Госпитализация в активной фазе заболевания и наличии осложнений.
1) Диета (стол № 5а, 5) и режим питания. Исключаются острые, жирные, жареные блюда. Ограничиваются соль и жидкость при наличии отечного синдрома и белок – при наличии печеночной энцефалопатии.
2) Базисная медикаментозная терапия (применяется при гепатитах любой этиологии):
1 в/в капельное введение препаратов калия с глюкозой и инсулином;
2 гепатопротекторы: эссенциале Н., карсил, легалон, гепабене, гепатофальк планта, эссливер, гептрал курсами по 1-3 мес. Не рекомендуются при синдроме холестаза - кроме гептрала;
3 полиферментные препараты поджелудочной железы для нормализации процессов пищеварения (креон, панцитрат, фестал-Н, панкреатин, мезим форте);
4 белковые препараты (по показаниям);
5 профилактика и коррекция дисбиоза кишечника, энцефцлопатии, геморрагического и отечного синдромов
3) При хроническом вирусном гепатите в фазе репликации:
1 Иитерфероны-альфа - стандартные (интрон А, лаферон, реферон А, реаферон, веллферон, виферон и др.) и пегилирофанные формы (Пег-ИФНα2β 1,5 мкг/нед п/к, ПеГ-ИФНα2а 180 мкг 1 раз в неделю п/к).
2 Противовирусные химиопрепараты (аналоги нуклеозидов):
а) при ХВГ В - ламивудин (зеффикс) 100 мг в день или при резистентности к нему - адефовир, энтекавир. Длительность курса ламивудином от 3-6 мес до 1 года,
б) при ХВГ С - рибавирин (ребетол) в дозе от 800 до 1200 мг в сутки с учетом веса больного в течение 6 мес (у больных с генотипом 2 и 3 без признаков ЦП) до 12 мес (у больных с признаками ЦП).
1 Индукторы ИФН: циклоферон по схеме (2,0 мл в/м на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 сутки и далее 1 раз в 5 дней в течение трех месяцев, курсовая доза 7 г; амиксин 250 мг в первые сутки, затем по 125 мг/сутки № 10-12 дней.).
2 Иммуномодуляторы - задаксин (тимозин L 1) 1,6мг подкожно 2 раза в неделю 6 месяцев,
3 Прочие средства с противовирусной активностью: фосфоглив по 1-2 капсулы 3 раза в день в течение месяца; полифитохол по 2,5 г на 200 мл теплой воды в течение суток в 3 приема (по 50-70 мл за 20 мин до еды),
4 Комбинированные схемы лечения:
а) ИФНα + рибавирин или ламивудин,
б) ИФНα + задаксин,
в) ИФНα + индукторыИФН.
4) При алкогольном гепатите:
1 абсолютная абстиненция;
2 поливитаминные драже с микроэлементами (альвитил, таксофит, юникап, мультитабс) 1-2 мес;
3 гепатопротекторы, особенно гептрал по 400-800 мг/сут в/в кап. или в/м 2-3 недели, затем внутрь по 400-800 мг/сут до 1 месяца и более; эссенциале Н до 2-3 мес;
4 дезинтоксикационная терапия (в/в капельно 5-10% раствора глюкозы, раствора Рингера) и энтеросорбция;
5 антиоксиданты - витамины А, Е, селен (перковит,триви плюс);
6 при явлениях энцефалопатии - гепастерил А или гепасол А по 500 мл в/в калельно, гепа-мерц в/в или внутрь, лактулозу внутрь;
7 метадоксал (метадоксим) по 500 мг 3 раза в день до 3-х месяцев;
8 при крайне тяжелом течении - глюкортикостсроиды и методы экстракорпоральной детоксикации.
5) При аутоммунном гепатите:
1 преднизолон по схеме длительно (до нескольких лет), начиная с дозы 40-60 м г/сутки;
2 азатиоприн 50 мг/сутки (обычно в сочетании с преднизолоном) длительно;
3 при отсутствии эффекта или плохой переносимости азатиоприна и преднизолона могут использоваться другие иммуносупрессоры: циклоспорин А, такролимус, циклофосфамид, микофенолата-мифетил;
4 делагил 0,25-0,5 г/сут в сочетании с преднизолоном.
6) При лекарственном гепатите:
1 отмена «причинного» препарата,
2 препараты с антиоксидантной активностью (вит. Е в комплексе с вит. С),
3 гепатопротекторы,
4 детоксикационная терапия,
5 N-ацетилцистеин (при парацетамоловом гепатите) 140 мг/кт перорально с последующим переходом на 70 мг/кг каждые 4 часа,
6 при наличии холестаза - урсофальк или урсосан 10-15 мг/кг/сут и гептрал,
7 энтеросорбенты (энтеросгель), гемосорбция, плазмаферез.
Медикаментозный (лекарственный) гепатит характеризуется воспалением тканей печени вследствие приема гепатотоксичных медикаментозных средств.
По статистике медикаментозному гепатиту больше подвержены женщины, они в два раза чаще страдают этим недугом, нежели мужчины.
Диагностику и лечебную терапию заболевания проводит специалист гастроэнтеролог-гепатолог.
Причины и симптомы
Длительный прием некоторых групп лекарственных препаратов, передозировка, использование одновременно более двух лекарственных средств, может привести к истощению обезвреживающей ферментативной системы печени и, как следствие, к ее повреждению метаболитами.
Высокий риск получения данного недуга имеется у людей с генетической повышенной чувствительностью к каким-либо лекарственным средствам; людей с наличием заболеваний печени на момент приема гепатотоксичных препаратов; людей, принимающих алкогольные напитки; у беременных женщин; у людей, чья деятельность связана с токсическими растворителями, ядовитыми газами, стрессами; а также у людей с почечной или сердечной недостаточностью и дефицитом белковой пищи в рационе.
К медикаментозному гепатиту может привести использование таких групп лекарств, как:
Делятся эти группы препаратов на препараты прямого токсического воздействия, когда пациенту известно о гепатотоксических свойствах, и препараты непрямого воздействия, когда токсическое воздействие на печень больного происходит ввиду индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.
Разделяют две формы медикаментозного гепатита: острую и хроническую, которая, в свою очередь, подразделяется на холестатическую, цитолитическую и смешанную формы.
Хроническая форма недуга может стать следствием острой формы, если не ограничить поступление в организм токсичных средств.
Симптоматика при медикаментозном гепатите может не проявляться вообще, а заболевание выявит себя лишь в результатах анализов на биохимический состав крови.
Но, в большинстве случаев, лекарственный гепатит проявляется следующими симптомами:
Диагностика и лечение
При обнаружении первых признаков лекарственного гепатита необходимо немедленно обратиться в медицинское учреждение для проведения диагностических процедур и назначения соответствующего, своевременного и адекватного лечения.
Виды исследований заболевания:
Анализ крови на биохимический состав – первое, что назначит врач при проявлении симптомов для диагностики недуга.
О повреждении печени свидетельствует повышенное содержание в крови ферментов печени, показателя трансаминаз АЛТ и АСТ.
Повышенные показатели трансаминаз АЛТ и АСТ показывают нарушения в печени еще до появления первых симптомов, именно по этой причине, людям, постоянно принимающим лекарственные препараты, рекомендуется периодически сдавать кровь на анализ для контроля показателей АЛТ и АСТ.
Важно! Нормальные показатели АЛТ и АСТ не исключают заболеваний печени. При алкогольном циррозе в некоторых случаях показатели АЛТ и АСТ остаются в пределах нормы. Поэтому данные показатели не всегда информативны, и следует уделять внимание смежным симптомам.
Показатели АЛТ и АСТ при медикаментозном гепатите позволяют судить об активности и стадии развития недуга. Так, повышающиеся показатели АЛТ и АСТ, могут свидетельствовать о хронической форме недуга. Быстрое же снижение показателей АЛТ и АСТ является верным признаком выздоровления пациента.
Также о наличии заболевания свидетельствует повышение таких показателей в крови, как билирубин, фракций глобулинов, щелочной фосфатазы.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости позволит зафиксировать тотальное увеличение размеров печени.
Важным условием диагностики заболевания является исключение гепатита вирусной, алкогольной, аутоиммунной и ишемической этиологии, желчнокаменной болезни, раковых образований, опухолей. Для этой цели применяется ПЦР и серологическое исследование.
Необходимо также выяснить у пациента о возможных приемах лекарственных препаратов. При медикаментозном гепатите отмена приема лекарственного средства даст положительную реакцию, функции печени улучшатся, состояние больного нормализуется. Повторный прием данных препаратов приведет к более тяжелым формам поражения органа.
Зачастую в целях дифференциальной диагностики недуга применяется пункционная биопсия. При лекарственном гепатите будет наблюдаться существенное количество примесей эозинофилов, гранулем в тканях. Имеется четкая граница между участками непораженных клеток и участками некроза.
Основные принципы лечения и профилактики
Медикаментозный гепатит является крайне опасным заболеванием, которое, без должного лечения, приводит к серьезным поражениям печени, циррозу и недостаточности. Любое терапевтическое воздействие при недуге необходимо выполнять под строгим контролем специалиста.
Лечебная терапия заболевания проводится по следующим основным принципам:
Прогноз недуга различен, зависит от формы, своевременности терапии, но при развитии желтухи процент смертельных случаев достигает 10 и более.
Адекватная и актуальная лечебная терапия в большинстве случаев приводит к полному восстановлению функций печени и выздоровлению больного.
Терапевтической профилактики данного заболевания нет.
Профилактика недуга заключается в самоконтроле используемых медицинских препаратов, изучении их побочных действий. Прием необходимых препаратов осуществлять под постоянным мониторингом показателей АЛТ и АСТ.
При вынужденном длительном приеме лекарств совмещать их с приемом гепатопротекторов. А также выяснять, нет ли индивидуальной непереносимости к тем или иным компонентам потребляемых препаратов.
В основе Диеты № 5 по Певзнеру – исключение любых алкогольных напитков, употребление в необходимых пропорциях фруктов, овощей, рыбы и мяса. Принимать пищу необходимо маленькими порциями, не реже пяти раз в день. Обязательным условием диеты является ежедневный прием чистой питьевой воды, не менее 2,5 литров.
Пища должна обладать оптимальной для употребления температурой, категорически не рекомендуется прием холодной еды. Способ приготовления блюд при данной диете исключает жарку. Только отваривать, запекать и готовить на пару.
Обязательно следует исключить из рациона жирные, соленые, пряные, острые, копченые, консервированные, маринованные блюда, крепкий чай и кофе.
Глава 30. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Глава 30. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Вирусы, поражающие людей, распространяются самим человеком при выделении через дыхательные пути (грипп) или с фекалиями (гепатит А). Ряд тяжелых вирусных инфекций (гепатит В и С, ВИЧ-инфекция) распространяются половым путем и с кровью. Для многих вирусных инфекций характерен длительный инкубационный период.
Некоторым вирусам свойственна онкогенность, например вирус Эпштейна - Барр ассоциируется с развитием лимфомы, вирус папилломы человека - рака половых органов, вирус гепатита С - печеночно-клеточного рака.
Диагностика вирусных инфекций
Путем выявления нуклеиновой кислоты вируса методом ПЦР. Это наиболее чувствительный и специфичный из способов диагностики, но его можно применять только в период активной репликации вирусных частиц в организме.
Серологические методы, основанные на выявлении антител к вирусам (обладают меньшей чувствительностью, чем ПЦР).
Выявление вирусов путем заражения культур клеток (в практической медицине не используется).
В настоящее время в клиническую практику активно внедряют новые противовирусные ЛС, но их создание по-прежнему остается
сложным. Из-за того, что размножение вирусов происходит благодаря ферментным системам клеток хозяина, число вирусспецифичных ферментов, на которые должны оказывать влияние противовирусные средства, очень невелико. Большинство противовирусных препаратов в той или иной степени нарушают метаболизм клеток хозяина и, следовательно, обладают очень узким терапевтическим диапазоном.
Ниже приведена характеристика наиболее распространенных в клинической практике вирусных заболеваний.
30.1. ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ГРИПП
Острые респираторные вирусные инфекции
ОРВИ - большая группа вирусных инфекций, отличительной особенностью которых считают развитие воспалительного процесса в каком-либо участке верхних дыхательных путей (нос, околоносовые пазухи, горло, гортань, трахея и бронхи).
Этиология: пикорновирусы, РС-вирусы, вирусы парагриппа, аденовирусы.
Механизм передачи инфекции: воздушно-капельный. Инкубационный период: 1-3 сут.
Симптомы: неприятные ощущения в носу и горле, чиханье, насморк, недомогание. Могут отмечаться кашель, обильные выделения из носа, отделение мокроты. Диагноз устанавливают на основании клинических особенностей заболевания.
Течение: симптомы проходят самостоятельно через 4-10 сут. У некоторых больных могут возникнуть осложнения (бронхит, воспаление придаточных пазух носа), связанные с присоединением бактериальной инфекции.
Лечение. Антибиотики и противовирусные средства при ОРВИ не применяют. Показано симптоматическое лечение - НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, которая может усиливать выделение вируса и вызывать геморрагические осложнения у детей (синдром Рейе). По показаниям назначают ЛС, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые препараты. Больным с аллергическими заболеваниями можно добавить к лечению антигистаминные препараты. Популярным средством лечения считают высокие дозы аскорбиновой кислоты, но эффективность этого метода не подтверждена в ходе клинических исследований.
Грипп
Грипп - острое вирусное заболевание дыхательных путей, характеризующееся интоксикацией (высокой температурой тела, головной болью, недомоганием) и развитием воспалительного процесса в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, чаще - трахеи. В тяжелых случаях возможны присоединение осложнений (пневмонии, геморрагического бронхита) и смерть. Кроме того, грипп часто осложняется синуситом, отитом, фронтитом, реже - миокардитом. Особенно тяжело грипп протекает у пожилых и ослабленных хроническими заболеваниями лиц, а также у беременных. В период эпидемий у лиц пожилого возраста учащаются инсульты и ИМ.
Этиология: заболевание вызывают вирусы гриппа А (клинически выраженный грипп, протекающий в виде эпидемий), вирусы гриппа В (также вызывает тяжелые формы заболевания) и С. У детей сходная клиническая картина отмечается при поражении парамиксо-, рино-и ЕСНО-вирусами.
Механизм передачи инфекции: воздушно-капельный.
Инкубационный период: 48 ч.
Симптомы. Заболевание начинается остро, с повышения температуры тела до 39-39,5 °С, озноба. Больные жалуются на резкую слабость, головную боль, боли в глазах, иногда - на головокружение и рвоту. Несколько позже присоединяются сухость и першение в области носоглотки, сухой кашель, заложенность носа. Могут отмечаться боли в спине и ногах. Развиваются гиперемия лица и конъюнктив. Существуют методы серологической диагностики, но обычно диагноз ставят на основании клинических особенностей заболевания.
Течение. Длительность заболевания не превышает 3-5 сут. Сохранение лихорадки и других симптомов более 5 сут свидетельствует о развитии осложнений (бронхите, пневмонии) и требуют дополнительного обследования. Основной причиной гибели больных становится молниеносное (за 48 ч) развитие тяжелой вирусной пневмонии с геморрагическими осложнениями и прогрессирующей сердечной недостаточностью.
Профилактика. Перенесенная инфекция формирует временный иммунитет к данному серологическому типу возбудителя, но организм остается восприимчивым к другим серотипам. Серотипы вируса гриппа А, вызывающего эпидемии, регулярно сменяют друг друга (антигенный дрейф). Существуют вакцины, состоящие из цельных тел инактивированных вирусов или их компонентов.
Из-за изменчивости антигенной структуры вируса применение этих вакцин для плановой коллективной вакцинации населения не дает желаемого результата, хотя и снижает заболеваемость. Ежегодная вакцинация особенно важна для пожилых людей, лиц с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Для профилактики гриппа применяют амантадин и римантадин
(табл. 30-1).
Лечение. Раннее назначение противовирусных ЛС позволяет быстро купировать лихорадку и поражение дыхательных путей (см. табл. 30-1). В большинстве случаев показано симптоматическое лечение - постельный режим и покой (до 1-2 сут после нормализации температуры), жаропонижающие (предпочтение отдают парацетамолу) ЛС, препараты, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые средства.
Аспирин больным гриппом детям противопоказан (синдром Рейе).
Парагрипп
Острое вирусное заболевание, поражающее верхние дыхательные пути, особенно гортань, и протекающее со слабо выраженной интоксикацией.
Этиология. Заболевание вызывают РНК-содержащие парамиксо-вирусы четырех серологических типов.
Клиническая картина различается в зависимости от серотипа возбудителя.
Заболевание чаще протекает с умеренным повышением температуры (для детей характерна высокая лихорадка), насморком, сухим кашлем, осиплостью голоса. Может осложняться развитием бронхита и пневмонии. Вирусы парагриппа - основная причина ложного крупа у детей. После перенесенного заболевания формируется частичный иммунитет к вирусу данного серотипа, что снижает тяжесть течения последующих инфекций.
Лечение. Специфического лечения нет. Лечебные мероприятия ограничиваются назначением симптоматических средств.
30.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИППОЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью: блокаторы М 2 -каналов - амантадин, римантадин, и ингибиторы вирусной нейроаминидазы - занамивир, осельтамивир.
В настоящее время основным препаратом для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А, считают римантадин. Он был разработан в СССР путем модификации структуры амантадина. В РФ также применяют арбидол*, созданный на основе отечественных разработок. Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких, как дибазол, оксолиновая мазь * , теброфен * , флореналь * , интерферон альфа-2 в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучена в рандомизированных клинических исследованиях.
Блокаторы М 2 -каналов
Механизм действия. Противовирусный эффект амантадина и римантадина реализуется путем блокирования особых ионных М 2 -каналов вируса гриппа А, в связи с чем нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов.
Спектр активности. Амантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-м суткам лечения может достигать 30%.
Фармакокинетика. Амантадин и римантадин практически полностью, но относительно медленно всасываются из ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови амантадина - 67%, римантадина - 40%. Препараты хорошо распределяются в организме. При этом высокие концентрации создаются в тканях и жидкостях, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Препараты проходят через ГЭБ, плаценту. Амантадин проникает в грудное молоко. Римантадин примерно на 75% биотрансформируется в печени,
выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Амантадин почти не подвергается метаболизму, выводится почками в активной форме. Период полувыведения амантадина составляет 11-15 ч, у пожилых людей может увеличиваться до 24-29 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - до 7-10 сут. Период полувыведения римантадина - 1-1,5 сут, при тяжелой почечной недостаточности может увеличиваться до 2-2,5 сут. Оба препарата не удаляются при гемодиализе.
НЛР. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота. ЦНС: при применении амантадина у 14% пациентов, римантадина - у 3-6% возникают сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.
Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусом А. Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность -
70-90%.
Ингибиторы нейроаминидазы
Механизм действия. Нейроаминидаза - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, причем тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы ней-роаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные проявления вирусной инфекции (лихорадка).
Спектр активности. Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.
Фармакокинетика. Осельтамивир хорошо всасывается из ЖКТ. В процессе всасывания и при первом прохождении через печень превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Пища не влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, и его вводят ингаляционно. При этом 10-20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание препаратов с белками плазмы низкое - 3-5%. Метаболит осельтамивира создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции - слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких. Оба препарата экскретируются преиму-
щественно с мочой. Период полувыведения занамивира - 2,5-5 ч, осельтамивира карбоксилата - 7-8 ч; при почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у осельтамивира
(до 18 ч).
НЛР. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость. Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.
Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Профилактика гриппа (только осельтамивир).
Противопоказания. Гиперчувствительность к занамивиру или осель-тамивиру. Тяжелая почечная недостаточность (осельтамивир).
30.3. ПРОСТОЙ ГЕРПЕС
Простой герпес - рецидивирующая инфекция, характеризующаяся появлением на коже или на поверхности слизистых оболочек единичных или множественных скоплений мелких пузырьков, заполненных прозрачной жидкостью и располагающихся на слегка приподнятом, воспаленном основании.
Этиология: известно два типа возбудителей герпеса: Herpes simplex-1 обычно вызывает поражение губ, а Herpes simplex-2 - поражение кожи и половых органов. Вирус способен персистировать (сохраняться) в латентном состоянии в нервных узлах.
Механизм передачи инфекции: контактный (в том числе при половых сношениях).
Симптомы: высыпания могут появляться на любом участке кожи или слизистых оболочек. Обычно появлению высыпаний предшествует зуд. Сыпь представлена единичными или множественными скоплениями мелких пузырьков (от 0,5 до 1,5 см в диаметре). Высыпания обычно болезненны. Спустя несколько дней пузырьки подсыхают с образованием корочек. Диагноз, как правило, устанавливают клинически, также существуют серологические методы диагностики.
Течение: заживление наступает через 8-12 сут. Течение заболевания может осложняться присоединением вторичной бактериальной инфекции.
Лечение. Местное применение ацикловира или других противо-герпетических лекарственных средств. При вторичных инфекциях - местное применение антибиотиков. При тяжелых формах инфекции (генерализованный герпес новорожденных) лечение проводят в усло-
виях стационара с применением внутривенных инъекций ациклови-ра. Системно ацикловир назначают и при рецидивирующем гени-тальном герпесе.
Опоясывающий лишай
Опоясывающий лишай - острое поражение ЦНС, в первую очередь нервных узлов, которое характеризуется появлением герпетических высыпаний и неврологическими болями в участках кожи, расположенных вдоль пораженных нервов.
Этиология: опоясывающий лишай и ветряную оспу вызывает один и тот же вирус. Вирусные частицы могут длительное время персистиро-вать в нервных узлах. К активации вируса приводит местное поражение нервных корешков или прием иммуносупрессирующих препаратов.
Симптомы: заболевание начинается с повышения температуры тела, общего недомогания и появления болей на отдельных участках тела (чаще только на одной стороне тела). Позднее (на 4-5-е сутки) на этих участках появляются характерные высыпания. Рецидивы отмечаются только в 4% случаев.
Лечение. Противовирусные средства (см. табл. 30-1). Симптоматическое - НПВС в сочетании с кодеином.
30.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относят четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклео-зидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.
Для местного применения используются ацикловир, пенцикло-вир, идоксуридин®, фоскарнет натрия и тромантадин.
Механизм действия. Ацикловир считают родоначальником проти-вогерпетических препаратов - блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикло-
вира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.
Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7-20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Однако он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.
В целом все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамци-кловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.
Фоскарнет натрия образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.
Спектр активности. Наиболее чувствительны к ацикловиру вирусы простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типа. Вирус Varicella -zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ менее чем в 470 раз чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1-го типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении ВПГ 1-го и 2-го типа и вируса Varicella-zoster.
Фармакокинетика. Для приема внутрь применяют три препарата - ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а внутривенно вводят только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15-20%), но даже суточная доза (0,8-1,0 г) достаточна для подавления ВПГ. Валацикловир представляет собой валиновый эфир ацикловира, предназначен для приема внутрь и имеет более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания из ЖКТ и в печени он превращается в ацикловир. Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70-80%. В ЖКТ он превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.
Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).
Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.
Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60-90% в неизмененном виде. Ацикловир
выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный период полувыведения - 2-3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.
НЛР. Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НЛР развиваются редко. Местные реакции: жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении; флебит при внутривенном введении. Системные реакции со стороны ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. У 1-4% пациентов при внутривенном введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высокой концентрацией ацикловира в сыворотке крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере ее снижения. Из-за кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при внутривенном введении развивается обструктив-ная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия. Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для приема внутрь. По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частые НЛР - головная боль и тошнота.
Показания. Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа: инфекции кожи и слизистых оболочек; офтальмогерпес (только ацикловир); генитальный герпес; герпетический энцефалит; неонатальный герпес. Инфекции, вызванные вирусом Varicella-zoster: опоясывающий лишай; ветряная оспа; пневмония; энцефалит. Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).
Противопоказания. Аллергические реакции.
30.5. ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
Хронические вирусные гепатиты - группа хронических заболеваний, вызываемых гепатотропными (повреждающими печень) вирусами. Заболевание протекает с развитием хронического воспаления печени, которое обычно переходит в цирроз.
Этиология: чаще всего вирусы гепатита В и С.
Механизм передачи инфекции: инфекция передается через кровь (нарушение асептики при проведении медицинских процедур, инъекционные наркоманы) или контактно - через микроповреждения покровных тканей (в том числе половым путем).
Симптомы: после длительного (90-120 сут) периода инкубации заболевание начинается остро (желтуха, потемнение мочи). При этом у определенной части больных сохраняется персистирование вируса, повышение активности трансаминаз, свидетельствующее о хроническом воспалении печени. При гепатите С выраженные клинические симптомы и желтушный период часто отсутствуют, а диагноз гепатита впервые устанавливают при развитии в печени необратимых изменений.
На поздних этапах заболевания развиваются цирроз печени, синдром портальной гипертензии, который характеризуется накоплением жидкости в брюшной полости (асцит) и прогрессированием печеночной недостаточности. Вирус гепатита С часто вызывает развитие рака печени.
Диагностика основана на применении серологических методов и ПЦР. Методом ПЦР можно получить информацию об активности процесса репликации вируса.
Лечение. Решение о применении противовирусных средств (см. табл. 30-1) должен принимать специалист. Больным с хроническим гепатитом не следует назначать препараты с гепатотоксическим действием, индукторы микросомального окисления. Гепатопротекторы при хронических вирусных гепатитах не эффективны.
30.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Рибавирин
Синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью.
Механизм действия. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагают, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредованно понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.
Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против РНК-содержащих вирусов, а также вирусов, вызывающих болезнь Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в сочетании с интерферонами).
Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь - 45%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-1,5 ч. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах дыхательных путей и значительно более низкие - в плазме крови. Препарат не связывается с белками. Может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Биотрансформируется путем фосфорилирования в печени, экскретируется преимущественно с мочой. Период полувыведения при приеме внутрь - 27-36 ч, при достижении стабильной концентрации - 6 сут. После ингаляционного введения 30-55% препарата выводится с мочой в виде метаболита в течение 72-80 ч.
НЛР. Гематологические реакции: анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопе-ния. Методы контроля: клинический анализ крови каждые 2 нед. ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность. Местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом как у пациентов, так и у медицинского персонала). Сердце: снижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический и инструментальный контроль. ЖКТ: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм. Печень: гипербилирубинемия.
Показания. Инфекции, вызванные риносинтициальными вирусами (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии. Гепатит С (в сочетании с интерферонами). Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.
Противопоказания. Гиперчувствительность к рибавирину. Тяжелая печеночная и /или почечная недостаточность. Анемия. Гемоглобинопатия. Тяжелая сердечная недостаточность. Беременность. Кормление грудью.
Ламивудин
Синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат для лечения ВИЧ-инфекции. Затем было выявлено, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов.
Механизм действия. В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ.
Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против ретровирусов (ВИЧ) и вируса гепатита В. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ.
Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается из ЖКТ. Пища существенно не влияет на биодоступность, но увеличивает время достижения пиковой концентрации в крови и несколько снижает ее (это не имеет клинического значения). Время достижения пиковой концентрации - 0,5-2 ч. Распределяется во многие ткани и жидкости, проходит через ГЭБ, плаценту. Связывание с белками плазмы низкое - 36%. Частично биотрансформируется, выводится преимущественно почками (около 70%) в неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых - 2-11 ч, у детей - около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает.
НЛР. ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом (возможно, связана с нарушением функции митохондрий - митохон-дриальная цитотоксичность). Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей). Кровь: нейтропения, анемия. Аллергические реакции: сыпь.
Показания. Хронический гепатит В. Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.
Противопоказания. Гиперчувствительность к ламивудину. Беременность. Кормление грудью.
Телбивудин
Противовирусный препарат, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида.
Механизм действия. Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение телбивудина-5-трифосфата
в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В.
Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против вируса гепатита В. Препарат не действует на другие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, включая ВИЧ.
Фармакокинетика. T 1 / 2 составляет примерно 15 ч. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р-450. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.
НЛР. ЖКТ: тошнота, диарея. Печень: повышение активности АЛТ, АСТ. Нервная система: утомляемость, головная боль, периферическая нейропатия. Аллергические реакции: сыпь.
Показания. Хронический гепатит В с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.
Интерфероны
Интерфероны - биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. По структуре и биологическим свойствам интерфероны разделяют на три вида: интерферон альфа, интерферон бета и интерферон гамма. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны.
В качестве противовирусных препаратов наиболее широко применяют рекомбинантные интерфероны альфа. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого интерферона альфа-2, и их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют интерферон альфа-2а и интерферон альфа-2Ь, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В настоящее время разработаны пегилированные интерфероны, получаемые путем присоединения к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. Пегилированные интерфероны обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью.
Лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически не применяют из-за недостаточной стабильности состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирова-
ния лейкоцитарных интерферонов вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных интерферонов неоправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) и гриппе.
Классификация интерферонов
Лимфобластоидные: интерферон альфа-п1.
Рекомбинантные: интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b.
Пегилированные: пегинтерферон альфа-2а, пегинтерферон альфа-2b.
Механизм действия. Основной механизм противовирусного действия интерферонов заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные интерфероны альфа обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток (рис. 30-1).
Рис. 30-1. Внутриклеточные механизмы противовирусного действия интерферона
Спектр активности. Интерфероны альфа не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное кли-
ническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D.
Фармакокинетика. Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, из-за этого их можно вводить только парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации интерферонов в отделяемом дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках и в меньшей степени - в печени. Период полувыведения - 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Фармакокинетика пегинтерферонов изучена несколько меньше. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 15-44 ч, причем она в 10 раз выше, а площадь под фармакокинетической кривой в 50 раз больше, чем у обычного интерферона альфа. Период полувыведения - 40 ч.
НЛР. Имеют дозозависимый характер. Бывают ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2-6-й неделе приема препарата. Ранние (на 1-й неделе лечения) - гриппоподобный синдром с лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок и обычно не требует отмены препарата. Поздние (на 2-6-й неделе лечения, обычно бывают причиной отмены интерферона) - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, заторможенность, депрессия, аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, аутоиммунный тиреоидит, гиперлипидемия, алопеция.
Показания. Лимфобластоидный и рекомбинантный интерферон альфа - хронический гепатит В. Острый гепатит С. Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином). Хронический гепатит D.
Пегинтерфероны - хронический гепатит С.
Противопоказания. Гиперчувствительность к препаратам. Психоз (на момент лечения или в анамнезе). Тяжелая депрессия. Нейтро-пения или тромбоцитопения. Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы. Декомпенсированный цирроз печени. Неконтролируемые судороги. Трансплантация органов (кроме печени). Беременность. Цирроз печени (кроме пегинтерферонов).
30.7. ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА
ВИЧ - инфекция, вызываемая рядом ретровирусов и проявляющаяся разнообразными клиническими состояниями от бессимптом-
ного носительства до тяжелого и смертельного заболевания - синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). СПИД - вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся у больных с ВИЧ-инфекцией и характеризующийся оппортунистическими инфек-циями 1 , злокачественными новообразованиями и неврологическими проявлениями.
Этиология: ВИЧ-инфекцию вызывает ретровирус, получивший название ВИЧ. Данный вирус инфицирует субпопуляцию CD4 Т-лимфоцитов (Т-хелперы) и некоторые другие клетки легких, головного мозга, кожи и лимфатических узлов, вызывая их гибель.
Механизм передачи инфекции: инфекция передается через жидкости организма, в состав которых входит плазма или инфицированные клетки: кровь, семенная жидкость, секрет влагалища, слюна. Передача инфекции от матери ребенку может происходить непосредственно через плаценту, в родах или через грудное молоко.
Симптомы. Для ВИЧ-инфекции характерно наличие длительного (до нескольких лет) бессимптомного периода, в течение которого вирусы практически не размножаются. Развернутая клиника СПИД характеризуется появлением оппортунистических инфекций (пнев-моцистная пневмония, туберкулезный и пневмококковый менингит), опухолей (саркома Капоши, лимфома головного мозга), неврологическими симптомами (периферические нейропатии, менингит, судорожные припадки, прогрессирующее слабоумие).
Для диагностики заболевания используют серологические тесты - определение антител к белкам ВИЧ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA-тест). При положительных результатах ELISA-теста для подтверждения диагноза выполняют более специфичный тест - вестерн-блоттинг. Показателем тяжести заболевания, позволяющим судить о прогнозе и риске осложнений, считают количество циркулирующих СD4Т-лимфоцитов (именно эти клетки становятся основной мишенью вируса и погибают при его массовом размножении в организме).
Лечение. ВИЧ быстро вырабатывает устойчивость к действию всех существующих в настоящее время противовирусных ЛС, в силу этого противовирусное лечение способно только замедлить прогрессиро-вание заболевания.
1 Оппортунистические инфекции - инфекции, возникающие при повреждении физиологических и иммунологических защитных механизмов организма. Микроорганизмы, выступающие в качестве возбудителей при оппортунистических инфекциях, как правило, не вызывают заболеваний у лиц с сохранным иммунитетом.
Показанием к лечению считают снижение количества циркулирующих СD4Т-лимфоцитов менее 350-500 10 6 /л и /или высокую степень репликации вируса (определяется при ПЦР). Кроме того, высокие дозы противовирусных препаратов применяют в родах у ВИЧ-инфицированных женщин, что позволяет снизить риск передачи инфекции при движении новорожденного по родовым путям.
Для лечения назначают зидовудин, ламивудин, индинавир, ста-вудин, диданозин.
30.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Антиретровирусные препараты применяют для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует три класса этих препаратов.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (зидо-вудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир, комбинированные препараты: зидовудин + ламивудин, зидову-дин + ламивудин + абакавир).
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: невирапин и ифавиренц* 3 .
Ингибиторы протеазы ВИЧ: ампренавир, саквинавир, индина-вир, ритонавир, нелфинавир.
Общие показания к применению антиретровирусных препаратов. Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фос-фазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир). Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфа-зид). Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных (зидо-вудин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидо-вудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека
Механизм действия. В основе структуры всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих фер-
ментов препараты трансформируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.
Зидовудин
Аналог тимидина. Первый антиретровирусный препарат.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5-1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30-38%). Проникает через ГЭБ, плаценту и в семенную жидкость. Подвергается биотрансформации в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 ч, клеточный - 3,3 ч.
НЛР. ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота, редко - нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм. Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз. Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения. Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.
Противопоказания. Гиперчувствительность к зидовудину. Лейкопения (количество нейтрофилов менее 0,75 10 9 /л). Анемия (концентрация гемоглобина менее 70 г/л).
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита
К группе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы относятся невирапин и ифавиренц* 3 . Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.
Спектр активности. Клиническое значение имеет активность ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в отношении ВИЧ-1. В то же время против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.
Показания. Комбинированное лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц* 3). Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц* 3).
Невирапин
Механизм действия. Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой α-, β-, γ- или σ-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В сочетании с зидовудином уменьшает концентрацию вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 60%. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ достигает 45% концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Биотрансформируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения - 20-45 ч.
НЛР. Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях развивается токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона. ЖКТ: тошнота, стоматит. ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость. Гематологические реакции: гранулоцитопения. Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем).
Противопоказания. Гиперчувствительность к невирапину.
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита
К ингибиторам протеазы ВИЧ относят саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.
Механизм действия. Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания
вируса, способного к инфицированию. Ингибиторы протеаз блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транс-криптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.
Спектр активности. Клиническое значение имеет активность препаратов этой группы против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Показания. Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии. Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.
Саквинавир
Первый препарат группы ингибиторов протеаз, внедренный в клиническую практику в 1995 г.
Фармакокинетика. Всасывается из ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Биотрансформируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1-2 ч. При длительном приеме кумулиру-ет.
НЛР. ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота. Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит. Гематологические реакции: гемолитическая анемия. Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение концентрации ХС (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается СД II типа). Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропа-тии, онемение конечностей. Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса - Джонсона, дерматит. Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.
Противопоказания. Гиперчувствительность к саквинавиру. Печеночная недостаточность.
Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.
«Базисной» терапией при поражении печени является насыщение ее глюкозой (+ препараты калия, витамины) для достаточного образования гликогена.
К мембранопротекторам (хотя эффективность этих препаратов многими берется под сомнение) относят эссенциале, силимарин (карсил, гепабене, силибор и т.д.), цианиданол.
Эссенциале назначают при жировых гепатозах, циррозе печени алкогольной этиологии, токсических гепатитах, а также при псориазе, токсикозах беременности, заболеваниях почек.
Адеметионин (гептрал) – производное метионина. Участвует в синтезе фосфолипидов, глютатиона (антиоксидант) и полиаминов (пролиферация гепатоцитов и регенерация печени). Обладает антидепрессивным действием.
Хронические вирусные гепатиты.
Для лечения хронического вирусного гепатита В и гепатитов смешанной этиологии с участием вируса гепатита В используют α2а и α2 b -интерфероны и ламивудин (зеффикс).
Интерфероны предотвращают репликацию вируса в клетке и обладают иммуномодулирующим эффектом. Кроме того, способны стимулировать фагоцитарную активность макрофагов и цитокинетическую активность Т-клеток. Назначаются под контролем уровня биохимических показателей, анти-HBe-Ag. Имеются данные, что эффект интерферонов выше при сочетании с ламивудином, рибаверином. Ламивудин – аналог нуклеозидов. Включение метаболита ламивудина в цепочку вирусной ДНК блокирует дальнейшее образование вирусной ДНК.
Для лечения хронического вирусного гепатита С и циррозов печени вирусной этиологии используют комбинации α-интерферона с рибаверином . Рибаверин – аналог нуклеозидов. Способен ингибировать вирусную РНК-полимеразу.
При лечении хронического гепатита С, в т.ч. форм, резистентных к лечению обычными α-интерферонами, применяют пегилированные интерфероны (Пег-ИНФ-ИНФ, соединенные с молекулой монометоксиполиэтиленгликоля, поэтому они медленнее элиминируются из организма).
Симптоматическая терапия при заболеваниях печени
Асцит. В основе его развития лежит портальная гипертензия, гипопротеинемия, активация РААС.
Поэтому при асците ограничивают прием натрия, жидкости и назначают мочегонные: наиболее показано применение антагонистов альдостерона, нередко в сочетании с петлевыми диуретиками (см. раздел «Недостаточность кровообращения»)
Кожный зуд . Происхождение зуда при холестазе связывают с накоплением желчных кислот. Поэтому применяют препараты, связывающие желчные кислоты (холестирамин, холестипол, урсодезоксихолевая кислота); индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин); эффективен опиоидный антагонист налоксон, антагонист серотониновых рецепторов онданситрон.
С целью купирования и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода при портальной гипертензии применяют аналоги соматостатина (октреотид) и вазопрессина. Введение через эндоскоп склерозирующих средств.
У пациентов с варикозным расширением вен без кровотечений препаратами выбора являются неселективные β-блокаторы , которые снижают риск развития кровотечения на 40%. При непереносимости β-блокаторов назначают изосорбида мононитрат .
Энцефалопатия. Ее прогрессирование может быть уменьшено ограничением потребления белка , назначением лактулозы (способствует ускорению транзита через кишечник азотистых соединений), антибактериальных препаратов (неомицин, метронидазол, ванкомицин), которые уменьшают образование аммония бактериями, орнитина , который снижает гипеаммониемию за счет усиления метаболизма аммония.
Основой терапии хронического активного (аутоиммунного) гепатита (ХАГ) являются ГКС. Чаще всего назначают преднизолон или метилпреднизолон. Нередко к лечению добавляют цитостатик - азатиоприн , снижая при этом дозу каждого препарата вдвое.
Фармакотерапия энтероколитов. Фармакотерапия панкреатитов.Фармакотерапия энетроколитов.
Энтерит – это полиэтиологическое заболевание, которое характеризуется нарушением кишечного пищеварения и всасывания, обусловленным воспалительными и дистрофическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки.
Колит – полиэтиологическое заболевание, характеризующееся воспалительно – дистрофическими изменениями слизистой оболочки толстой кишки и нарушением ее функций.
Этиология и патогенез :
Инфекции (дизентерия, сальмонеллез, иерсиниоз, вирусные инфекции);
Глистные инвазии, лямблиоз;
Алиментарные факторы (несбалансированное питание, нерегулярный прием пищи);
Токсические воздействия (ртуть, свинец, мышьяк, алкоголь, инсектициды);
Длительный прием некоторых лекарств (слабительные, НПВС, АБ, противоопухолевые препараты);
Ионизирующее облучение;
Аллергия на пищевые продукты и лекарственные препараты.
Предрасполагающие факторы: ослабленный иммунитет, неполноценное питание, хронические заболевания ЖКТ.
Энтероколиты бывают острые и хронические. Развитию хронических способствует: дискинезия кишечника, дисбактериоз, нервно – психическое напряжение, гипоксия, малоподвижный образ жизни.
Патогенез связан с нарушением барьерной функции стенки кишечника. Это приводит к снижению активности ферментов клеточных мембран, нарушению всасывания продуктов гидролиза, ионов и воды. Длительное воздействие этиологических факторов приводит к нарушению секреторной и всасывательной функции слизистой оболочки и моторики толстой кишки.
Симптомы :
Острый энтерит : основные проявления – диарея, боли в животе, рвота (особенно в начале заболевания). Также симптомы общей интоксикации (слабость, повышение температуры тела, боли в суставах и мышцах). При нарастании дегидратации больные жалуются на постоянную жажду (в связи с выведением жидкости со стулом).
^ Хронический энтерит : характеризуется:
Кишечными проявлениями – метеоризм, урчание в животе, схваткообразные или тупые, распирающие боли в области пупка через 3 – 4 часа после приема пищи, которые сопровождаются вздутием и утихают после согревания живота, рецидивирующие диареи (жидкий, учащенный обильный стул желтого цвета 2 – 3 раза в день). Позывы к дефекации возникают через 20 – 30 минут после приема пищи и сопровождается сильным урчанием и переливанием в животе. У больных часто непереносимость молока;
Синдромом нарушенного всасывания (синдром мальабсорбции) – нарушение обменных процессов. Нарушение всасывания белка приводит к гипопротеинемии, угнетению регенерации, кроветворения, снижению иммунитета. Нарушение липидного обмена приводит к угнетению синтеза гормонов. Угнетение всасывания углеводов приводит к развитию бродильно – гнилостных процессов в кишечнике. Возможно нарушение сердечной деятельности, парестезии, судороги мелких мышц, развитие остеопороза, при длительном течение болезни – слабость, быстрая утомляемость, сухость кожи и заеды в уголках рта;
При исследовании кала выявляют стеаторею (повышенное содержание жирных кислот и нейтрального жира), креаторею (большое количество неперевваренных мышечных волокон), амилорею (повышенное количество непереваренного крахмала).
^ Хронический колит : основные проявления – боли в животе – схваткообразные или тупые, ноющего характера, локализуются в боковых и нижних отделах живота, усиливаются после еды и уменьшаются после отхождения газов и дефекации. Характерны тенезмы (ложные позывы, проявляются схваткообразными болями внизу живота) и чувство неполного опорожнения кишечника, метеоризм. Диарея чередуется запорами. Стул может быть частым 3 – 4 раза в сутки (до 10 раз в период обострения). Испражнения с зловонным, гнилостным запахом. При исследовании кала большое количество слизи, увеличение содержания аммиака и органических кислот (гнилостные процессы и брожение в кишечнике), нарушение микрофлоры кишечника.
Фармакотерапия :
^ Фармакотерапия запоров
Это замедленное, затрудненное или систематически недостаточное опорожнение кишечника.
Этиология и патогенез:
Алиментарные факторы (недостаточное употребление жидкости и растительных волокон);
Психогенные воздействия;
Факторы, способствующие дискинезии кишечника: нарушение режима питания, гиподинамия, сознательное подавление позыва к акту дефекации;
Воздействие химических веществ (лекарственные препараты – препараты железа, БКК, слабительные средства при длительном применении, холиноблокаторы, свинец, таллий);
Патологии: заболевания ЖКТ, гинекологические заболевания, простатиты, гипотиреоз, опухоли, трещины заднего прохода;
Врожденные аномалии толстой кишки.
Симптомы : снижение аппетита, отрыжка, чувство тяжести в животе, слабость, головные боли, снижение настроения и работоспособности, нарушение сна (результат интоксикации). Бледность, сухость и шелушение кожи, ломкость ногтей, истончение волос.
Бывает гипертонический (спастический) и атонический тип нарушения моторики.
Гипертонический тип: боли схваткообразные, частое урчание в животе, толстая кишка спазмированна. Кал фрагментарный, «овечий» или лентовидный.
Атонический тип: боли в животе тянущего и ноющего характера, часто сопровождаются метеоризмом, кишечник расслаблен, перистальтика отсутствует, кал объемный.
Фармакотерапия :
Изменение образа жизни и питания, выявление причины запоров.
Диета – регулярный прием пищи в определенные часы. Рекомендуется прием овощей и фруктов, морской капусты, хлеба с отрубями. Не рекомендуется выпечка из сдобного и дрожжевого теста, макароны, манная и рисовая каша, крепкий чай, какао, шоколад, вино. Необходимо употреблять не менее 2 литров жидкости в сутки.
Устранение психо – эмоциональных напряжений.
Выработка регулярности акта дефекации.
Нормализация моторной функции толстой кишки – в зависимости от типа запора применяют спазмолитики, М – холиноблокаторы (спастический тип), антихолинэстеразные средства (атонический тип).
Слабительные препараты:
Растительные препараты, содержащие антрогликозиды (жостер, крушина, сенна, ревень, касторовое масло);
Синтетические препараты (бисакодил, натрия пикосульфат);
Солевые слабительные (магния сульфат);
Осмотические средства (маннит, сорбитол).
2) Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого (капуста морская, макроголь – Форлакс, Фортранс)
3) Средства, размягчающие каловые массы (растительные масла, глицерин, вазелиновое масло)
4) Комбинированные препараты (регулакс, агиолакс).
При необходимости быстрого и сильного очищения кишечника применяют солевые и осмотические слабительные в больших дозах. При преходящих запорах применяют слабительные, содержащие антрагликозиды. При хронических запорах применяют слабительные препараты, увеличивающие объем кишечного содержимого и размягчающие каловые массы (кроме касторового масла), комбинированные препараты.
^
Фармакотерапия дисбактериоза кишечника
Это изменение количественного соотношения и состава нормальной микрофлоры организма, которое характеризуется уменьшением количества обычно составляющих ее микроорганизмов и появлением атипичных микроорганизмов.
^ Этиология и патогенез : нормальная микрофлора кишечника защищает организм от патогенных микробов, участвует в пищеварении и синтезе витаминов, стимулирует иммунную систему. При дисбактериозе нарушается метаболизм, появляется гиповитаминоз, ферментопатия, иммунодефицитные состояния, инфекционно – воспалительные заболевания кишечника.
Чаще всего дисбактериоз встречается у детей. Причины:
Изменение состава и качества пищи;
Гиповитаминоз, стрессы;
Заболевания, вызывающие изменение структуры слизистой оболочки кишечника;
Прием антибиотиков;
Аллергии.
Симптомы
:
Диспепсические симптомы – изменение аппетита, неприятный вкус во рту натощак, отрыжка, метеоризм, урчание и дискомфорт в животе. Стул неустойчивый, запоры чередуются с диареей.
Кожные проявления – сухость кожи губ, трещины, «заеды» в углах рта (гиповитаминоз В), кожные высыпания, пиодермия.
Генерализация процесса проявляется повышением температуры тела, лихорадкой, потливостью, слабостью. Появляются нарушения сердечно – сосудистой системы, дыхательные расстройства, увеличение селезенки. При отсутствии лечения развивается инфекционно – токсический шок.
Фармакотерапия :
Нормализация режима и качества питания.
Очищение ЖКТ от патогенных возбудителей и токсинов – принимают энтеросорбенты (метилцеллюлоза, симетикон).
Восстановление сапрофитной микрофлоры кишечника (бактисубтил, бифидумбактерин, бифиформ, колибактерин, лактобактерин, бификол, линекс, хилак).
Коррекция гипоксии, иммунитета, гиповитаминоза, нарушений обмена веществ.
Устранение дискинезии, диспепсии.
^ Фармакотерапия гепатитов
Гепатит – это воспалительное заболевание печени. Бывают острые и хронические. Острые делятся на вирусные, токсико – аллергические, токсические, алкогольные.
^ Острый вирусный гепатит :
Этиология : вызван вирусами А и В. Также выделяют гепатит ни А ни В, или его называют С.
Гепатит А: чаще возникает в осеннее – зимний период. Обнаруживается в кале, моче, крови. Уже на 10 – 15 день желтушного периода не выделяется с фекалиями, сл второй половины болезни и на протяжении большей части жизни выделяются антитела к гепатиту А в сыворотке. Пути передачи: фекально – оральный, воздушно – капельный, парентеральный, половой (особенно у гомосексуалистов).
Гепатит В: содержится в сыворотке крови. Сохраняет инфекционность как в самой крови, так и в ее препаратах. Также обнаруживается в слюне, сперме, секрете влагалища, кале, моче. Источник инфекции – больной в острой стадии и больные с хроническими формами. Вирус появляется в крови за 1 – 1,5 месяца до появления клинических симптомов и спустя 2 месяца, а иногда и через 5 лет после перенесенного заболевания. Пути передачи: парентеральный, половым путем, бытовые контакты, во время родов от матери к ребенку.
Гепатит С: переливание крови.
Патогенез : размножение вируса происходит в железистом эпителии ЖКТ, репродукция – в лимфатических узлах. Далее происходит прорыв вируса в кровь, первичная вирусемия и генерализованная инфекция.
Симптомы: Различают 4 периода:
Инкубационный.
Преджелтушный (продромальный) (прорыв вируса в кровь и появление первых признаков заболевания).
Желтушный.
Реконвалесценция.
Продромальный период – начинается внезапно, симптомы интоксикации. Температура 38 С, озноб, головная боль, ломота, насморк, боль в горле, кашель, снижение аппетита, тошнота, рвота, понос или запор. Тяжесть в правом подреберье. Язык обложен, живот вздут, печень увеличена, моча темная (цвета пива), кал обесцвечен. Длительность периода – 5 – 7 дней. Появление иктеричности склер говорит о переходе в следующий период.
Желтушный период – нарастание желтухи. Вначале желтушная окраска склер и слизистых оболочек (мягкое небо, кожа лица, туловища, конечностей). Печень и селезенка увеличены, припальпации болезненность в правом подреберье. Длительность – 7 – 15 дней.
Реконвалесценция – быстрое исчезновение симптомов.
Гепатит В : инкубационный период 2 – 4 месяца (6 недель – 6 месяцев).
Преджелтушный период – начинается постепенно с диспепсии (потеря аппетита, тошнота, рвота, запор или понос); слабость, апатия, раздражительность, вялость, нарушение сна, боли в суставах и мышцах. Возможны крапивница и кожные высыпания. Температура повышается. Только через несколько дней появляются боли в правом подреберье. Длительность от 1 дня до нескольких недель.
Желтушный период – разгар болезни. Проявляется желтухой, которая зависит от тяжести заболевания (стойкая охряная желтуха – развитие некроза и предкомы). Кожный зуд, тяжесть в подложечной области, тошнота, рвота, изжога. Иногда возможна эйфория, бессонница, сосудистые звездочки, брадикардия. Длиться 3 – 4 недели.
Реконвалесценция – более длительная, чем у гепатита А.
Гепатит С: более мягкое течение.
Фармакотерапия:
При рвоте и потере аппетита – внутривенно глюкоза с солями калия.
Улучшение обменных процессов – витамины группы В, С, кокарбоксилаза, липоевая кислота, цитохром С, рибоксин, оротат калия.
При геморрагическом диатезе – альбумин, плазма, сыворотка крови.
При тяжелых формах – Трисоль, Ацесоль.
Дезинтоксикация – стабизол, инфукол.
Гепатопротекторы – эссенциале, гептрал.
Интерфероны – реаферон, интрон А – противовирусное, иммуностимулирующее действие.
Глюкокортикоиды для избежания комы, отека мозга – триамциналон, гидрокортизон, кортизон, дексаметазон.
При тяжелых формах – ингибиторы протеолитических ферментов – трасилол, контрикал.
^ Печеночная кома – тяжелое состояние, характеризуется глубоким расстройством сознания, отсутствием реакций на внешние раздражители, угасанием рефлексом до полного их исчезновения.
Симптомы : печеночная недостаточность быстро прогрессирует, беспокойство, маниакальное состояние, судороги, рвота, дыхание типа Чейна – Стокса, тремор мышц верхних конечностей, желтуха, повышение температуры. Выделяют 3 стадии:
Спутанное сознание, апатия, вялость, сменяемая возбуждением, тремор рук, печеночный запах изо рта.
Состояние сопорозное (бесчувственность), мышечные подергивания, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, ригидность мышц.
Кома с полной потерей сознания. Нарастание желтухи, повышение температуры. Чаще всего через несколько дней заболевание заканчивается летально.
^ Хронический гепатит : это хроническое поражение печени.
В зависимости от причины, выделяют:
Токсический – поражение экзогенными ядами (промышленные яды).
Токсико – аллергический (лекарственный) – ингибиторы МАО, противотуберкулезные средства, СА, гормональные препараты. АБ, средства для наркоза, барбитураты.
Алкогольный.
Неспецифический реактивный гепатит – вызван эндогенными и экзогенными факторами. Чаще всего возникает при ЯБЖ, раке желудка, заболеваниях желчного пузыря, ревматоидном артрите, пневмонии, сальмонеллезе.
Симптомы : увеличение печени, боль или чувство тяжести в правом подреберье, диспепсия, желтушность склер, кожный зуд, субфебрильная температура, снижение аппетита, отрыжка, тошнота, метеоризм, слабость, непереносимость алкоголя и жиров, потливость.
Лечение :
Режим – в период обострения – постельный режим, в период ремиссии – облегченный режим без физических и нервных нагрузок.
Препараты, улучшающие обмен печеночных клеток – гепатопротекторы, витамины, кокарбоксилаза, липоевая кислота.
Противовоспалительные и иммунодепрессивные средства – глюкокортикоиды, делагил, иммунодепрессанты (азатиоприн, левамизол).
