is available for small animals now, but there are still a lot of questions concerning the safe administration of alpha2-agonists in veterinary practice. In the present review we are trying to summarise the old knowledge and the results of latest studies of alhpa2-agonists, in order to optimise the exploitation of these drugs.

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов стимулируют α 2 -адренорецепторы в области ядра солитарного тракта с последующим угнетением симпатической импульсации продолговатого мозга.

Это приводит к снижению активности симпатической нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, что обусловливает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. В результате снижается АД.

К этой группе препаратов относятся гуанфацин (Эстулик), клонидин (Гемитон, Катапрессин, Клофелин), метилдопа (Альдомет, Допегит).

В результате стимуляции центральных α 2 -адренорецепторов происходит угнетение вазомоторного центра продолговатого мозга, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии.

Основные эффекты агонистов центральных α 2 -адренорецепторов:

• Снижение содержания норадреналина в крови.
• Уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени - сердечного выброса, в результате чего снижается АД.
• Уменьшение ЧСС.
• Уменьшение выраженности барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии).
• Уменьшение образования и содержания ренина в плазме крови.
• Сохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД.
• Задержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).

В отличие от гуанфацина и метилдопы клонидин имеет также невысокое сродство к I 1 – имидиазолиновым рецепторам.

Гуанфацин при приеме внутрь практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в структурах мозга - через 4 ч. Период полувыведения гуанфацина составляетч, поэтому его можно принимать 1-2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4-е сутки после начала приема препарата. После его отмены АД возвращается к исходному уровню через 2-4 дня.

Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч. Период полувыведения препарата составляетч, продолжительность действия колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками, в основном в неактивном виде.

После приема внутрь метилдопы в системный кровоток попадает около 50% вещества. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжаетсяч. При курсовом лечении гипотензивный эффект наступает на 2-5-й день. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде.

Агонисты α 2 -адренорецепторов применяются для лечения артериальной гипертонии.

Гуанфацин может применяться при опиоидном абстинентном синдроме.

Клонидин также назначается при открытоугольной глаукоме (в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление).

При резком прекращении приема гуанфацина и клонидина возможно возникновение синдрома отмены (повышение АД, нервозность, головные боли, тремор, тошнота).

Метилдопа может приводить к развитию миокардита, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, волчаночно-подобного синдрома, заболеваниям печени.

При длительном приеме метилодопы (1,5-3 месяца) возможно развитие тахифилаксии. В этих случаях необходимо увеличить дозу препарата.

Противопоказаниями к назначению препаратов этой группы являются: гиперчувствительность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок, нарушения сердечной проводимости, депрессия, беременность, лактация.

Метилдопа противопоказан при заболеваниях печени в активной фазе, выраженных нарушениях функции почек, паркинсонизме, феохромоцитоме, порфирии.

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов назначаются с осторожностью при выраженном атеросклерозе коронарных артерий и сосудов головного мозга, после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Во время лечения препаратами этой группы необходимо постоянно контролировать АД. Не следует употреблять алкоголь. В период применения агонистов центральных α 2 -адренорецепторов следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Если необходимо отменить терапию клонидином в комбинации с β-адреноблокаторами, то во избежание нежелательного повышения АД, сначала следует постепенно завершить лечение β -адреноблокаторами, а затем, путем медленного снижения дозы, прекратить прием клонидина.

При в/в введении клонидина может возникнуть ортостатическая гипотензия. Поэтому во время и в течение 1,5-2 ч после введения клонидина больной должен находиться в положении лежа.

У больных с нарушениями функции почек суточная доза метилдопы долна быть меньше рекомендованной. Если необходимо повысить суточную дозу метилдопы у больных пожилого и старческого возраста, то это следует делать постепенно, так как возможно резкое снижение АД.

Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г прямой тест Кумбса может стать положительным. В этих случаях необходимо исключить гемолитическую анемию.

Снижение антигипертензивного действия гуанфацина возможно при одновременном применении с антагонистами α 2 -адренорецепторов (фентоламином, йохимбином), нестероидными противовоспалительными средствами, эстрогенами. Усиление антигипертензивного эффекта гуанфацина наблюдается при одновременном применении с диуретиками, β-адреноблокаторами, периферическими вазодилататорами.

При одновременном применении гуанфацина с нейролептиками может усиливаться седативное действие этого препарата.

Симпатолитики (резерпин и гуанетидин) истощают запасы норадреналина в адренергических окончаниях симпатических волокон и угнетают гипотензивный эффект клонидина. Гипотензивное действие клонидина снижается при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (имипрамином, кломипрамином, дезипрамином).

Трициклические антидепрессанты и β-адреноблокаторы повышают риск развития гипертензии после отмены клонидина.

При одновременном назначении клонидина с пропранололом и атенололом наблюдается аддитивный гипотензивный эффект, появляется сухость во рту, усиливается седативное действие препарата.

Седативный эффект на фоне приема клонидина становится более выраженным при одновременном применении пероральных гормональных контрацептивов.

На фоне сочетанного приема клонидина и циклоспорина концентрация последнего в плазме крови может повышаться.

Усиление антигипертензивного действия метилдопы возможно при одновременном применении с транквилизаторами, фенфлурамином, хлорпромазином.

Снижение антигипертензивного действия метилдопы наблюдается при сочетанном применении с трициклическими антидепрессантами, нестероидными противовоспалительными средствами, солями железа (железа сульфатом, железа глюконатом).

При назначении метилдопы с β-адреноблокаторами может развиваться ортостатическая гипотензия. При введении средств для наркоза (фторотана, тиопентала натрия) на фоне терапии метилдопой возможен коллапс.

Метилдопу не рекомендуется назначать одновременно с ингибиторами МАО и леводопой. В последнем случае это вызвано тем, что может наблюдаться усиление противопаркинсонического действия леводопы и гипотензивного эффекта митилдопы.

Информационный портал

Вы здесь

1. Главная ›

Агонисты альфа-адренергических рецепторов

Препараты, которые используют в кардиологии и неврологии, представляют интерес и для психиатрии: клонидин, гуанфацин, тизанидин относятся к агонистам (веществам усиливающим отклик рецептора) альфа-адренергических рецепторов. Альфа адренергические рецепторы подразделяются на α 1 -, α 2 -, β 1 -, β 2 -, β 3 -, α с -адренорецепторы, которые также подразделяются на группы.

Клонидин относится к α 2 -агонистам и обладает сродством к α 2 -, β 2 -, α с -адренорецепторам. Эти рецепторы в основном находятся в центральной нервной системе. Так, α 2 - и α с - – в головном мозге, β 2 – в периферических органах (сердце, печень, легкие, почки). При стимуляции α 2 - и α с - пресимпатических адренорецепторов клонидин параллельно ингибирут (подавляет) секрецию норэпинефрина. При этом снижается тонус симпатической вегетативной нервной системы, уменьшается артериальное давление, урежается частота сердечных сокращений. Успокоение (седатация) и обезболивание (анальгезия) возникают при действии на α 2 -рецепторы. Так как клонитидин действует и на β 2 -адренорецепторы, то происходит сужение сосудов (вазоконстрикция).

Так как это лекарственное средство способно снижать уровень ренина (фермента, регулирующего артериальное давление, вырабатываемое почечными клубочками) и усиливать выделение (экскрецию) катехоламинов.

Но гипертензия, абстинентный синдром уменьшаются уже через два часа после приема этого препарата, синдром «беспокойных ног» – через несколько дней, а синдром Жиль де ла Туретта – в течение недель и месяцев.

Побочными эффектами приема клонидина являются: гипотензия (снижение артериального давления) и седация (сноподобное состояние), редко наблюдаются: слабость, головокружение, ночные кошмары, депрессия, тошнота. Средние дозы лекарства составляют: 0,1-0,8 мг в день. Они разделяются на два приема. Также клонидин выпускается в виде трансдермального пластыря с дозировкой 0,1-0,мг.

Лечение гипертензии обычно начинают со стартовый дозы 0,05-0,1 мг, периодичностью два раза в день, увеличивая по 0,1 мг в день, и на 0,1 мг в неделю.

Клонидин может уменьшать действие леводопы. Его не стоит назначать вместе с бета-адреноблокаторами и препаратами дигиталиса (наперстянки).

Клонидин противопоказан пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, после инфаркта миокарда и с нарушением мозгового кровообращения различного генеза.

Клонидин (диксарит, кролпрес, катапрес) используют и в кардиологии для лечения артериальной гипертензии. А именно, для быстрого снижения артериального давления. Классические препараты – диуретики (мочегонные) и гипотензивные – могут вызывать ортостатический коллапс (резкое снижение артериального давления, характеризующееся слабостью, головокружением, обморочным состоянием).

В психиатрии клонидин применяется для лечения синдрома повышенной двигательной активности у детей, для купирования абстинентного синдрома у наркологических больных, а также с целью лечения табакокурения.

Клонидин также используется при лечении выраженного болевого синдрома у онкологических больных.

В неврологической практике его назначают при нейропатических болях, синдроме Жиль де ла Туретта, при нервных тиках, синдроме «беспокойных ног». При этих болезнях более эффективны агонисты дофамина, поэтому клонидин используют в качестве дополнительного средства.

Клонидин используют при задержке роста в эндокринологической практике, при язвенном колите, асците (скоплении жидкости в брюшной полости), гипергидрозе – в гастроэнтерологии.

Гинекологи назначают клонидин при менопаузе, анестезиологи – в качестве средства для перемедикации (предварительной подготовки больного к общему наркозу и операции).

Гуанфацин (или тенекс) является также центральным агонистом α 2 -адренорецепторов, он снижает симпатическую активность и артериальное давление, уменьшает частоту сердечных сокращений и тонус периферических сосудов.

В психиатрии применяется при лечении синдрома гиперактивности, недостаточной концентрации внимания. Также этот препарат используют для купирования и лечения абстинентного синдрома при опиатной зависимости у наркоманов. А также им лечат синдром посттравматического стрессового расстройства. В терапевтической практике используют при гипертензии.

Лекарственный препарат гуанфацин имеет следующие побочные эффекты:

· гипотензия (пониженное артериальное давление);

· синкопальное состояние (потеря сознания);

При лечении этим препаратом опиатной наркомании, быстрая отмена опиатов может привести к ребоинд-эффекту с гипертензией и увеличением содержания катехоламинов в крови.

Препарат назначается в дозе 0,5-2 мг два раза в день.

Тизанидин (занафлекс, сирдалут) также относится к α 2 -адренергическим агонистам. Он действует на α 2 -адренорецепторы, и оказывает эффект мышечной релаксации.

Препарат используют при перемежающемся повышенном тонусе, спазме мышц, для профилактики мигрени, уменьшения миофасциальных болей, при лечении тригеминальной невралгии, болевого синдрома при шейном остеохондрозе.

α 2 -рецепторы и имидазолин-рецепторы участвуют в супраспинальном подавляющем эффекте на моно- или поли-синаптические рефлексы. При этом ослабляется спазм мышц. Поэтому α 2 -агонисты адренорецепторов используют при следующих патологиях:

· боковой амиотрофический склероз;

· первичный боковой склероз;

· травмы спинного мозга.

Как α 2 -агонист адренорецепторов тизанидин усиливает пресинаптическое торможение в сером веществе периакведуктального пути, парабрахиальных ядер, что приводит к анестетическому эффекту.

Тизанидин действует в течение нескольких часов или недель.

При его использовании требуется тщательный подбор дозы.

Как и все α 2 -агонисты Тизанидин вызывает побочные эффекты, а именно:

· брадикардию (уменьшение частоты сердечных сокращений);

· пролонгацию QT (на ЭКГ это проявляется увеличением расстояния от начала комплекса QRS до завершения зубца T);

· седацию, при этом пик седации проявляется через несколько недель;

· небольшое увеличение веса.

Обычная доза препарата составляет 6-24 мг в день, она разделяется на 3-4 приема, лечение назначают с 2 мг, постепенно увеличивая дозу каждые 3-4 дня на 2-4 мг.

Таким образом, лечение препаратами – агонистами альфа-адренорецепторов используют при заболеваниях в том числе и центральной нервной системы.

агонисты альфа-2в или 2в/2с адренорецепторов для лечения нейродегенеративных заболеваний

A61K31/4174  арилалкилимидазолы, например оксиметазолин, нафазолин, миконазол

A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона

A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Изобретение относится к медицине и фармации и касается применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства (ЛС), предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга. Впервые продемонстрирована возможность применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов в качестве ЛС при заболеваниях, вызывающих повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

CLASS=»b560m»Alpha2-adrenergic agonist clonidine for improving spatial working memory in Parkinson"s disease. J. Clin. Psychopharmacol. 1999 Oct; 19(5): 444-9.

Настоящее изобретение относится к способам защиты нервных клеток, в частности клеток центральной нервной системы млекопитающих, от повреждений при ишемическом инсульте, в том числе от токсического действия глютамата и от апоптоза. Способы настоящего изобретения заключаются в применении селективных агонистов альфа-2 адренорецепторов для предотвращения повреждения и гибели нервных клеток, которые имеют место, например, при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, которые способны воздействовать на альфа-2 адренергические рецепторы. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя способы лечения различных заболеваний и состояний, в том числе заболеваний и состояний, вызванных нарушениями центральной нервной системы.

Адренергические рецепторы человеческого организма являются интегральными мембранными белками и подразделяются на два больших класса: альфа- и бета-адренорецепторы. Оба типа рецепторов обеспечивают работу периферического отдела симпатической нервной системы, связывая катехоламины, норэпинефрин и эпинефрин.

Норэпинефрин выделяется адренергическими нервными окончаниями, а эпинефрин - мозговым веществом надпочечников. Сродство адренергических рецепторов к данным веществам является одним из принципов классификации: альфа-адренорецепторы связывают норэпинефрин более активно, чем эпинефрин, и гораздо активнее, чем синтетическое соединение изопротеренол. Обратная закономерность характерна для бета-адренорецепторов. Во многих тканях реакции, такие как сокращение гладкой мускулатуры, на активацию альфа-адренорецепторов и бета-адренорецепторов являются разнонаправленными.

Впоследствии функциональное различие между альфа- и бета-адренорецепторами было детально изучено в ходе фармакологических исследований с использованием различных лабораторных животных и источников тканей. Альфа- и бета-адренорецепторы были дополнительно разделены на подтипы: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2.

Кроме того, было установлено, что эти рецепторы также могут существовать в различных вариантах: альфа-2 рецепторы подразделяются на подтипы альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Были установлены функциональные различия между альфа-1 и альфа-2 рецепторами и описаны соединения, обладающие специфическим сродством к ним.

Так, публикация WO 92/00073 содержит описание R (+) энантиомера теразозина, избирательно взаимодействующего с адренергическими рецепторами подтипа альфа-1. Избирательность действия данного соединения на альфа-1 и альфа-2 рецепторы имеет большое значение, поскольку стимуляция альфа-2 рецепторов подавляет секрецию эпинефрина и норэпинефрина, а подавление активности альфа-2 рецепторов повышает секрецию этих гормонов. Таким образом, использование неселективных альфа-адреноблокаторов (например, феноксибензамина и фентоламина) ограничено их способностью посредством стимуляции 2 -адренорецепторов повышать уровень катехоламинов в плазме крови, что приводит к известным физиологическим изменениям (увеличение частоты сердечных сокращений и стимуляция сокращения гладкомышечных клеток). Важно, что избирательность действия веществ в отношении альфа-1 и альфа-2 рецепторов определяется константой K D , которая позволяет лишь сопоставить степень сродства веществ к рецепторам без учета фактического биологического эффекта от активации сравниваемых рецепторов.

Напротив, способ определения избирательности действия агонистов альфа-рецепторов включает в себя испытание RSAT (Технология отбора и амплификации рецепторов), описанное Messier с соавторами, High Throughput Assays Of Cloned Adrenergic, Muscarinic, Neurokinin And Neurotrophin Receptors In Living Mammalian Cells, Pharmacol. Toxicol. 76:(1995), и адаптированное для изучения альфа-2 рецепторов. Данная работа включена в данное описание посредством ссылки. Данный способ позволяет определить вклад рецептора в уменьшение контактного торможения, которое приводит к избирательной пролиферации клеток, несущих на себе данный рецептор, в смешанной популяции всех клеток. Увеличение числа клеток определяется по содержанию маркерного гена, внесенного в клетки путем трансфекции (например, гена бета-галактозидазы, активность которой можно легко определить на пластине с 96 лунками). Рецепторы, активирующие G-белок, G q , усиливают этот ответ. Альфа-2 рецепторы, которые обычно связаны с G i -белком, активируют ответ согласно RSAT при взаимодействии с гибридным G q -белком, который несет на себе домен узнавания рецептора G i , т.н. Gq/ i5 2 . Данная работа включена в данное описание посредством ссылки.

Агонисты альфа-адренорецепторов эффективны для лечения различных заболеваний и патологических состояний. Такие вещества, как, например, клонидин, применяются в качестве системных и глазных антигипертензивных агентов, агентов для лечения аддитивных состояний, таких как курение и токсикомания, а также для лечения дисменорреи. Другой агонист альфа-адренорецепторов - тизанидин - используется для уменьшения спастического компонента при рассеянном склерозе посредством снижения мышечного тонуса. По данным некоторых исследований вещества этой группы обладают и некоторой анальгетической активностью.

Несмотря на эффективность использование этих средств часто сопровождается выраженными побочными эффектами, включающими в себя седацию, сердечно-сосудистые расстройства (гипотензия и урежение пульса), а также головокружение, что ограничивает показания к их назначению. В частности, кривые терапевтической и седативной дозы этих препаратов часто перекрещиваются, т.е. седативный эффект начинает проявляться при той же дозе, что и терапевтический (например, гипотензивный или анальгетический) in vivo.

Такие соединения, как клонидин, тизанидин и дексмедетомидин, описываются в литературе как агонисты альфа-2 адренорецепторов, что во многом основано на результатах исследования рецепторного связывания, см. Hieble et al., J. Med Chem. 38: 3415 (September 1, 1995); Ruffolo, et aL, J. Med. Chem. 38: 3681 (September 15,1995) - обе работы включены в данное описание посредством ссылки. Хотя эти вещества являются агонистами альфа-2 рецепторов, однако то, что эти вещества также обладают значительной активностью в отношении альфа-1 рецепторов, не является принятым. Взаимное влияние активации альфа-1 рецепторов и альфа-2 рецепторов также не является общепризнанньм или общеизвестным.

Напротив, вещество бримонидин и его 2-инидазолин-2-илиминовые производные, обладающие схожими свойствами (см. ниже), относятся к агонистам альфа-2 рецепторов и гораздо активнее взаимодействуют с альфа-2 рецепторами, чем с альфа-1 рецепторами.

Кроме того, эти соединения известны как «пан-агонисты», что означает, что они не являются селективными, либо проявляют только незначительную селективность по отношению к рецепторам подтипов альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Недавно были описаны некоторые соединения, являющиеся селективными или специфичными по отношению к рецепторам подтипов альфа-2В и/или альфа-2С, а также их преимущества. Так, например, патенты СШАии заявки США 09/778975, 09/и 10/описывают такие соединения и их применение для лечения таких состояний, как боль, спастичность мышц, нейродегенеративные заболевания, спинномозговая ишемия, инсульт, дефицит памяти и познавательной способности, психозы, беспокойство и депрессия, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, ишемия сердца и назальная конгестия. Вышеуказанные патенты и заявки включены в данное описание во всей полноте посредством ссылки. Согласно этим патентным документам соединения считаются селективными агонистами альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов, если отличие активности соединения как агониста альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов по сравнению с его активностью как агониста альфа-2А рецепторов более чем 0,3, а его активность по отношению к альфа-2А рецепторам по меньшей мере в 10 раз меньше, чем по отношению к альфа-2В или альфа-2С рецепторам.

Расстройства ЦНС относятся к неврологическим заболеваниям. Причиной некоторых из них считают дефицит холинергических, дофаминергических, адренергичесих и/или серотонинергических эффектов. Наиболее распространенными расстройствами ЦНС являются пресенильная деменция (начало болезни Альцгеймера), сенильная деменция (деменция Альцгеймеровского типа) и паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона.

Существующее представление о болезни Альцгеймера основано на том, что в некоторых отделах мозга больных (например, в гиппокампе и в коре больших полушарий) наблюдается гибель нервных клеток. Исследованиями, проведенными в 1970-х гг., установлено, что некоторые из погибающих нейронов являются холинергическими (т.е. взаимодействуют посредством нейротрансмиттера ацетилхолина, который разрушается под действием фермента ацетилхолинэстеразы .

Препараты, появившиеся на рынке в течение последнего десятилетия (например, такрин и донепезил), относятся к ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Предотвращая распад ацетилхолина, эти вещества замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера в начальной стадии. Однако после окончательной гибели холинергических нейронов и в отсутствие выработки ацетилхолина эти препараты становятся неэффективными.

Помимо гибели нейронов в головном мозге больных происходит образование белковых кластеров. Последние могут накапливаться как внутри нейронов, так и в межклеточном пространстве. Внутриклеточные кластеры также именуются нейрофибриллярными клубочками и выглядят как спирально сплетенные парные волокна. Исследования показали, что эти клубочки состоят из тау-протеина. Этот белок играет значительную роль, так как связывается с тубулином, из которого образуются микротрубочки. Содержание нейрофибриллярных клубочков коррелирует с тяжестью заболевания.

Внеклеточные белковые кластеры, или бляшки, состоят из отложений -амилоидного белка. Расположенные рядом с ними нейроны часто выглядят набухшими и деформированными, а амилоидные бляшки окружены воспалительной микроглией. Микроглия, являющаяся частью иммунной системы головного мозга, вероятно, предназначена для разрушения погибших нейронов и удаления их фрагментов, а возможно, и самих бляшек.

Неизвестно, нормально ли функционируют нейроны в области бляшки или рядом с ней, поскольку плотность бляшек лишь слабо коррелирует с тяжестью деменции. Кроме того, бляшки обнаруживаются у большинства пожилых людей независимо от того, есть ли у них болезнь Альцгеймера. Тем не менее их высокое содержание в гиппокампе и коре больших полушарий специфично для болезни Альцгеймера, и они появляются задолго до обнаружения нейрофибриллярных клубочков.

Бета-амилоидные бляшки содержат фрагмент интегрального мембранного белка, который называют белком-предшественником бета-амилоида (ВАРР), содержащий 42 аминокислоты. Этот фрагмент образуется в ходе двухэтапного протеазного расщепления белка ВАРР: сначала бета-секретазой, а затем - гамма-секретазой. Обычным продуктом расщепления белка бета-секретазой и гамма-секретазой является кислый пептид из 40 аминокислотных остатков, который в отличие от 42-аминокислотного кислого пептида не участвует в развитии болезни Альцгеймера.

Болезнь Паркинсона (БП) - это инвалидизирующее заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется тремором и ригидностью мышц. Особенностью данного заболевания является дегенерация дофаминергических нейронов (т.е. нейронов, выделяющих дофамин), особенно в черной субстанции и в вентральных отделах покрышки моста среднего мозга . Черная субстанция участвует в координации нейрональных сигналов, контролирующих движения и положение тела. В вентральных отделах покрышки моста содержатся нейроны, окончания которых проецируются на префронтальную кору, которая связана с высшими когнитивными функциями.

Было создано несколько препаратов для лечения БП. Одним из них является SINEMET®, выпускающийся в форме таблеток с замедленным высвобождением, содержащий смесь карбидопа и леводопа . Другим препаратом для лечения БП является ELDEPRYL® - таблетки, содержащие селефилина гидрохлорид . Еще одно средство - PARLODEL® - таблетки бромокриптина мезилата . Berliner и соавт. (патент США №) предложили способ лечения БП и других нейродегенеративных заболеваний с помощью меланина. Однако ни один их этих препаратов не предотвращает гибель нервных клеток.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя известно, что определенные соединения, включая альфа-адренергические агонисты, такие, как бримонидин, обладают нейропротекторной активностью в отношении зрительного нерва, клеток сетчатки и нейронов спинного мозга при его местном или системном введении в зону повреждения, эти препараты ранее не предлагалось использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, поскольку не считали, что альфа-2В и альфа-2С рецепторы в большом количестве присутствуют в этих областях головного мозга. Кроме того, хотя было показано, что альфа-адренергические агонисты обладают полезной нейропротекторной активностью при местном введении, седативные эффекты, которые они оказывают в терапевтических дозах, существенно ограничивают их практическое использование в качестве средств для не местного или системного введения.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что определенные альфа-адренергические агонисты при системном введении обладают нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции и вентральных отделов покрышки моста головного мозга. Кроме того, эти агенты характеризуются гораздо большим терапевтическим окном между нейропротекторной и седативной активностью по сравнению с большинством агонистов альфа-адренорецепторов, описанных ранее.

В этот класс соединений входят различные производные хиноксалина, обладающие активностью агонистов альфа-адренорецепторов, которые были первоначально предложены в качестве терапевтических агентов в работе Danielewicz и соавт. (патенты США №и). В этих патентах раскрыты соединения в качестве регуляторов сердечно-сосудистой системы, имеющие следующую формулу:

где 2-имидазолин-2-иламиногруппа может быть присоединена к хиноксалину в положении 5-, 6-, 7- или 8-; х, у и z могут быть присоединены в положениях 5-, 6-, 7- или 8- и могут представлять собой водород, галоген, C 1-5 алкил, C 1-5 алкокси или трифторметил; R является водородом, C 1-5 -алкилом или C 1-5 алкокси в положении 2- или 3- или может отсутствовать. Указанные соединения могут быть синтезированы в соответствии с методами, описанными в патентах СШАи.

В работе «Влияние агониста альфа-2 адренорецепторов с относительной избирательностью действия на зрительную систему у кошек, кроликов и обезьян», Current Eye Rsrch., 5, (9), pp.(1986), J. A. Burke и соавт. показали, что производное хиноксалина бримонидин, формула которого представлена ниже, эффективно снижает внутриглазное давление у кроликов, кошек и обезьян. Исследуемые вещества наносились местно на роговицу животных.

Известно, что агонист альфа-2 адренорецепторов бримонидин защищает клетки сетчатки глаза, в том числе фоторецепторы и ганглионарные клетки, от повреждения при глаукоме, пигментной дистрофии и возрастной дегенерации желтого пятна при местном или системном применении.

Первый аспект настоящего изобретения относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2 адренорецепторов» или «селективный альфа-2 агонист» означает, что это вещество имеет отношение активности в отношении альфа-2 рецепторов к активности в отношении альфа-1 рецепторов большее, чем такое отношение для агента дексмедатомидин. Предпочтительно активность в отношении альфа-2 рецепторов больше в 12 раз, чем активность в отношении альфа-1 рецепторов, более предпочтительно больше в 25 раз.

В одном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой 2-имидазолин-2-иламиновое соединение, имеющее формулу I, представленную выше. В более предпочтительном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой бримонидин и его соли.

В другом варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой селективный альфа-2В агонист и альфа-2В/2С агонист. Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2В или 2В/2С адренорецепторов» или «селективный альфа-2В или 2В/2С агонист» означает, что это вещество имеет по меньшей мере в 10 раз (предпочтительно в 100 раз) большую активность в отношении альфа-2В или обоих альфа-2В и альфа-2С рецепторов, чем в отношении альфа-2А рецепторов.

Предпочтительно «селективное» соединение является «специфичным», что означает, что соединение имеет по меньшей мере в 100 раз (предпочтительно в 500 раз, более предпочтительно в 1000 раз, еще более предпочтительно в 5000 раз) большую активность в отношении указанных рецепторов или их подтипов по сравнению с активностью в отношении рецепторов сравнения.

Активность в отношении определенных рецепторов и их подтипов определяют методом RSAT, упомянутым выше.

Селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты применяются в способах данного изобретения. Селективные альфа-2 агонисты имеют улучшенный терапевтический индекс благодаря пониженной величине ЕС 50 этих соединений (приводящей к терапевтическому эффекту при более низкой концентрации лекарства) по сравнению с аналогичными соединениями, обладающими активностью в отношении альфа-1 рецепторов, и при этом без изменения зависимости седативного эффекта от дозы. Кроме того, селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты имеют сниженный седативный эффект из-за сниженной активности в отношении альфа-2А рецепторов, которую авторы считают ответственной за седацию и сердечно-сосудистые эффекты, такие как пониженная частота сердечных сокращений и кровяное давление. Эти эффекты максимальны, когда соединения являются скорее специфичными, чем селективными для определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам предотвращения гибели или дегенерации нервных клеток, которые подходят к области головного мозга, включающей голубое пятно, черную субстанцию и вентральные отделы покрышки моста, или отходят от нее, включающим введение селективного агониста альфа-2 адренорецепторов в указанные клетки. Согласно одному из вариантов изобретения селективный агонист альфа-2 адренорецепторов представляет собой селективный альфа-2 В или альфа-2С агонист. Предпочтительно агенты специфичны к определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения нейродегенеративного заболевания головного мозга, включающим введение в головной мозг терапевтически эффективного количества агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов. Совместное применение агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов позволяет создать лекарственное средство, обладающее селективной активностью в отношении альфа-2 рецепторов и имеет преимущества средства, содержащего только селективный альфа-2 агонист. См. заявку США 10/152424, включенную в данное описание посредством ссылки.

Этот новый способ особенно эффективен для профилактики заболевания, т.е. до начала гибели нейронов и в стадии, предшествующей прогрессированию болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией механизма нейропротективного эффекта соединений изобретения, авторы предполагают, что описываемые соединения и способы изобретения могут стимулировать образование определенных факторов группы bcl-2; повышенная экспрессия этих факторов регистрируется как повышенная экспрессия мРНК, кодирующей их образование; эти факторы (bcl-2 и bcl-XL) могут подавлять процесс апоптоза и уравновешивать эффект факторов алоптоза из группы bcl-2 (bad и bax), которые образуются в результате губительных воздействий на нервные клетки. Таким образом, считают, что соединения изобретения, которые обладают нейропротективным эффектом, могут использоваться в комбинации с другими соединениями, которые ингибируют гибель клетки. Эти соединения, ингибирующие гибель клетки, включают в себя антагонисты NMDA-рецепторов, особенно мемантин, блокирующий цитотоксический эффект повышенной концентрации глутамата; ингибиторы синтетазы оксида азота; ингибиторы свободных радикалов и блокаторы кальциевых каналов.

Для введения соединений согласно изобретению может использоваться любой подходящий путь введения. Предпочтительным объектом способов изобретения является человек. При выборе пути введения необходимо стремиться к тому, чтобы достигнуть максимального положительного эффекта, т.е. низкой эффективной концентрации и малой частоты побочных эффектов.

Соединения согласно изобретению можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, подкожно и посредством других путей системного введения. Соединения вводят в эффективной терапевтической дозе изолированно или в комбинации с подходящими фармацевтическими носителями или наполнителями.

В зависимости от предполагаемой схемы лечения терапевтическая доза соединений согласно изобретению может содержаться в любой приемлемой лекарственной форме (таблетки, свечи, пилюли, капсулы, порошки, микстуры, растворы, растворы для внутривенного введения, настои, суспензии, эмульсии, аэрозоли и пр.). Предпочтительным является однократный режим введения точной дозы препарата, а также введение лекарственной формы с замедленным высвобождением, обеспечивающей длительное и управляемое действие. Желательно, чтобы лекарственная форма включала в себя фармацевтически приемлемый наполнитель, активное соединение или соединения, а также другие лекарственные средства, носители, адъюванты и пр.

В твердых лекарственных формах могут использоваться нетоксичные носители, например маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, натриевая соль сахарина, полиаклиленгликоли, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза и карбонат магния, обладающие соответствующей степенью очистки. Примером твердой лекарственной формы по изобретению является суппозиторий, содержащий пропиленгликоль в качестве носителя.

Жидкие лекарственные формы могут представлять собой растворы или суспензии, содержащие одно или несколько активных соединений, а также адъюванты и носители, такие как вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и пр. При необходимости лекарственная композиция может включать в себя небольшое количество вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные агенты и пр. Примерами таких вспомогательных веществ являются ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламина олеат и пр. Способы приготовленя подобных лекарственных форм хорошо известны специалистам, например из Remington"s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. Состав композиции во всех случаях должен содержать одно или несколько соединений изобретения в количестве, достаточном для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Парентеральное введение, как правило, осуществляется путем инъекций (подкожных, внутримышечных или внутривенных). Формы для инъекций представляют собой либо обычные формы (растворы или суспензии, порошки для приготовления растворов или суспензий), либо эмульсии или растворы для вливаний. Подходящими наполнителями для них являются вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол и пр. Кроме того, при необходимости фармацевтическая композиция для инъекций или вливаний может содержать небольшое количество нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные вещества и пр.

Количество вводимого соединения зависит от эффекта, который следует достичь, вида млекопитающего, тяжести и природы заболевания, способа введения, фармакодинамики используемого вещества или веществ, а также от мнения лечащего врача. В общем случае терапевтически эффективная доза составляет от 0,5-1 до 100 мг/кг/сутки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Авторы изобретения обнаружили, что определенные селективные агонисты альфа-2 адренорецепторов обладают необычно высокой эффективностью по сравнению с соединениями, являющимися агонистами альфа-1 адренорецепторов. Авторы считают, что стимуляция альфа-1 адренорецепторов накладывается на нейропротекторное действию альфа-2 адренорецепторов, так что седативный эффект этих агентов таков, что величина ЕС 50 этих препаратов является такой же или находится в пределах порядка примерно 3-х кратной величины нейропротекторной активности этих веществ. Таким образом, нейропротекторный эффект неселективных агентов наблюдается при концентрации, которая способна вызвать седацию или является токсической. Отчасти по этой причине препараты, действующие на альфа-адренорецепторы, ранее широко не применялись в качестве нейропротекторов и использовались только для местного (локального) применения, например в офтальмологии, что исключало их системное действие.

В дополнение к соединениям, описанным здесь непосредственно или путем указания на источник информации, включенный в данное описание путем ссылки, соединения других типов, являющиеся селективными или специфичными в отношении альфа-2В и/или альфа-2В/2С рецепторов, описаны в заявках США 09/и 10/153328, которые также включены в данное описание путем ссылки.

Не желая ограничиваться теорией, авторы объясняют нейропротекторный эффект этих агентов стимуляцией альфа-2В и/или альфа-2С рецепторов. До сих пор считали, что количество рецепторов данного типа в головном мозге невелико. Однако авторы обнаружили, что агенты и способы данного изобретения обеспечивают нейропротекторный эффект в отношении нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции и вентральным отделам покрышки моста головного мозга, и считают, что эти эффекты также наблюдаются в отношении нейронов голубого пятна - области, которая вдается в кору. Таким образом, соединения, описанные здесь, являются полезными для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Тест «открытое поле»

Животных помещают в отдельные пластиковые емкости с двумя рядами фотоэлементов (вертикальным и горизонтальным) с целью регистрации горизонтальных и вертикальных движений (т.е. пройденного расстояния и «подъемов»). Исследование проводится при низком уровне шума и приглушенном освещении. Движения животного в емкости оцениваются в течение 5 минут и подсчитываются на основании числа срабатываний фотоэлементов и направления их расположения. В ходе последнего теста учитываются только те перемещения, при которых животное опирается на задние лапы. Все эпизоды классифицируются как вставание «с опорой» и без «опоры». При вставании с опорой животное касается по меньшей мере одной передней лапой стенки контейнера. При вставании без опоры животное опирается только на задние лапы. Классификация эпизодов проводится в соответствии с видеозаписью эксперимента. Число эпизодов вставания без опоры является наиболее надежным показателем степени гибели дофаминовых нейронов.

Тест «Подвешивание за хвост»

Мышей подвешивают за хвост 3 раза по 10 минут. Каждую мышь удерживают за основание хвоста на высоте около 30 см над поверхностью стола до тех пор, пока мышь не поворачивается влево или вправо. Поворот влево оценивается как 0 баллов, вправо - 1 балл.

Во время тестирования учитывают также положение передних лап, которое оценивается по 4-балльной шкале. Вытянутые или расположенные над головой передние лапы соответствуют 0 баллам. Сжатые или прижатые к туловищу лапы - 3 балла. При промежуточном положении лап результат теста оценивается как 1 или 2 балла. Положение задних лап также оценивается по балльной шкале.

Тест «Постройка гнезд»

Четырех мышей одного пола, взятых из одной группы, помещают в пластиковую коробку. Затем в коробку помещают комок из 8 полосок, изготовленных из бумажного полотенца. Через 24, 48, 72 и 96 часов после введения препарата оценивают наличие «гнезд», построенных из бумажных полосок. Результаты классифицируют следующим образом: 0 баллов = бумага разделена на клочки и образует гнездо, закрывающее животное целиком; 1 = бумага разделена на клочки и образует гнездо, не закрывающее животное сверху; 2 = отдельные полоски разделены на клочки, на бумаге следы зубов, полоски собраны кучно в одной области; 3 = на полосках бумаги имеются отдельные следы зубов, полоски не собраны в клубок; 4 = отсутствуют признаки постройки гнезда.

Подсчет количества нейронов

Черездней после инъекции нейротоксина МРТР мышей выводят из эксперимента с помощью нембутала натрия. Головной мозг перфузируют раствором фосфатного буфера, а затем - фиксатором Lana"s (смесь параформальдегида и пикриновой кислоты). Головной мозг полностью извлекают и помещают в фиксатор Lana"s на 7-10 дней. Затем готовят фронтальные срезы мозга с интервалом 50 мкм с помощью вибратома. Срезы окрашивают с помощью антител к тирозингидроксилазе, которая является лимитирующим фактором синтеза дофамина. Микроскопию срезов проводят при 100-кратном увеличении. Срезы тканей (2.9 и 3.6 мм кзади от теменной линии) используются для подсчета нейронов в черной субстанции и вентральной части покрышки мозга. Эти срезы проходят через среднюю часть ростральной половины и среднюю часть каудальной половины черной субстанции. Учитываются только нейроны с положительным окрашиванием на ТГ, от которых отходят 2-6 нейритов. Общее среднее число нейронов вычисляется по 4 срезам (ростральный, каудальный, левый и правый). Отдельно оценивают среднее число нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Эти показатели анализируют с помощью дисперсионного способа, а различия между группами - по критерию Фишера.

Порядок проведения эксперимента.

У мышей, получающих инъекции пиридинового токсина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), наблюдаются очаги гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Уменьшение числа дофаминергических нейронов в черной субстанции клинически соответствует болезни Паркинсона. Тот же процесс в вентральной части покрышки мозга может приводить к когнитивному дефициту как при болезни Паркинсона, так и при болезни Альцгеймера, что объясняется проекцией проводящих путей в коре лобных долей.

30 Мышей линии С57В 1/В6 (возраст 8-12 недель) выдерживают в вивариидней с целью адаптации. Затем животных случайным образом распределяют между группами: одна из групп получает МРТР и диметилсульфоксид (плацебо); другая - только плацебо, третья - МРТР и бримонидин (3 мг/кг/сутки), четвертая - МРТР и соединение(3 мг/кг/сутки), пятая - МРТР и соединение(3 мг/кг/сутки).

В патенте СШАприведена информация о синтезе и следующей структуре соединения AGN:

Патент СШАи заявка США №09/включены в данное описание посредством ссылки и считаются частью данной заявки.

В описываемых испытаниях каждую мышь подвергали тесту «открытое поле» и тесту «подвешивание за хвост». Тест «открытое поле» является наиболее распространенным способом оценки поведения мышей после введения МРТР и позволяет оценить нарушение транспорта дофамина в черной субстанции. Тест «подвешивание за хвост» позволяет оценить повреждение полосатого тела; тест с постройкой гнезда - недостаточную стимуляцию полосатого тела со стороны коры лобных долей.

Четырем группам из пяти вводят исследуемое вещество (или плацебо) путем инфузии. Введение осуществляют подкожно через осмотический микроирригатор в течение 14 дней со скоростью 0,25 мкл/ч. Через 3 дня после имплантации микроирригатора проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост». Аналогичные тесты проводят в контрольной группе мышей, которым не устанавливают микроирригатор. Непосредственно после тестирования животным опытной группы подкожно вводят МРТР в дозе 40 мг/кг. Затем во всех группах проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост» черездней идней после инъекции МРТР. Тест «открытое поле» и тест с фиксацией за хвост повторяют черездней после введения МРТР.

При оценке поведения животных результаты тестирования анализируют с помощью дисперсионного способа, различия между группами оценивают по критерию Фишера.

Тест «Открытое поле»

До введения МРТР не наблюдалось значительных различий между 5 группами и вообще не наблюдалось различий между группами в пройденном расстоянии или в количестве вставаний на лапы.

Через 10 и 30 дней после введения МРТР животные в контрольной группе были значительно более активными, чем в опытной группе. У мышей, получавших бримонидин, достоверных изменений активности не отмечено, т.е. отсутствовали достоверные различия между данной группой и плацебо-контролем. Соединение AGNзначительно уменьшает активность (по сравнению с плацебо), и эти мыши не отличаются от контрольной группы. Соединение AGNдает подобные результаты. Соединения AGN не приводили к значительным отличиям от плацебо через 30 дней после обработки МРТР.

Инъекция МРТР вызывала снижение общего числа вставаний на задние лапы через 10 дней. Через 30 дней не было эффекта МРТР на число вставаний (по сравнению с группой плацебо) и только небольшое уменьшение вставаний наблюдалось по сравнению с контрольной группой.

Черездней после обработки МРТР мыши, которым вводили соединение AGN 19707, делали значительно больше вставаний без опоры, чем в группе плацебо. Мыши из группы плацебо делали немного меньше вставаний без опоры, чем нормальные мыши. Не наблюдалось влияния ни МРТР, ни соединений AGN на вставания с опорой.

Тест «Подвешивание за хвост»

Перед введением МРТР не наблюдалось различий между группами в тесте «подвешивание за хвост» и вообще не наблюдалось различий между группами по положению задних лап после введения МРТР. Введение МРТР значительно уменьшило число вытягивании передних лап во время каждого из трех подвешиваний. Таким образом, это уменьшение не проходит с течением времени. Соединение AGNзначительно снижает это уменьшение в течение времени, когда его вводят. Соединение AGNи бримонидин не имеют такого эффекта. Однако все три соединения снижают это уменьшение через некоторое время после введения (т.е. через 14 дней после введения).

Подсчет числа нейронов

В черной субстанции мышей, получавших МРТР, число нейронов было на 58% меньше, чем в необработанных животных. Однако у животных, получавших бримонидин, соединения AGNили AGN, наблюдалась значительно меньшая потеря нейронов.

В вентральной области покрышки мозга на фоне введения МРТР наблюдалось уменьшение числа нейронов в среднем на 28% по сравнению с контролем. Каждое из тестируемых соединений (AGN, AGNи бримонидин) уменьшало этот показатель приблизительно на 10%.

Приведенные выше примеры иллюстрируют возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем его правовой охраны. Изобретение определено в формуле, которая завершает это описание.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга, вызывающего повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее.

2. Применение по п.1, при котором указанное лекарственное средство, содержащее селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов, вводят в головной мозг млекопитающего посредством системного введения.

3. Применение по п.2, при котором введение указанного лекарственного средства эффективно для предотвращения гибели или дегенерации нейронов, которые подходят к вентральным отделам покрышки моста или отходят от них.

4. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Паркинсона.

5. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.

6. Применение по любому из пп.2-5, при котором указанный селективный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

7. Применение по п.1, при котором указанный селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов является специфичным агонистом альфа-2В адренорецепторов или специфичным агонистом альфа-2В/2С адренорецепторов.

8. Применение по п.7, при котором указанный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

9. Применение по п.1, при котором седативный эффект, сопутствующий введению указанного средства при определенной степени терапевтической эффективности, является менее выраженным, чем седативный эффект, сопутствующий введению дексмедетомидина при такой же степени терапевтической эффективности.

Средства для повышения потенции представляют собой обширную группу препаратов. Механизм их действия может несколько отличаться, но результат всегда одинаков - усиление сексуального влечения и достижение полноценной эрекции. На потенцию влияет множество факторов. Они могут быть как внешние, так и связанные с внутренними причинами, например, являющиеся результатом какого-либо заболевания. Несмотря на то что аптека предоставляет широкий выбор данных препаратов, при выборе средства для потенции необходимо проконсультироваться с врачом и пройти рекомендованное обследование.

Классификация

Все средства для улучшения потенции подразделяют на следующие группы:

• Препараты, повышающие уровень оксида азота (ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа и активаторы синтетазы оксида азота).
• Альфа-адреноблокаторы (селективные блокаторы альфа2-рецепторов и неселективные адреноблокаторы).
• Аналоги простагландина Е.
• Средство для потенции с комбинированным, сложным составом.
• Андрогены.
• Спазмолитики миотропного ряда.

Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа

Данную группу представляют следующие действующие вещества:

• силденафил (Виагра);
• тадалафил (Сиалис);
• варденафил (Левитра).

Эти средства имеют самое эффективное действие для усиления мужской силы. К тому же препараты из данной группы относятся к средствам быстрого действия. У мужчин наступление терапевтического действия наблюдается уже спустя 20–30 минут после применения.

Указанные препараты лидируют на рынке среди препаратов для потенции.

Механизм действия заключается в подавлении активности специфической фосфодиэстеразы. В результате ингибирования данного фермента запускается каскад биохимических процессов в гладкомышечных клетках периферических кровеносных сосудов и кавернозных тел. Вследствие этого происходит расширение просвета кровеносных сосудов и увеличение притока к ним крови. А расширение кавернозных тел и массивный приток крови к ним обеспечивает полноценную эрекцию у мужчин.

Все три препарата для восстановления потенции относятся к препаратам первой линии, что обеспечивает их высокий рейтинг. Отличие между ними заключается в продолжительности действия. Например, силлденафил и варденафил действуют на протяжении 5 часов, а тадалофил способен обеспечивать эффективность в течение 36 часов. Данное отличие обусловлено особенностями и фармакокинетическими свойствами тадалафила.

Применять ингибиторы фосфодиэтеразы необходимо за 30–60 минут до предполагаемого полового акта. При этом для достижения терапевтических эффектов необходимо наличие возбуждающих факторов.

Активаторы синтетазы оксида азота

К данной группе относится известное гомеопатическое средство - Импаза. Препарат относится к эндотелиотропным средствам, то есть, как и предыдущие, он оказывает влияние на сосуды и пещеристые тела полового органа мужчин. Но в отличие от первых Импаза непосредственно оказывает воздействие на эндотелий сосудов. В его основе содержатся антитела к синтетазе оксида азота, расположенной в клетках эндотелия. В результате восстановления выработки оксида азота происходит расслабление и усиление кровенаполнения кавернозных тел.

Относительно новое средство, отличающееся устойчивым длительным эффектом.
Стоит отметить, что быстрого эффекта после приема препарата можно не ждать. Но есть и преимущества. Так, например, отмечается практически полное отсутствие побочных эффектов.

Селективные альфа2-адреноблокаторы

В данной группе следует отметить препарат Йохимбин. В его состав входят натуральные компоненты, а основное действующее вещество представляет алкалоид, полученный из коры африканского дерева йохимбе, и повышающие потенцию экстракты корней раувольфии. Благодаря блокаде пресинаптических рецепторов препарат вызывает расширение артерий малого таза. В результате наблюдается устранение эректильной дисфункции, увеличение длительности полового акта, а также стимуляция сперматогенеза.

Принимать Йохимбин необходимо курсами длительностью до 10 недель. Эффективность проявляется в отношении психогенной формы эректильной дисфункции.

Биологическая добавка, повышающая потенцию. Однако, употребление БАДов помогает далеко не во всех случаях.

Неселективные альфа-адреноблокаторы

Одним из представителей является Фентанил. Действие направлено на блокаду передачи сосудосуживающих импульсов. В лечении проблем с потенцией у мужчин обычно используется в составе интракавернозных инъекций. Нередко применяется в комплексе с миотропными спазмолитиками.

Аналоги простагландина Е

Для усиления мужской силы применяют Алпростадил. Данное средство для потенции используется местно, путем интракавернозного или интрауретрального введения. Препарат способен связываться со специфическими рецепторами клеток и изменять активность аденилатциклазы, из-за чего происходит снижение содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкая мускулатура пещеристых тел расслабляется, микроциркуляция усиливается, и достичь эрекции становится проще.

Для усиления мужской силы применяют также Алпростадил.

Сложные по составу средства

Подобные средства для поднятия и улучшения потенции у мужчин представляют собой комплексы биологически активных добавок. Его составляющие могут быть как растительного, так и животного происхождения. Принимать такие натуральные препараты необходимо курсами. Как правило, такие лекарства недорогие, а эффектов от данного вида лечения множество:

• общеукрепляющее действие;
• тонизирующее действие;
• стимуляция синтеза андрогенов;
• стимуляция сперматогенеза;
• улучшение качественных характеристик семенной жидкости;
• повышение либидо;
• усиление эрекции.

Андрогены

Это гормональные препараты для улучшения потенции у мужчин, которые используются в случае недостаточной секреции собственных андрогенов. Основным показанием к их применению являются признаки гормональной дисфункции, сопровождающейся гипофункцией половых желез у мужчин. Использовать андрогены можно как в инъекционной, так и в таблетированной форме.

Миотропные спазмолитики

Наиболее часто применяют местно, в инъекционной форме. Исходя из названия данной группы становится понятен механизм воздействия средства на организм мужчин - устранение спазма гладкомышечных элементов и, соответственно, расширение сосудов. При этом наблюдается дилатация артерий и некоторое сужение вен. Таким образом, наблюдается больший приток крови к пещеристым телам и незначительный ее отток.

Чем все осложняется

Следует с осторожностью принимать лекарственные препараты, поскольку практически все они обладают целым рядом противопоказаний.

Говоря о побочных эффектах, особое внимание следует уделить препаратам, влияющим на тонус периферических сосудов. Ведь при наличии патологии сердечно-сосудистой системы их применение ограничено, а в некоторых ситуациях противопоказано. Ингибиторы фосфодиэстеразы могут вызывать кратковременное нарушение цветовосприятия. При несоблюдении дозировок и рекомендаций врача прием лекарства может вызвать стойкую болезненную эрекцию. К общим противопоказаниям к применению препаратов для потенции добавляется наличие у мужчин следующих заболеваний:

• аритмия;
• ишемическая болезнь сердца;
• судорожные состояния;
• нарушения свертываемости крови;
• аллергическая реакция на компоненты средства в анамнезе.

В аптеках средства повышения потенции представлены в широком ассортименте. В том числе можно выбрать натуральные по составу. Ценовая политика также разнообразна, при желании в аптеке можно подобрать и недорогое лекарство. Но важно помнить, что каждый препарат обладает своими показаниями и противопоказаниями. Поэтому перед тем, как приобрести то или иное лекарство для восстановления мужской силы, необходимо проконсультироваться с врачом. И только после подробного осмотра и обследования врач определит, какое средство, пусть и недорогое, будет наиболее полезным.

АЛЬФА- 2 АДРЕНОМИМЕТИКИ
И АНЕСТЕЗИЯ

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// New Drugs in Anesthesia Vol. 33,
N. 1, 1995, P. 81-103

Клонидин, агонист 2 адренорецепторов (А2АР), был введен в клиническую практику в качестве антигипертензивного препарата более 25 лет назад. Кроме использования в качестве антигипертензивного препарата, клонидин использовался при многих состояниях, начиная от психиатрической патологии и кончая лечением детей с задержкой роста. В ветеринарной практике в течение нескольких лет он использовался в качестве анестетика. Экспериментальные и клинические исследования привели к тому, что в течение последних лет внимание анестезиологов сфокусировано на использовании препаратов этого класса в качестве препаратов для анестезии. Последней тенденцией является разработка и использование таких суперселективных препаратов, как дексометедомидин.

Основы фармакологии.

Классификация адренорецепторов .
Alquist дифференцировал адренорецепторы на альфа и бета подклассы, причем эта классификация лежит в основе деления по механизму действия и мощности современных препаратов синтетических и естественных катехоламинов. Интенсивность действия катехоламинов на бета- адренорецепторы позволила выделить два подкласса бета 1 и бета 2 адренорецепторы. Что касается альфа-адренорецепторов, то следующим шагом было определение их как адренорецепторов, регулирующих выброс нейротрансмиттеров. В результате этих физиологических исследований было выяснено, что альфа-2 аренорецепторы располагаются в пресинапсе, а альфа 1 в постсинапсе. Эта красивая анатомическая классификация была, однако, бесполезной, поскольку были обнаружены такие альфа-2 адренорецепторы, которые располагались постсинаптически или даже вне синапса, и поэтому их довольно-таки сложно назвать регуляторами выброса нейротрансмиттеров. Синтез селективных антагонистов альфа-адренорецепторов привел к тому, что альфа-адренорецепторы теперь классифицируются на две подгруппы по фармакологическому принципу. Современная фармакологическая классификация на альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы основана на реакции, возникающей в ответ на селективные агонисты для альфа-1 это празозин, а для альфа-2 это йохимбин.

Классификация альфа-2 адренорецепторов
Имеются две отдельные номенклатуры этих рецепторов, одна основана на фармакологических признаках (альфа 2 А, В или С) а вторая на величине молекулярного веса, причем разработка этих двух номенклатур дала окончательный результат альфа 2 адренорецепторы, в свою очередь, делятся на три подгруппы. В соответствии с молекулярно- генетической классификацией, которая основывается на локализации гена, ответственного за синтез белка рецептора в хромосоме, выделены следующие подгруппы: альфа-2 С2 во второй хромосоме, альфа-2 С4 в четвертой и альфа-2 С10 в десятой хромосоме. В разных областях мозга, как и в разных органах, обычно содержатся разные подтипы рецепторов, однако это совсем не является обязательным.

Структура альфа-2 адренорецептора
Структура этих рецепторов идентична таковой других нейротрансмиттерных рецепторов, в том числе и других адренергических рецепторов альфа 1 и бета, структуре мускариновых, допаминовых. опиатных, аденозиновых и серотониновых рецепторов. Эти белки состоят из одной полипептидной цепочки, которая насквозь проникает через клеточную мембрану семь раз подряд. Гидрофобные домены рецепторов, связанные с мембраной, очень сходны по своей первичной структуре. Итак, считается, что гидрофобные участки распознают такие эндогенные лиганды, как адреналин и норадреналин. Разные адренорецепторные белки имеют разную структуру цитоплазматических участков. Это является основой реакции рецептора, также на этот процесс влияет состав цитозоля. Особенно четко это можно проследить на примере того как рецепторы образуют “точки контакта“ с эффекторными механизмами, начиная с белков, связывающих гуанин (G-протеины).

G-протеины.
Эти связывающие белки обеспечивают передачу трансмембранного потенциала на эффекторный механизм, который может быть трансмембранным ионным каналом или внутриклеточным каскадом вторичных мессенджеров. Выделено около 20 видов G-протеинов, которые разнятся по аминокислотному составу в одной из трех субъединиц, а именно альфа. Это и обеспечивает специфичность реакции, осуществляемой через каждый тип адренорецепторов. G-протеины могут быть также классифицированы в соответствии с их чувствительностью к бактериальным токсинам холерному и коклюшному токсинам. Имеется по крайней мере четыре типа G-протеина, чувствительного к коклюшному токсину, которые связываются с альфа2 адренорецепторами и осуществляют реализацию ответной физиологической реакции через эффекторные механизмы.

Эффекторные механизмы.
Все альфа-2 адренорецепторы при активации способны ингибировать аденилатциклазу. В результате уменьшается накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), снижается стимуляция цАМФ- зависимой протеинкиназы, и, в конце концов, это угнетает фосфорилирование регуляторных белков-мишеней. Однако, во многих случаях снижения накопления цАМФ недостаточно, чтобы осуществлять альфа-2 адренергические реакции. Другим эффекторным механизмом является вход калия в клетку через активируемые кальцием калиевые каналы. Эти изменения проницаемости клеточной мембраны для отдельных ионов вызывает гиперполяризацию мембраны и может эффективно угнетать нейроны. Активация альфа 2 адренорецепторов также угнетает механизмы входа кальция в клетку через вольтаж - зависимые кальциевые каналы в нервных окончаниях. Это может объяснить ингибирующий эффект альфа-2 адренорецепторов на внеклеточный выброс нейротрансмиттеров.

Прикладная фармакология

Альфа-2 адреномиметики могут быть разделены на три основных класса: фенилэтиламины (например, альфа-метилнорадреналин), имидазолины (например, клонидин) и оксалоазепины (например, азепексол).
Клонидин производное имидазолина, является селективным частичным агонистом альфа-2 адренорецепторов с отношением примерно 200:1 (альфа-1 к альфа-2) Клонидин быстро и практически полностью абсорбируется после пер орального назначения и пик его концентрации в плазме отмечается через 60-90 минут после приема. Клонидин также можно использовать в такой лекарственной форме, как длительная пролонгированная форма в виде трансдермального пластыря. В этом случае терапевтическая концентрация в крови достигается примерно через двое суток. Время полуэлиминации клонидина составляет от 9 до 12 часов, причем примерно 50% препарата метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, тогда как остальное выделяется почками в неизмененном виде.
Альфа-метилдофа метаболизируется до альфа-метилнорадреналина, который является полным агонистом альфа-2 адренорецепторов и примерно в 10 раз более селективен для альфа-2 , чем для альфа 1 адренорецепторов. Поскольку необходима трансформация препарата в активную субстанцию, и она происходит довольно медленно (4-6 часов) и не всегда предсказуема, то пока создана единственная парентеральная лекарственная форма препарта. Она называется гуанабенц (Guanabenz) и практически идентична клонидину по клиническим эффектам, однако препарат менее активен, чем клонидин и имеет гораздо меньшую продолжительность действия, поскольку время полуэлиминации препарата составляет 6 часов. У гуанфацина наиболее длительное время полужизни (14-18 часов) из всех применяемых в клинической практике альфа-2 агонистов. Последние два из названных препаратов являются производными гуанидина.
Медетомидин (4- - имидазол) является прототипом суперселективных агонистов альфа-2 адренорецепторов нового поколения. Он примерно на порядок более селективен, чем клонидин и является полным агонистом данного класса рецепторов. Медетомидин обладает высокой активностью и активен в очень низких (наномолярных) концентрациях. Он широко используется в ветеринарной практике в Европе. С тех пор, как стало известно, что только D-энанциомер данного рацемата является активным ингредиентом, дексмедетомидин был введен в клиническую практику. Исследования III ступени позволили обеспечить введение данного препарата в Европе и США для использования в периоперационный период.
Некоторые лиганды, имеющие в своей структуре имидазольное кольцо могут соединяться с неадренергическими имидазол предпочтительными рецепторами, также, как и с альфа-2 адренорецепторами. Влияние лигандов альфа-2 адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему зависит от того, активируются ли при этом имидазоловые рецепторы.

Клиническая фармакология альфа-2 адреномиметиков

Фармакологическое действие альфа-2 адреномиметиков на различные органы и системы.
Центральная нервная система .
Наиболее значимым из действий, оказываемых альфа-2 адреномиметиками на ЦНС, является седативное. Хотя это их свойство является нежелательным, когда клонидин назначают больным с артериальной гипертензией, это может быть очень важным, когда все тот же клонидин используют для премедикации. Это действие альфа-2 адреномиметиков значительно потенцируется при их одновременном назначении с бензодиазепинами. Недавно было локализовано место реализации седативного эффекта данных препаратов в ЦНС. На молекулярном уровне- это действие альфа-2 адреномиметиков на постсинаптические альфа-2 адренорецепторы и G- протеин, чувствительный к коклюшному токсину, что в результате приводит к угнетению активности аденилатциклазы, что, в свою очередь, дает изменение фосфорилирования белков, образующих ионные каналы.
Другим очень важным эффектом альфа-2 адреномиметиков является анксиолитический, который сравним с таковым эффектом бензодиазепиновых производных. Клонидин также может купировать панические приступы у человека. Однако, более высокие дозы альфа-2 адреномиметиков могут вызвать наоборот, анксиогенное действие через стимуляцию альфа-1 рецепторов.
Активация альфа-2 адренорецепторов дает мощный обезболивающий эффект как на спинальном, так и на супраспинальном уровне. В эксперименте на животных, клонидин давал более выраженный аналгетический эффект, чем морфин. Более того, при совместном назначении опиатов и альфа-2 адреномиметиков отмечается синергизм их аналгетической активности. Комбинация клонидина с наркотиками выгодна тем, что для достижения адекватного обезболивания необходима меньшая доза каждого препарата, в свою очередь, это снижает как частоту, так и тяжесть побочных эффектов. Ossipov с соавт. исследовали взаимодействия между клонидином и опиатами на крысах. Тип взаимодействия зависел от пути введения (системный или интратекальный), соотношения доз вводимых препаратов и уровня болевой стимуляции (спинальный или супраспинальный). Синергизм был обнаружен только тогда, когда препараты вводились интратекально и только в тех случаях, когда рефлекторная дуга замыкалась на спинальном уровне (тест раздавливания хвоста у крыс).
Eisenach c соавт. провели клиническое исследование для того, чтобы определить, как взаимодействуют клонидин и фентанил при эпидуральном введении то есть является ли их взаимодействие суммацией или синергизмом при обезболивании в послеоперационном периоде. Хотя изоболографический анализ показал одинаковое суммационное взаимодействие, группы пациентов были слишком малы для выявления истинного суммационного синергизма, если таковой на самом деле присутствовал.
Мощное аналгетическое действе клонидина не может быть прервано введением налоксона, антагониста опиатов, таким образом, аналгезия, которую дают опиаты и клонидин имеют разные механизмы действия, но точка приложения этих препаратов одна и та же и они имеют один и тот же пострецепторный механизм. Поэтому к этим препаратам может развиваться перекрестная толерантность. Альфа-2 агонисты применимы в случаях, когда наблюдается синдром отмены опиатов.
Недавно альфа-2 адреномиметики были использованы для лечения других синдромов отмены, например, при отмене алкоголя и бензодиазепинов. У человека дексмедетомидин может снимать ишемическую боль, а также регулировать аффективный компонент ишемической боли. Однако в эксперименте введение этого препарата в дозе 25-50 мкг/кг в эксперименте не влияло на восприятие боли.
Одним из очень важных свойств этой группы препаратов является их способность снижать потребность в ингаляционных анестетиках. Kaukinen и Pyykko продемонстрировали снижение на 15% минимальной альвеолярной концентрации фторотана во время подострого эксперимента на крысах при введении им клонидина. Bloor и Flacke отметили, что клонидин может снижать МАС для фторотана более, чем на 50% в зависимости от назначаемой дозы. Это снижение МАС обратимо при назначении альфа-2 антагонистов. Ограничивающим фактором является аффинитет клонидина к альфа-1 адренорецепторам и их активация. При этом наблюдается функциональный антагонизм в центральной нервной системе. Более селективные альфа-2 адреномиметики могут снижать МАС для ингаляционных анестетиков еще больше. Азепексол снижает МАС для изофлюрана у собак на 85%, тогда как дексметедомидин, наиболее селективный альфа-2 адреномиметик, снижает МАС для фторотана у животных более, чем на 95 %. Это доказывает, что сам по себе этот препарат может выступать в качестве анестетика. В этом случае не активируются опиатные рецепторы Это снижение потребности в анестетике также отмечается у людей не ограничивается только ингаляционными анестетиками (см. ниже).
Альфа-2 адреномиметики могут также снижать внутриглазное давление, поэтому эти препараты могут быть использованы для предупреждения подъема внутриглазного давления во время ларингоскопии и интубации. Сообщается, что эти препараты снижают внутриглазное давление как путем снижения выработки водянистой влаги, так и облегчая отток водянистой влаги глаза. Однако, рецепторный механизм остается пока спорным, поскольку некоторые авторы считают, что скорее имидазольные, чем альфа-2 адренорецепторы отвечают за реализацию этого действия.
Экспериментальное применение альфа-2 агонистов и антагонистов в исследованиях относительно защиты тканей мозга при ишемии привело к получению спорных данных.
Hoffman с соавт. сообщили, что клонидин и дексмедетомидин могут улучшить исход при их использовании при неабсолютной глобальной ишемии мозга. Недавно нейропротективный эффект дексмедетомидина был подтвержден в эксперименте на кроликах при фокальной ишемии, даже, когда препарат назначался после начала ишемии. С другой стороны, Gustafson и соавт. продемонстрировали, что идазоксан, антагонист альфа-2 адренорецепторов, также может служить церебропротектором при глобальной ишемии. Этот парадокс может быть разрешен недавним сообщением Maiese и соавт. Они показали, что и идазоксан, и рилменидин, агонисты и антагонисты альфа-2 адренорецепторов имеют аффинитет к имидазоловым рецепторам, через которые реализуется церебропротективный эффект. Таким образом, в этом механизме альфа-2 адренорецепторы не задействованы. Тем не менее, вне зависимости от механизма действия, мы считаем, что он не связан с сосудами головного мозга, хотя дексмедетомидин может снижать скорость церебрального кровотока зависимости от дозы.
Сердечно- сосудистая система.
Действие альфа-2 адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему может быть классифицировано на периферическое и центральное. Альфа-2 агонисты угнетают выброс норадреналина из периферических пресинаптических нервных окончаний и это свойство этой группы препаратов дает брадикардию. До сих пор постсинаптических альфа-2 адренорецепторов в миокарде не обнаружено поэтому маловероятно, что альфа-2 адреномиметики оказывают прямое воздействие на миокард. Постсинаптические альфа-2 адренорецепторы имеются как в артериальном, так и в венозном русле, поэтому там возможна вазоконстрикция.
С клинической точки зрения, действие альфа-2 адреномиметиков на коронарный кровоток важнее всего в действии этих препаратов на сосудистое русло. Их сосудосуживающее действие на коронарные сосуды может вызвать ишемию. Однако, любое прямое сосудосуживающее действие может быть нивелировано уменьшением симпатического тонуса. Более того, альфа-2 адреномиметики также способствуют выбросу фактора расслабления- производного эндотелия (оксида азота) в коронарных артериях и увеличивать коронарный кровоток через механизм эндогенного и экзогенного аденозина в модели in vivo.
Интратекальное введение клонидина приводит к развитию двухфазного действия на артериальное давление, причем маленькая доза (150 мкг) вызывает гипотонию, тогда как большая доза (450 мкг) вызывает гипертензию, в основном из-за периферической вазоконстрикции. Умеренная доза (300 мкг) оказывает незначительное действие на артериальное давление, в основном вследствие уравнивания периферического и центрального эффектов.
Клонидин вызывает гипотонию и брадикардию через структуры ЦНС. Механизм этих эффектов может включать в себя ингибирование симпатического тонуса и потенциацию парасимпатического тонуса. Однако, точный механизм действия неизвестен. Тогда как ядро tractus solitaruis (известно, что эта структура способна регулировать активность парасимпатической нервной системы) является очень важной центральной точкой приложения действия клонидина. Известны и другие ядра: locus coeruleus, заднее моторное ядро блуждающего нерва и nucleus reticularis lateralis, которые также могут участвовать в реализации таких эффектов, как гипотония и брадикардия. Брадикардия особенно часто возникает у больных, у которых имеется исходно низкая частота сердечных сокращений, и когда в качестве миорелаксанта используется бромид векурония, поскольку он имеет атропиноподобный эффект.
Недавно Tibricia и Bousquet с соавт. подтвердили, что имидазоловые рецепторы играют важную роль в развитии гипотензивного эффекта при применении альфа-2 адреномиметиков. Они также предположили, что гипотензивный и седативный эффекты альфа-2 адреномиметиков реализуются через разные рецепторы.
У альфа-2 адреномиметиков существует также и антиаритмический эффект. Дексмедетомидин купирует аритмии, вызванные адреналином, во время фторотанового наркоза. Как центральные альфа-2 адренорецепторы, так и имидазоловые рецепторы вовлекаются в антиаритмическое действие препарата. Антиаритмического эффекта в эксперименте на животных отмечено не было, что позволяет сделать предположение о том, что данное действие реализуется через блуждающий нерв.
Действие альфа-2 адреномиметиков на мозговой кровоток во время анестезии также не обойдено вниманием. Zornow и соавт. и Karlsson с соавт. показали, что дексмедетомидин снижает церебральный кровоток у собак во время наркоза изофлюраном и фторотаном. Эта идея может быть привлекательной, поскольку позволяет защитить мозг от избыточного кровенаполнения. Недавно это предположение было подтверждено сообщением McPherson и Traystman, которые показали, что дексмедетомидин облегчает реакцию тканей мозга на гипоксию во время изофлуранового наркоза.

Система дыхания.
Угнетающее действие клонидина на дыхание незаметно до тех пор, пока не применяются большие его дозы. Eisenach сообщил, что при внутривенном введении клонидина оказывает гипоксическое действие и связал с этим изменения агрегации тромбоцитов. Хотя альфа-2 адреномиметики могут вызывать умеренное угнетение дыхания, действие клонидина в этом плане значительно слабее, чем действие многих наркотических аналгетиков. В клинически применяемых дозах, угнетение дыхания не может быть зарегистрировано за исключением очень чувствительных тестов, например исследования с применением вентиляции газовой смесью с повышенным содержанием СО2. Клонидин не усиливает угнетения дыхания, которое может быть вызванном опиатами. Вдобавок, клонидин в ингаляциях может снимать бронхоконстрикцию у больных бронхиальной астмой и также может применяться у больных с синдромом сонного апноэ.
Эндокринная система .
Альфа-2 адреномиметики усиливают секрецию гормона роста. Хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен, Devsea с соавт. предположили, что альфа-2 адренорецепторы могут активировать рилизинг-фактор гормона роста. Альфа-2 агонисты, которые имеют в своем составе имидазольные структуры, угнетают стероидогенез. Однако, при использовании среднетерапевтических доз этот эффект не может иметь серьезного значения. Эти препараты снижают симпатический тонус, поэтому они могут купировать так называемый “хирургический стресс”. Хотя исследования in vitro показали, что что эти препараты регулируют выработку катехоламинов в мозговом слое надпочечников, это их действие оспаривается другими авторами. Также альфа-2 агонисты могут угнетать выработку инсулина бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы прямым образом. Опять же, это их действие не приведет к тяжелой гипогликемии, если препарат применяют в среднетерапевтических дозах.

Пищеварительная система.
Альфа-2 агонисты угнетают выработку слюны, что оказывается полезным, когда их используют для премедикации. Альфа-2 агонисты могут влиять на секрецию соляной кислоты в желудке через пресинаптические механизмы, хотя у человека существенного изменения кислотности желудочной среды не отмечается. Эти препараты также могут блокировать секрецию воды и электролитв в просвет тонкой кишки, поэтому они эффективны для лечения водянистой диареи.

Мочевыделительная система.
Альфа-2 адреномиметики обладают диуретическим действием, особенно у животных. Угнетение выработки антидиуретического гормона (АДГ) и увеличение клубочковой фильтрации являются главными механизмами реализации этого эффекта. Недавно было сделано предположение и том, что эти препараты стимулируют выброс предсердного натрийуретического фактора.

Система крови.
Агрегация тромбоцитов под влиянием альфа-2 адреномиметиков увеличивается. В клинических условиях это действие уравнивается путем уменьшения концентрации циркулирующих катехоламинов.

Использование альфа-2 адреномиметиков в анестезиологической практике.
Использование для премедикации.
Поскольку седативный, анксиолитический и антисиалогенный эффекты являются привлекательными преимуществами для премедикации, то неудивительно, что эти препараты стоит применять для премедикации. Недавно Doak и Duke сообщили, что применение клонидина в дозе 5 мкг перорально нивелировало гиперкинетические эффекты индукции кетамином. Другим преимуществом альфа-2 агонистов в качестве препаратов для премедикации является их способность потенцировать обезболивающий эффект других препаратов, а также их способность снижать потребность в других анестетиках во время хирургического вмешательства. Это их действие отмечается всегда, вне зависимости от типа анестетика внутривенный ли, ингаляционный ли это анестетик или регионарная блокада. Например, Ghignone с соавт. сообщили, что премедикация клонидином пер орально в дозе 5 мкг/кг снижала потребность в фентаниле на индукцию и интубацию на 45% во время аортокоронарного шунтирования с искусственным кровообращением. В той же группе больных, Flacke с коллегами отметили, что клонидин снижал потребность в суфентаниле на 40%. Engleman с соавт. показали, что премедикация клонидином в дозе 5 мкг/кг снижает дозу дроперидола, необходимую для поддержания стабильной гемодинамики во время хирургических вмешательств на аорте. Также сообщается о снижении дозы тиопентала и пропофола для индукции при использовании клонидина или дексомедетомидина для премедикации. Эти характеристики позволяют потом больному быстрее выйти из наркоза. Используя методику вызванных потенциалов для оценки выхода из седативного эффекта клонидина и диазепама, Kumar с соавт. обнаружили, что у леченых клонидином пробуждение происходит быстрее. В дополнение к этому, пер оральное применение клонидина в дозе 150 мкг может продлевать спинномозговую анестезию тетракаином.
Альфа-2 адреномиметики сглаживают стрессовые реакции, реализующиеся через катехоламиновые механизмы. Это является очень важным в анестезиологической практике. Carabine с соавт. предположили, что наиболее подходящей для премедикации является доза клонидина в 200 мкг, причем при повышении дозы никаких преимуществ от этого мы иметь не будем. Другие исследователи рекомендуют более высокие дозы. Эффективность декмедетомидина активно изучается в Финляндии. Внутривенное применение препарата в дозах от 0.3 до 0.6 мкг/кг обеспечивало оптимальный эффект премедикации. Aantaa и соавт. также проводили исследования эффективности внутримышечного введения препарата, поскольку этот путь его использования более пригоден в клинических условиях. Они показали, что при внутримышечном введении препарата в дозе 1 мкг/кг премедикация будет адекватной. Однако, при коротких хирургических вмешательствах длительность седативного эффекта превосходит длительность самой операции.
Flacke с соавт. сообщили, что гемодинамические параметры у больных во время аортокоронарного шунтирования с АИКом были лучше, а доза наркотика при этом снижалась. Ghignone с соавт. сообщил о таких же результатах в аналогичной группе пациентов. Хотя эти преимущества подтверждены на примере больных, которым производилось аорто- коронарное шунтирование, это существенное преимущество не было отмечено у больных, которым выполнялись вмешательства на сонных артериях. Альфа-2 адреномиметики с успехом использовались и в гериатрической анестезиологии.
Недавно альфа-2 адреномиметики стали применять для премедикации в педиатрической анестезиологии. Подтвердилось, что клонидин для этой цели более эффективен, чем диазепам у больных в возрасте от 4 до 12 лет. Более того, у детей, леченых клонидином, во время интубации гемодинамика была более стабильна, без существенной гипотонии и брадикардии.
Одним из существенных недостатков пер орального применения клонидина для премедикации в дозе 300 мкг является то, что препарат никак не влияет на дыхательный объем, частоту дыхания, или напряжение углекислоты в конце выдоха. Тем не менее, препарат влияет на реакции на СО2, что позволяет предположить, что препарат потенциально угнетает дыхание. С другой стороны, Bailley с соавт. показали, что при пер оральном применении клонидина в дозе от 4 до 5 мкг/кг эти реакции не угнетаются. Подобные же находки были опубликованы Jarviss с соавт. Более того, эти два сообщения продемонстрировали, что клонидин не потенцирует угнетения дыхания, вызванного опиатами. Другим широко известным недостатком клонидина является брадикардия и гипотония. Эти осложнения были описаны в нескольких сообщениях. Атропин является препаратом выбора для лечения брадикардии, однако при дозах клонидина (более 5 мкг/кг) действие атропина может наступить позже, чем обычно. С другой стороны, клонидин потенцирует прессорный эффект эфедрина.
Интраоперационное применение .
Хотя альфа-2 адреномиметики и обладают седативным и аналгетическим эффектом, они практически не используются в качестве единственного препарата в анестезии. Мы располагаем несколькими сообщениями, описывающими использование их во время операции. Segal с соавт. исследовали эффективность парентерального введения клонидина в периоперационном периоде. Они сообщили о снижении потребности в анестетике, большей стабильности гемодинамики, более быстром пробуждении и меньшей потребности в морфине для обезболивания в послеоперационном периоде у больных с хирургическими вмешательствами на нижнем этаже брюшной полости. Quintin сообщает о тех же преимуществах клонидина при вмешательствах на брюшной аорте, в дополнение к этому снижается концентрация норадреналина, адреналина и вазопрессина в крови больных после операции (внутривенная инфузия клонидина в периоперационном периоде в дозе 7 мкг/кг в течение 120 мин) Также при этом снижалась потребность в наркотических аналгетиках после хирургического вмешателства.
Другой путь применения альфа-2 адреномиметиков это их введение в субарахноидальное или эпидуральное пространство для потенцирования местных анестетиков. Racle с соавт. сообщили, что при интратекальном введении клонидина в дозе 150 мкг у пожилых больных усиливается и пролонгируется спинномозговая анестезия бупивакаином, причем этот метод превосходил по эффективности комбинацию бупивакаина с норадреналином (200 мкг). Bonnett с соавт. показали, что клонидин в зависимости от дозы пролонгирует спинномозговую анестезию тетракаином. Что касается эпидуральной анестезии, то добавление клонидина к лидокаину увеличивает эффективность обезболивания. Другим преимуществом является большая стабильность гемодинамики и седативный эффект клонидина по сравнению с лидокаином или комбинацией лидокаина с адреналином. Как при эпидуральном, так и при внутривеноом введении клонидин снижает потребность в наркотических аналгетиков в послеоперационном периоде.

Использование в послеоперационном периоде.
Мощное аналгетическое действие альфа-2 агонистов позволяет применять их в послеоперационном периоде. Наиболее удобным в этом случае является эпидуральный путь введения. Эффективность клонидина в этом случае зависит от интенсивности боли. Многие авторы подтвердили эффективность препарат при его использовании в ортопедии, гинекологии, торакальной и брюшной хирургии. Они применяли разные дозы клонидина (в среднем 3 мкг/кг эпидурально). Наиболее серьезными побочными эффектами при введении болюсных доз были угнетение дыхания, гипотония и брадикардия.
Для того, чтобы избежать всех этих проблем, было предложено длительное непрерывное эпидуральное введение очень маленьких доз клонидина (800 мкг - болюс, а затем- 20 мкг/час) В этом случае выгодно сочетать клонидин с местными анестетиками и наркотическими аналгетиками, причем такая методика особенно оправдана в акушерской практике во время и после операции кесарева сечения. Интересно, что если бупивакаин заменить 2- хлорпрокаином, то наблюдается антагонизм между ним и клонидином в отношении аналгетического действия, такая же ситуация отмечена и с опиатами. В дополнение к вышесказанному стоит отметить, что клонидин эффективен в качестве монопрепарата (150 мкг однократно эпидурально) для достаточно надежного обезболивания после операции кесарева сечения.
Имеются также данные о том, что клонидин эффективен для обезболивания после малых хирургических вмешательств при внутримышечном введении (2 мкг/кг). Несмотря на то, что при этом концентрация препарата в плазме выше, чем при эпидуральном введении, частота таких побочных эффектов как гипотония, брадикардия и ознобы неизменна.
Другим способом введения может быть внутривенный. Сообщается об одинаковой эффективности 150 мкг клонидина и 5 мг морфина после ортопедических вмешательств. Однако, после холецистэктомии такого эффекта отмечено не было.
Спорным остается применение клонидина у больных с патологией коронарных артерий вследствие того, что возможно снижение потребления кислорода и угнетение дыхания.

Другие области применения.
Поскольку альфа-2 агонисты обладают мощным аналгетическим действием, то их применение оправданно не только в послеоперационном периоде. Эпидуральное применение клонидина в дозе 100-900 мкг эффективно у больных с нейропатической болью. Эпидуральное применение клонидина может также быть эффективно при лечении больных с рефрактерной рефлекторной симпатической дистрофией. Гипералгезию у таких больных также удается снять и при использовании трансдермальных форм клонидина. Эти формы хороши также и для купирования болей при диабетической нейропатии. Скорее всего, реализация эффекта здесь происходит по периферическому принципу.
Довольно анекдотичными кажутся сообщения о том, что интратекальное введение клонидина вместе с морфином или гидроморфоном являются прекрасной альтернативой для лечения болевого синдрома у терминальных онкологических больных. В одном сообщении говорится об успешном интратекальном применении клонидина при развитии толерантности к морфину. Это, безусловно заслуживает внимания, поскольку поможет таким больным.

Выводы
В данном обзоре мы попытались снабдить студентов и практических врачей рабочим материалом относительно механизма действия, физиологии и фармакологии нового класса анестетиков - альфа-2 адреномиметиков. Сейчас их преимущества стали еще яснее, поскольку синтезированы суперселективные препараты этого класса. Недавние революционные открытия в области молекулярной биологии позволили идентифицировать подклассы рецепторов и синтезировать наиболее селективные и безопасные препараты для анестезии.