В среднем на все исследования и разработки, необходимые для того, чтобы новый лекарственный препарат был доступен для пациентов, уходит более 12 лет и более 1 миллиарда евро.

— это рисковый бизнес. Большинство разрабатываемых соединений (около 98 %) так и не выходят на рынок. Так происходит, потому что при сравнении преимуществ и рисков (негативных побочных эффектов), обнаруживаемых в ходе разработки новых препаратов, сложно обнаружить превосходства в сравнении с уже имеющимися на рынке препаратами.

Процесс разработки нового лекарственного препарата можно представить в 10 шагах. Следующая статья описывает 1-й шаг. Предварительные исследования.

Описание процесса разработки медицинского препарата

Шаг 1: Предварительные исследования

Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.

Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо

• не имеется подходящих препаратов либо
• препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.

В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.

Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.

Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение» . Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.

Справочная литература

1. Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine (3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.

Приложения

• Информационный бюллетень Поиск новых препаратов
  Size: 1,247,915 bytes, Format: .docx
  Поиск новых препаратов. В этом информационном бюллетене описываются этапы поиска новых препаратов и процесс разработки, которые происходят до момента, когда вещество может испытываться на людях — от предварительного этапа (сбора информации о заболевании) до доклинических исследований на безопасность с использованием животных.

Просмотренно: 12173 | Добавленно: 24 марта 2013

Источниками получения лекарств могут быть:

• Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
• Фармакологический скрининг (англ. to screen - просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, который работал в химическом концерне IG-FI и проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У одного из этих красителей - красного стрептоцида и было обнаружено противомикробное действие. Так были открыты сульфаниламидные средства. Проведение скрининга - чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс: для обнаружения одного лекарственного средства исследователю приходится тестировать несколько сотен или тысяч соединений. Так, Пауль Эрлих, при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат - сальварсан, оказался достаточно эффективным. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.
• Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьтерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молеуклярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Однако, по своей экономической стоимости данный метод не уступает скринингу. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы - новая группа противовирусных препаратов.
• Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства - адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
• Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства - фторхинолоны.
• Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью - оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
• Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A. Fleming случайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Так например, ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концерна Glaxo Wellcome синтезировали ламотриджин - новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.
• Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum ), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna ).
• Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты - инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.
• Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.
• Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.

Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны - его безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов (см. таблицу 1).

На схеме 2 показаны основные этапы движения лекарства в процессе его разработки и изучения. После завершения III фазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.
Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.

Этап	Краткая характеристика
Доклинические испытания (»4 года) После завершения материалы передаются для экспертизы в Фармакологический комитет, который санкционирует проведение клинических испытаний.	Исследование in vitro и создание лекарственной субстанции; Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых - не грызуны). Программа исследований: Фармакологический профиль лекарства (механизм действия, фармакологические эффекты и их селективность); Острая и хроническая токсичность лекарства; Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве); Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве); Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки).
Клинические испытания (»8-9 лет) Включают 3 фазы. Экспертиза документации Фармакологическим комитетом проводится после завершения каждой фазы. Лекарство может быть отозвано на любом этапе.	ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек) здоровых добровольцев. ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА? Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности эффекта, уточняют нежелательные эффекты.

Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.
Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IV фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы - выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.
При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:

• Исследование должно быть контролируемым - т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:
• Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает - новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).
• Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент - новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.
• Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.
• Исследование должно быть рандомизированным - т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.
• Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТИТЕТ

ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

(ГОУ ВПО НГМУ РОСЗДРАВА)

Кафедра фармацевтической химии

К УРСОВ АЯ РАБОТА

по фармацевтической химии

на тему: «Создание и испытание новых лекарственных препаратов»

Выполнила: студентка 4 курса заочного

отделения фармацевтического факультета

(сокращенная форма обучения на базе ВХО)

Кунденко Диана Александровна

Проверила: Пашкова Л.В.

Новосибирск 2012

1. Этапы процесса создания нового лекарственного препарата. Стабильность и сроки хранения лекарственных средств

2. Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP

3. Количественный анализ смесей без предварительного разделения компонентов физико-химическими методами

4. Система контроля качества в условиях химико-фармацевтических заводов и фабрик

5. Основные задачи и особенности биофармацевтического анализа

6. Виды государственных стандартов. Требования общих стандартов к лекарственным формам

7. Кислота хлористоводородная: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

8. Кислород: физические свойства, подлинность, доброкачественность, количественное определение, применение, хранение

9. Висмута нитрат основной: физические свойства, испытание на подлинность, количественное определение, применение, хранение

10. Препараты соединений магния, применяемые в медицинской практике: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

11. Препараты железа и его соединений: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

12. Фармакопейные радиоактивные препараты: подлинность, установление радиохимического состава, удельная активность

1. Этапы процесса создания нового лекарственного препарата. Стабильность и сроки хранения лекарственных средств

Создание лекарственных препаратов - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке.

Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями, Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Разработка нового ЛВ включает следующие стадии:

1) Замысел создания нового ЛВ. Возникает обычно в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже на этой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые, по мнению специалистов, могут быть потенциально биологически активными веществами.

2) Синтез предварительно отобранных структур. На этой стадии так же осуществляется отбор, в результате которого вещества и т.д., не подвергаются дальнейшему исследованию.

3) Фармакологический скрининг и доклинические испытания. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе.

4) Клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных БАВ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга.

5) Разработка технологии производства нового ЛВ и более рациональной ЛФ.

6) Подготовка нормативной документации, включающей способы контроля качества как самого ЛВ, так и его ЛФ.

7) Внедрение ЛВ в промышленное производство и отработка всех стадийного получения в заводских условиях.

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.

Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;

Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;

Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура фармакологическое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств сульфаниламиды.

Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ.

Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.

Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2 гистаминовых рецепторов. Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии). Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов. После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности - это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества. Стабильность (устойчивость) лекарственного вещества (ЛВ) и его качество тесно связаны между собой. Критерием стабильности служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛВ. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств ЛВ. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 месяцев в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.

Под сроком годности ЛС понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС, в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями.

По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без пере контроля качества и соответствующего изменение установленного срока годности.

Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.

Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов. На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы.

К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, например плавление, испарение или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор аммиака, бромкамфара, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться содержание ЛВ в лекарственной форме.

Химические процессы протекают в виде реакций гидролиза, окисления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соединений. Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности ЛС и инфицированию человека.

Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.

Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.

Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией.

Используют два метода стабилизации лекарств - физический и химический.

Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении. Например, используется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный раствор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 - 2 сут, в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2 - 3 лет. Ампулирование растворов можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а также микрокапсулирование.

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. Таким образом, стабилизация лекарств - комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.

2. Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).

Клинические испытания лекарственных средств включают систематическое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для определения его эффективности и безопасности.

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Клиническое исследование (испытание) лекарственного средство - это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на исследователя. Как правило, спонсором являются фармацевтические компании - разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) должны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни пациента, а также по желанию пациента или его законного представителя руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.

Первый этап клинических испытаний ЛС осуществляется на 30 - 50 добровольцах. Следующий этап - расширенные испытания на базе 2 - 5 клиник с привлечением большого числа (нескольких тысяч) больных. При этом заполняются индивидуальные карты больных с подробным описанием результатов различных исследований - анализов крови, мочи, УЗИ и др.

Каждое лекарственное средство проходит 4 фазы (этапа) клинических исследований.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa -- это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb -- это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель -- доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем 1000-3000 человек). Основная цель - получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы - двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:

Более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;

Обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);

Эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;

Более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;

При комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д. и таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II. Наиболее часто на практике проводят открытое исследование, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения).

При испытании простым слепым методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании двойного слепого метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания (в современном клиническом исследовании нового лекарственного средства участвуют четыре стороны: спонсор исследования (чаще всего это фармацевтическая компания-производитель), монитор - контрактная исследовательская организация, врач-исследователь, пациент). Кроме того, возможны тройные слепые исследования, когда ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает его данные, не знают назначенного лечения у конкретного пациента.

Если врачи будут знать, какой пациент лечится каким средством, они непроизвольно могут давать оценки лечению в зависимости от своих предпочтений или объяснений. Применение слепых методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов. Если больной знает, что он получает новое многообещающее лекарство, то эффект лечения может быть связан с его успокоением, удовлетворенностью тем, что достигнуто самое желанное лечение из возможных.

Плацебо (лат. placere - нравиться, цениться) обозначает препарат, заведомо не обладающий никакими целебными свойствами.Большой энциклопедический словарь определяет плацебо как «лекарственную форму, содержащую нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте какого-либо лекарственного вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов». качество лекарственный препарат фармацевтический

Негативные плацебо-эффекты носят название ноцебо. Если пациент знает, какие побочные действия имеются у препарата, то в 77 % случаев они возникают у него, когда он принимает плацебо. Вера в тот или иной эффект может обусловить появление побочного действия. Согласно комментарию Всемирной медицинской ассоциации к статье 29 Хельсинкской декларации, «…применение плацебо оправданно, если это не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью…», то есть если больной не останется без эффективного лечения.

Существует термин «полные слепые исследования», когда все стороны исследования не имеют информации о типе лечения у конкретного больного до завершения анализа полученных результатов.

Рандомизированные контролируемые испытанияслужат стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Для исследования сначала отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Группы формируются случайным образом (рандомизация) путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Это означает, что пациенты одной группы будут в среднем обладать теми же характеристиками, что и пациенты другой. Кроме того, до проведения рандомизации следует убедиться в том, что характеристики заболевания, о которых известно, что они сильно влияют на исход, встречаются в экспериментальных и контрольных группах с одинаковой частотой. Для этого надо сначала распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только затем рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе - стратифицированная рандомизация. Экспериментальная группа (группа лечения) подвергается вмешательству, которое, как ожидается, будет полезным. Контрольная группа (группа сравнения) находится в точно таких же условиях, как и первая, за исключением того, что ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству.

3. Количественный анализ смесей без предварительного разделения компонентов физико-химическими методами

Физико-химические методы приобретают все большее значение для целей объективной идентификации и количественного определения лекарственных веществ. Наиболее доступны для использования в фармацевтическом анализе фотометрические методы, в частности спектрофотометрия в ИК- и УФ-областях, фотометрия в видимой области спектра и их различные модификации. Эти методы включены в Государственную фармакопею, в Международную фармакопею и национальные фармакопеи многих стран, а также в другие нормативные документы. Фармакопейные статьи, представляющие собой государственные стандарты, содержащие перечень показателей и методов, используемых для контроля качества лекарственного средства.

Физико-химические методы анализа имеют ряд преимуществ перед классическими химическими методами. Они основаны на использовании как физических, так и химических свойств веществ и в большинстве случаев отличаются экспрессностью, избирательностью, высокой чувствительностью, возможностью унификации и автоматизации.

Включению разработанных методик в нормативные документы предшествуют широкие исследования в области фармацевтического анализа. Число выполненных и опубликованных работ по использованию фотометрических методов огромно.

Для установления подлинности лекарственных веществ фармакопеи используют, наряду с прочими физическими и химическими методами, ИК-спектроскопию - метод, обеспечивающий наиболее объективную идентификацию. ИК-спектры испытуемых лекарственных веществ сравнивают либо с полученным в тех же условиях спектром стандартного образца, либо с прилагаемым спектром, снятым ранее для данного лекарственного вещества.

Наряду с ИК-спектроскопией в анализе лекарственных веществ используют различные варианты УФ-спектрофотометрии органических соединений. В первых работах в данном направлении обобщено состояние и намечены перспективы использования этого метода. Сформулированы подходы к применению УФ-спектрофотометрии в стандартизации лекарств, разработаны различные способы выполнения анализа. В представленных в фармакопеях и другой нормативной документации методах испытаний на подлинность идентификацию осуществляют обычно по общепринятым параметрам УФ-спектров - длине волн максимумов и минимумов светопоглощения и по удельному показателю поглощения. Для этой цели могут быть использованы также такие параметры, как положение и полуширина полосы поглощения, фактор асимметрии, интегральная интенсивность, сила осциллятора. При контроле по этим параметрам повышается специфичность качественного анализа.

В ряде случаев для фотометрического определения лекарственных веществ используют видимую область спектра. Анализ основан на проведении цветных реакций с последующим измерением оптической плотности на спектрофотометрах и фотоколориметрах.

В фармацевтическом анализе спектрофотометрию в УФ - и видимой областях нередко сочетают с методами разделения (тонкослойная и другие виды хроматографии).

Как известно, повышенной точностью обладают дифференциальные методы фотометрических измерений, осуществляемые с использованием раствора сравнения, содержащего определенное количество стандартного образца испытуемого вещества. Такой прием приводит к расширению рабочей области шкалы прибора, позволяет увеличить концентрацию анализируемых растворов и, в конечном счете, повышает точность определения.

4. Система контроля качества в условиях химико-фармацевтических заводов и фабрик

Производитель лекарственных средств должен организовать производство так, что лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия.

Для достижения этой цели на предприятии-производителе должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию работы по GMP, контроль качества и систему анализа рисков.

Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации.

Цель контроля качества - не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Деятельность по контролю качества не ограничивается только работой лаборатории, а включает в себя также проведение исследований, проверок и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом контроля качества является его независимость от производственных подразделений.

Основные требования к контролю качества:

Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, на расфасованной и готовой продукции;

Проведение испытаний аттестованными методами;

Составление протоколов, подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме;

Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

На каждом предприятии изготовителе должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений.

Для лекарственных препаратов регламентируется надлежащая микробиологическая чистота. Загрязнение микроорганизмами может происходить на разных стадиях производства. Поэтому испытания на микробиологическую чистоту осуществляются на всех стадиях получения ЛС. Основными источниками микробной контаминации являются сырье, вода, оборудование, воздух производственных помещений, упаковка готовой продукции, персонал. Для количественного определения содержания микроорганизмов в воздухе используются различные методы отбора проб: фильтрация, осаждение в жидкостях, осаждение на твердые среды. Для оценки микробиологической чистоты проводят испытания на стерильность.

При определении стерильности ЛС, обладающих выраженным антибактериальным действием, бактериостатическими, фунгистатическими свойствами, а также лекарственных средств, содержащих консерванты или разлитых в емкости более 100 мл, используют метод мембранной фильтрации.

При контроле стерильности лекарственных форм в-лактамных антибиотиков возможно использование в качестве альтернативного метода прямого посева с применением фермента пенициллиназы в количестве, достаточном для полной инактивации испытуемого антибиотика.

Применение метода мембранной фильтрации основано на пропускании ЛС через полимерную мембрану. При этом микроорганизмы остаются на поверхности мембраны. Далее мембрану помещают в соответствующую питательную среду и наблюдают образование колоний при инкубировании.

Для подсчета жизнеспособных микроорганизмов обычно используют мембраны из эфиров целлюлозы (нитроцеллюлозы, ацетоцеллюлозы и смешанных эфиров целлюлозы) с размером пор 0,45 мкм.

Техника проведения испытаний на микробиологическую чистоту лекарственных средств с использованием метода мембранной фильтрации приведена в дополнении к ФС «Испытание на микробиологическую чистоту» от 28 декабря 1995 г.

Качество лекарственных средств можно с уверенностью гарантировать, если на всех этапах жизненного цикла лекарственных препаратов строго соблюдаются все правила обращения, в частности проведения доклинических и клинических исследований, производства, оптовой и розничной реализации фармацевтической продукции.

5. Основные задачи и особенности биофармацевтического анализа

Биофармацевтический анализ - новое перспективное направление фармацевтической химии. Задачей биофармацевтического анализа является разработка способов выделения, очистки, идентификации и количественного определения лекарственных веществ и их метаболитов в таких биологических жидкостях, как моча, слюна, кровь, плазма или сыворотка крови и др. Только на основе применения таких методик можно выполнять биофармацевтические исследования, т.е. изучать вопросы всасывания, транспорта и выведения лекарственных веществ, его биологическую доступность, процессы метаболизма. Все это позволяет предупреждать возможное токсическое воздействие лекарственных средств, разрабатывать оптимальные режимы фармакотерапии и контролировать процесс лечения. Особенно важно определять в биологических жидкостях концентрацию лекарственного вещества, когда они наряду с терапевтическим эффектом проявляют токсичность. Необходимо также контролировать содержание лекарственных веществ в биологических жидкостях больных, страдающих желудочно-кишечными заболеваниями и заболеваниями печени и почек. При таких заболеваниях изменяются процессы всасывания, нарушаются метаболические процессы, замедляется выведение лекарственных веществ из организма.

Биологические жидкости - очень сложные объекты для выполнения анализа. Они представляют собой многокомпонентные смеси, включающие большое число неорганических и органических соединений различной химической структуры: микроэлементы, аминокислоты, полипептиды, белки, ферменты и др. Их концентрация колеблется от 10 мг/мл до нескольких нанограммов. Даже в такой относительно простой физиологической жидкости, как моча, идентифицировано несколько сотен органических соединений. Всякий биологический объект - очень динамичная система. Ее состояние и химический состав зависят от индивидуальных особенностей организма, воздействия факторов внешней среды (состав пищи, физическая и психическая нагрузка и т.д.). Все это еще в большей степени усложняет выполнение биофармацевтического анализа, так как на фоне столь большого количества сложных по химическому строению органических веществ нужно определять нередко очень малые концентрации ЛВ. Вводимые в биологические жидкости ЛВ в процессе биологической трансформации образуют метаболиты, количество которых нередко исчисляется несколькими десятками. Выделение этих веществ из сложных смесей, разделение на индивидуальные компоненты и установление химического состава - задача необычайно трудная.

Таким образом, можно выделить следующие особенности биофармацевтического анализа:

1. Объекты исследования представляют собой многокомпонентные смеси соединений.

2. Количества определяемых веществ, как правило, исчисляются микрограммами и даже нанограммами.

3. Исследуемые лекарственные вещества и их метаболиты находятся в среде, состоящей из большого числа природных соединений (белков, ферментов и др.).

4. Условия выделения, очистки и анализа исследуемых веществ зависят от вида биологической жидкости, подвергаемой исследованию.

Помимо теоретического значения, которое имеют исследования в области биофармацевтического анализа для изучения вновь создаваемых лекарственных веществ, несомненна и практическая роль этой отрасли знаний.

Следовательно, биофармацевтический анализ представляет собой своеобразный инструмент, необходимый для проведения не только биофармацевтических, но и фармакокинетических исследований.

6. Виды государственных стандартов. Требования общих стандартов к лекарственным формам

Под стандартизацией качества продукции понимают процесс установления и применения стандартов. Стандартом называют эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как нормативный документ устанавливает комплекс норм или требований к объекту стандартизации. Применение стандартов способствует улучшению качества продукции.

В Российской Федерации установлены следующие категории нормативных документов НД: Государственные стандарты (ГОСТ), отраслевые стандарты (ОСТ), республиканские стандарты (РС.Т) и технические условия (ТУ). Стандартами на ЛС являются ФС, ТУ, регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие их технологию. ФС - нормативные документы, определяющие комплекс норм качества и методы их определения. Эти документы обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность ЛС, а также постоянство и единообразие их производства независимо от серии. Основным документом, нормирующим качество выпускаемых в нашей стране лекарств, является Государственная фармакопея (ГФ). Нормативными документами, отражающими дополнительные технические требования к производству, контролю, хранению, маркировке, упаковке, транспортировке ЛС, являются отраслевые стандарты (ОСТы).

С июня 2000 г. в России введен в действие отраслевой стандарт «Правила организации производства и контроля качества ЛС». Это стандарт, идентичный международным правилам GМР.

Кроме указанного стандарта, обеспечивающего получение качественных ЛС, введен в действие стандарт, нормирующий качество ЛС, регламентирующий порядок создания новой и совершенствования действующей нормативной документации на ЛС. Он утвержден МЗ РФ 1 ноября 2001 г. (приказ №388), зарегистрирован Минюстом РФ 16 ноября 2001 г. и представляет собой отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Ранее действовавший стандарт ОСТ 42-506-96 утратил свою силу.Цель создания отраслевого стандарта - установление категорий и единого порядка разработки, изложения, оформления, экспертизы, согласования, обозначения и утверждения стандартов качества ЛС. Требования данного стандарта являются обязательными для организаций-разработчиков, предприятий-изготовителей ЛС, организаций и учреждений, осуществляющих экспертизу стандартов качества отечественных ЛС, независимо от ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности.

Во вновь утвержденном ОСТе произведено изменение категорий стандартов качества ЛС. Стандарт качества лекарственного средства - это нормативный документ (НД), содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества ЛС. Он должен обеспечивать разработку эффективного и безопасного ЛС.

Новый ОСТ предусматривает наличие двух категорий стандартов качества:

Государственные стандарты качества лекарственных средств (ГСКЛС), к которым относятся: общая фармакопейная статья (ОФС) и фармакопейная статья (ФС);

Стандарт качества (СКЛС); фармакопейная статья предприятия (ФСП).

ОФС содержит основные общие требования к лекарственной форме или описание стандартных методов контроля ЛС. ОФС включает перечень нормируемых показателей и методов испытаний конкретной ЛФ или описание методов анализа ЛС, требования к реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

ФС содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства (с учетом его ЛФ), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей.

Лекарственное лечение неразрывно связано с лекарственной формой. В связи с тем, что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъявляются следующие общие требования:

Соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной ЛФ и соответствующая фармакокинетика;

Равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования;

Стабильность в процессе срока хранения;

Соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирования;

Удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса;

Компактность.

ОФС и ФС разрабатываются и пересматриваются через 5 лет Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС, а на иммунобиологические препараты - Национальным органом контроля МИБП.

ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая издается Минздравом РФ и подлежит переизданию каждые 5 лет. Государственная фармакопея - это сборник государственных стандартов качества ЛС, имеющий законодательный характер.

7. Кислота хлористоводородная: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

Кислота хлористоводородная разведенная (Acidum hydrochloridum dilutum) - бесцветная прозрачная жидкость кислой реакции. плотность, плотность раствора 1,038-1,039 г/см3, объемная доля 8,2-8,4 %

Кислота хлористоводородная (Acidum hydrochloridum) - бесцветная прозрачная летучая жидкость со своеобразным запахом. Плотность 1,122-1,124 г/см3 , объемная доля 24,8-25,2 %.

Лекарственные препараты кислоты хлористоводородной смешиваются с водой и этанолом во всех соотношениях. Отличаются они только по содержанию хлороводорода и соответственно по плотности.

Хлорид-ион можно обнаружить с помощю нитрата серебра по образованию нерастворимого в воде и в растворе азотной кислоты, но растворимого в растворе аммиака осадка хлорида серебра:

HCl+H2O->AgClv+HNO3

AgCl+2NH3*H2O->2Cl+2H2O

Еще один способ обнаружения хлорид-иона основан на выделении свободного хлора при нагревании лекарственных препаратов с диоксида марганца:

4HCl+MnO2->Cl2?+MnCl2+2H2O

Хлор обнаруживается по запаху.

Определяют содержание хлороводорода в лекарственных препаратах кислоты хлористоводородной методом кислотно-основного титрования, титруя раствором гидроксида натрия в присутствии индикатора метилового оранжевого:

HCl+NaOH->NaCl+H2O

Испытания на чистоту. Соляная кислота может содержать примеси тяжелых металлов, главным образом в виде солей железа (II) и железа (III). Эти примеси могут попасть в ЛС из материала аппарата, в котором получают кислоту. Обнаружить присутствие солей железа можно следующими реакциями:

FeCl3 + K4>KFeFe(CN)6v + 3KCl

FeCl2 + K3>KFeFe(CN)6v + 2KCl

Из двух последних реакций видно, что состав образующихся осадков идентичен. Это было установлено сравнительно недавно. Ранее полагали, что образуются два индивидуальных соединения - берлинская лазурь и турнбулева синь.

Если хлористый водород получают по реакции между водородом и хлором, то в качестве примеси может быть обнаружен хлор. Его определение в растворе проводят, добавляя калия йодид в присутствии хлороформа, который приобретает фиолетовую окраску в результате концентрирования в нем выделяющегося йода:

Cl2 + 2KI> I2 + 2 KCl

При получении хлористого водорода по реакции:

2NaCl(ТВ) + H2SO4(КОНЦ) > Na2SO4(ТВ) + 2 HCl^

В ЛС возможны примеси сульфитов и сульфатов. Примесь сернистой кислоты можно обнаружить при добавлении йода и раствора крахмала. При этом происходит восстановление йода:H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI и синяя окраска йодокрахмального комплекса исчезает.

При добавлении раствора хлорида бария образуется белый осадок сульфата бария:

H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl

Если соляная кислота была получена с использованием серной кислоты, в качестве весьма нежелательной примеси может присутствовать и мышьяк.

Количественное определение. Концентрацию соляной кислоты можно определить двумя методами:

1). методом нейтрализации (титрование щелочью по метиловому оранжевому - фармакопейный метод):

HCl + NaOH> NaCl + H2O

2) аргентометрическим методом по хлорид-иону:

HCl + AgNO3> AgClv + HNO3

Кислота хлористоводородная применялась ранее как лекарственное средство при недостаточной кислотности желудочного сока. Назначают внутрь 2-4 раза в день во время еды по 10-15 капель (на?-1/2 стакана воды).

Титрованные растворы хлористоводородной кислоты с молярной концентрацией 0,01 - 1 моль/л используются в фармацевтическом анализе. Хранение: в закрытых емкостях из стекла или другого инертного материала при температуре ниже 30 °С.

Применяют кислоту хлористоводородную разведенную при недостаточной кислотности желудочного сока. Назначают внутрь 2-4 раза в день во время еды по 10-15 капель (на?-1/2 стакана воды) Если она прописана без обозначения концентрации, всегда отпускают кислоту хлористоводородную разведенную; 6 % раствор кислоты используют при лечении чесотки по Демьяновичу.

Условия хранения:

Список Б. В сухом месте. В склянках с притертыми пробками. Для медицинских целей применяют разведенную хлористоводородную кислоту.

8. Кислород: физические свойства, подлинность, доброкачественность, количественное определение, применение, хранение

Кислород - Oxygenium. Простое вещество кислород состоит из неполярных молекул О2 (дикислород) с у,р-связью, устойчивая аллотропная форма существования элемента в свободном виде.

Бесцветный газ, в жидком состоянии - светло-голубой, в твердом - синий.

Составная часть воздуха: 20,94% по объему, 23,13% по массе. Из жидкого воздуха кислород выкипает после азота N2.

На воздухе поддерживает горение

Малорастворим в воде (31 мл/ 1 л Н2О при 20 °С), но несколько лучше, чем N2.

Подлинность кислорода определяют внесением в струю газа тлеющей лучины, которая при этом вспыхивает и горит ярким пламенем.

К отверстию газоотводной трубки необходимо изредка подносить тлеющую лучину, и как только она начнет вспыхивать, следует приподнять трубку, затем опустить ее в кристаллизатор с водой и подвести под цилиндр. Поступающий кислород заполняет цилиндр, вытесняя воду.

В один из цилиндров с N2O вносят тлеющую лучину, она вспыхивает и горит ярким пламенем.

Для отличия кислорода от другого газообразного препарата - азота закиси (диазота оксид) смешивают равные объемы кислорода и оксида азота. Смесь газов окрашивается в оранжево-красный цвет вследствие образования диоксида азота: 2NO+O2-> 2NO2

Азота закись указанной реакции не дает. В процессе промышленного производства кислород может загрязняться примесями других газов.

Оценка на чистоту: во всех испытаниях на чистоту примесь других газов устанавливают, пропуская определенное количество кислорода (со скоростью 4 л/ч) через 100 мл раствора реактива.

Кислород должен быть нейтральным. Наличие газообразных примесей кислотного и основного характера устанавливают колориметрическим методом (изменение окраски раствора индикатора метилового красного)

Примесь углерода (II) обнаруживается пропускание кислорода через аммиачный раствор нитрата серебра. Потемнение свидетельствует о восстановлении серебра оксида углерода:

CO+2[ Ag(NH3)2]NO3+2H2O -> 2Agv+(NH4)CO3+2NH4NO3

Наличие примеси диоксида углерода устанавливают по образованию опалесценции при пропускании кислорода через раствор гидроксида бария:

CO2+Ba(OH)2 -> BaCO3v+H2O

Отсутствие примесей озона и других окисляющих веществ устанавливают, пропуская кислород через раствор иодидиа калия, к которому добавлен раствор крахмала и капля ледяной уксусной кислоты. Раствор должен оставаться бесцветным. Появление синей окраски свидетельствует о наличии примеси озона:

2KI+O3+H2O -> I2+2KOH+O2 ?

Количественное определение. Все способы количественного определения кислорода основаны на взаимодействии с легко окисляющимися веществами. Для этого может быть использована медь. Кислород пропускают через раствор, содержащий смесь растворов хлорида аммония и аммиака (аммиачный буферный раствор, рН = 9,25 ±1). Туда же помещают кусочки медной проволоки диаметром около 1 мм. Медь окисляется кислородом:

Образующийся оксид меди (II) взаимодействует с аммиаком с образованием ярко-синего аммиаката меди (II):

CuO + 2 NH3 + 2 NH4CI > Cl2 + H2O

Применение. В медицине кислород применяют для приготовления кислородных водных и воздушных ванн, для вдыхания больными - «медицинский газ». Для общей анестезии в виде ингаляционного наркоза используют смесь кислорода и малотоксичного циклопропана.

Кислород применяют при заболеваниях, сопровождающихся кислородной недостаточностью (гипоксии). Ингаляциями кислорода пользуются при заболеваниях органов дыхания (пневмонии, отеке легких), сердечно-сосудистой системы (сердечной недостаточности, коронарной недостаточности), отравлениях оксидом углерода (II), синильной кислотой, удушающими веществами (хлором С12, фосгеном СОС12). Назначают для вдыхания смесь 40-60 % кислорода и воздуха со скоростью 4-5 л/мин. Используют также карбоген - смесь 95 % кислорода и 5 % диоксида углерода.

При гипербарической оксигенации кислород применяют под давлением 1,2-2 атм в специальных барокамерах. Установлена высокая эффективность этого метода в хирургии, интенсивной терапии тяжелых заболеваний, при отравлениях. При этом улучшается кислородное насыщение тканей и гемодинамика. Обычно проводят один сеанс вдень (40-60 мин), продолжительность лечения - 8 - 10 сеансов.

Используется также метод энтеральной оксигенотерапии путем введения в желудок кислородной пены, применяемой в виде кислородного коктейля. Коктейль готовят пропусканием кислорода под небольшим давлением через белок куриного яйца, к которому добавляют настой шиповника, глюкозу, витамины группы В и С, настои лекарственных растений. В качестве пенообразователя могут быть использованы фруктовые соки, концентрат хлебного кваса. Коктейль применяется для улучшения обменных процессов в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Хранение. В аптеках кислород хранят в баллонах синего цвета объемом 27-50 л, вмещающих 4-7,5 м3 газа под давлением 100-150 атм. Резьбу редуктора баллона нельзя смазывать жиром или органическими маслами (возможно самовозгорание). Смазкой служит только тальк («мыльный камень» - минерал, относящийся к слоистым силикатам). Кислород отпускают из аптек в специальных подушках, снабженных воронкообразным мундштуком для вдыхания.

Подобные документы

Стабильность, как фактор качества лекарственных средств. Физические, химические и биологические процессы, протекающие при их хранении. Влияние условий получения на стабильность лекарств. Классификация групп ЛС. Срок годности и период переконтроля.

презентация , добавлен 26.10.2016


Цель эпидемиологических экспериментальных исследований. Этапы создания лекарственного средства. Стандарты, в соответствии с которыми проводятся клинические испытания и представляются их результаты. Многоцентровое клиническое исследование лекарств.

презентация , добавлен 16.03.2015


Этапы разработки лекарственных препаратов. Цель проведения клинических исследований. Их основные показатели. Типовые дизайны клинического исследования. Испытание фармакологических и лекарственных средств. Исследование биодоступности и биоэквивалентности.

презентация , добавлен 27.03.2015


Помещение и условия хранения фармацевтической продукции. Особенности контроля качества лекарственных средств, правила Good Storage Practice. Обеспечение качества лекарственных препаратов и средств в аптечных организациях, их выборочный контроль.

реферат , добавлен 16.09.2010


Физические и химические процессы, происходящие при хранении лекарственных средств. Влияние условий получения, степени чистоты и химического состава упаковочного материала на стабильность лекарственных средств. Хранение ЛФ, изготавливаемых в аптеках.

реферат , добавлен 16.11.2010


Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.

курсовая работа , добавлен 07.04.2016


Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

презентация , добавлен 06.10.2017


Стандартизация лекарственных средств. Нормативные требования к качеству препаратов. Определение подлинности сырья как задача практической фармакогнозии. Уровни контроля лекарственного растительного сырья. Исследование лекарственного препарата "Дентос".

презентация , добавлен 29.01.2017


Проблема фальсификации лекарственных средств. Классификация фальсифицированных лекарств. Распространение контрафактной продукции в Украине. Трамадол и его свойства. Исследование лекарственного препарата методами БИК-спектроскопии и УФ-спектрофотометрии.

курсовая работа , добавлен 10.11.2011


Государственная гарантия качества лекарственных средств, ее социальная значимость для охраны здоровья населения. Физико-химические свойства фармацевтических продуктов и материалов; организационно-правовые и технологические условия и стандарты их хранения.

Пути создания новых лекарственных средств І. Химический синтез препаратов направленный синтез; эмпирический путь. ІІ. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ: животного происхождения; растительного происхождения; из минералов. ІІІ. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов и грибов. Биотехнология.

Химический синтез препаратов направленный синтез Воспроизведение биогенных веществ Адреналин, норадреналин, γ-аминомасляная кислота, гормоны, простагландины и др. физиологически активные соединения. Создание антиметаболитов Синтез структурных аналогов естественных метаболитов, обладающих противоположным действием. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобен-зойной кислотой, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами:

Химический синтез препаратов направленный синтез Химическая модификация соединений с известной активностью Главная задача - создание новых препаратов, выгодно отличающихся от уже известных (более активных, менее токсичных). 1. На основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечников, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени влияющие на водно-солевой обмен. 2. Известны сотни синтезированных сульфаниламидов, из которых лишь некоторые внедрены в медицинскую практику. Исследование рядов соединений направлены на выяснение зависимости между их строением, физико-химическими свойствами и биологической активностью. Установление таких закономерностей позволяет более целенаправленно проводить синтез новых препаратов. При этом выясняется, какие химические группировки и особенности структуры определяют основные эффекты действия веществ.

Химическая модификация соединений с известной активностью: модификация веществ растительного происхождения Тубокурарин (стрельный яд кураре) и его синтетические аналоги Расслабляют скелетные мышцы. Значение имеет расстояние между двумя катионными центрами (N+ - N+).

Химический синтез препаратов направленный синтез Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарство За основу берется не биологически активное вещество, а субстрат, с которым оно взаимодействует: рецептор, фермент, нуклеиновая кислота. Реализация этого подхода базируется на данных о трехмерной структуре макромолекул, которые являются мишенями препарата. Современный подход, использующий компьютерное моделирование; рентгеноструктурный анализ; спектроскопию, основанную на ядерно-магнитном резонансе; статистические методы; генную инженерию.

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Пролекарства. 1. Комплексы «вещество носитель - активное вещество» Обеспечивают направленный транспорт к клеткам мишеням и избирательность действия. Активное вещество высвобождается в месте действия под влиянием ферментов. Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие молекулы. Носители могут облегчать прохождение биологических барьеров: Ампициллин плохо всасывается в кишечнике (~ 40 %). Пролекарство бакампициллин неактивно, но абсорбируется на 9899 %. В сыворотке под влиянием эстераз отщепляется активный ампициллин.

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Пролекарства. 2. Биопрекурсоры Представляют собой индивидуальные химические вещества, которые сами по себе неактивны. В организме из них образуются другие вещества – метаболиты, которые и проявляют биологическую активность: пронтозил - сульфаниламид L-ДОФА - дофамин

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Средства, влияющие на биотрансформацию. Базируется на знании ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин) усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Индукторы синтеза ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (фенобарбитал).

Химический синтез препаратов эмпирический путь Случайные находки. Снижение уровня сахара в крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к созданию их производных с выраженными гипогликемическими свойствами (бутамид). Они широко используются при сахарном диабете. Случайно было обнаружено действие тетурама (антабус), который используется в производстве резины. Применяется при лечении алкоголизма. Скрининг. Проверка химических соединений на все виды биологической активности. Трудоемкий и малоэффективный путь. Однако он неизбежен при изучении нового класса химических веществ, свойства которых трудно прогнозировать исходя из структуры.

Препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья Используются различные экстракты, настойки, более или менее очищенные препараты. Например, лауданум – настойка опия сырца.

Препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья Индивидуальные вещества: Дигоксин - сердечный гликозид из наперстянки Атропин - М-холиноблокатор из красавки (белладонны) Салициловая кислота - противовоспалительное вещество из ивы Колхицин - алкалоид безвременника, используется при лечении подагры.

Этапы создания лекарственных средств Получение препарата Проверка на животных Природные источники Эффективность Селективность Механизмы действия Метаболизм Оценка безопасности ~ 2 года Лекарственная субстанция (действующее соединение) Химический синтез ~ 2 года Клинические испытания Фаза 1 безопасно ли лекарство? Фаза 2 эффективно ли лекарство? Фаза 3 эффективно ли лекарство при двойном слепом контроле? Метаболизм Оценка безопасности ~ 4 года Маркетинг В Н Е Д Р Е Н И Е Л Е К А Р С Т В А 1 год Фаза 4 постмаркетинговое наблюдение Появление Генетиков Через 17 лет после раз- решения к применению Окончание срока действия патента

]

Рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США.

Между моментами создания нового лекарства и демонстрации его клинической эффективности и адекватной безопасности можно выделить несколько этапов (рис. 3.1). Этап первоначальной разработки обычно состоит в определении терапевтической дели (заболевание или состояние) или целевой молекулы, например рецептора, фермента и др., и последующем обнаружении основного химического соединения, т.е. вещества с характерным эффектом, необходимым для нового лекарства. В современных программах разработки лекарств чаще определяется целевая молекула, которая является ключевым звеном патологического процесса, и осуществляется поиск синтетических и природных соединений, действующих на эту молекулу. В дальнейшем пытаются разработать более подходящие соединения. Получение таких соединений - многократный процесс, включающий синтез похожих химических производных основного соединения. При разработке новых аналогов, чтобы получить требуемую эффективность, используют анализ взаимосвязи структура-активность (SAR или QSAR при количественной оценке).

Описание к рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США. Некоторые требования для препаратов, используемых для лечения жизнеугрожающих заболеваний, могут отличаться

Некоторые аналоги препаратов становятся объектами крупномасштабных фармакологических и токсикологических исследований для определения характеристик лекарств, которые могут получить одобрение для клинических исследований с участием пациентов. После серии клинических наблюдений полученные данные подаются в регулирующий орган для получения разрешения на реализацию нового лекарства. После этого с помощью различных методов собирают результаты клинического применения препарата. Этот процесс называют постмаркетинговыми наблюдениями (см. Принятие фармакотерапевтического решения), которые регулируют менее строго, чем процедуры, необходимые до получения регистрации.

Эксперименты на животных обеспечивают основу клинических наблюдений

Сведения о фармакологических эффектах лекарства in vitro и in vivo используют для предварительного заключения о его терапевтической ценности. Эти данные нужны для обоснования исследований на людях, поскольку без них не будет базы для оценки ожидаемой пользы и приемлемого риска нежелательных эффектов. Доклиническими исследованиями называют эксперименты in vitro и на животных, используемые для определения действия лекарства на уровне молекулы, клетки, определенной ткани или органа, оценки фармакологических свойств и изучения потенциальных терапевтических эффектов на животных моделях заболеваний человека. Исследования на животных также помогают изучить метаболизм и распределение лекарства в организме и разработать основные показания. Клинические исследования не могут быть продолжены, если не доказана безопасность лекарства. Для оценки возможной токсичности нового лекарства необходимы следующие исследования на животных:

• токсикологические исследования in vitro для оценки генетической и биохимической токсичности ;

• оценка острой токсичности с изучением физиологических систем (сердечно-сосудистая, центральная нервная, желудочно-кишечный тракт), кожи и слизистых (острое раздражение и возбуждение);

• оценка подострой и хронической токсичности;

• оценка канцерогенности;

• оценка репродуктивной токсичности;

• оценка генетической токсичности.

При изучении острой токсичности оценивают эффекты, возникающие через несколько часов или дней после однократного введения. При изучении хронической токсичности рассматривают эффекты после введения повторных доз в течение нескольких недель или месяцев.

Однако надежность данных, полученных на животных, для прогнозирования клинических результатов зависит от уровня клинической релевантности модели. Например, модель пневмонии, вызванной золотистым стафилококком, хорошо прогнозируема. Инфицирование организма одинаково и у людей, и у животных. Иммунологический ответ против бактерий и легочная патология у животных и человека очень схожи. Напротив, животные модели других заболеваний только косвенно имитируют заболевания человека и менее предсказуемы. Обычно возможность разработки животной модели связана с пониманием патофизиологии конкретного заболевания. В указанном примере непосредственная причина пневмонии хорошо известна, в то время как точная этиология многих заболеваний не определена.

Изучение лекарства в клинике состоит из нескольких этапов

Клинические исследования начинаются после того, как собрано достаточное количество данных после исследований на животных в качестве обоснования для оценки нового лекарства в клинике и получения необходимого официального разрешения. Этапы разработки лекарства обозначают как фаза I, фаза II и фаза III. Фаза IV является этапом пост-маркетинговых наблюдений и других пострегистрационных клинических исследований (см. рис. 3.1).

Фаза I включает первые клинические исследования с участием людей . Эти исследования проводят под очень строгим наблюдением, обычно они являются открытыми или одинарными слепыми (табл.3.2) и определяют наименьшую допустимую дозу по токсичности. Дальнейшие исследования проводят с меньшими дозами. Обычно в таких исследованиях участвуют молодые здоровые мужчины. В дальнейшем их заменяют группой больных. Также в эту фазу получают первичные данные о фармакокинетике.

Фаза II начинается после определения диапазона допустимых доз и рассматривается как доказательство концепции . Этот этап проходит с участием больных, у которых новое лекарство должно проявить свой потенциальный эффект. Основная цель состоит в получении доказательств того, что новое лекарство эффективно, т.е. обладает эффектами, полученными в доклинических исследованиях. Иногда конечной точкой клинических наблюдений фазы II является собственно терапия, в других случаях используют заместительные конечные точки исследований. Заместительная конечная точка прогнозирует или предположительно прогнозирует истинную конечную точку. Например, изучение лекарства при сердечной недостаточности может иметь истинную конечную точку при увеличении толерантности к нагрузке или выживаемости. Заместительная конечная точка для того же лекарства может быть уменьшением периферического сопротивления сосудов и улучшением сердечного выброса. Для лекарства, которое может предотвращать тромбообразование при ангиопластике, заместительной конечной точкой может быть ингибирование агрегации тромбоцитов, а истинной конечной точкой - уменьшение рестеноза.

Заместительная конечная точка наиболее удобна, когда она тесно связана с истинной конечной точкой. Так, например, заместительной конечной точкой является снижение артериального давления. Целью лечения гипертензии является снижение неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций организма и почечной недостаточности как последствий гипертензии. Таким образом, снижение артериального давления - это заместительная конечная точка для уменьшения последствий гипертензии.

Другие цели фазы II состоят в определении фармакокинетики лекарства и связи между эффектом и концентрацией вещества в плазме, если это возможно. Также изучается влияние заболеваний печени и почек на выведение лекарства из организма, фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия нового лекарства с другими средствами , с которыми их могут назначать совместно.

Исследования в фазу II могут быть одинарными или двойными слепыми, параллельными или перекрестными, с использованием случайных выборок пациентов. В этнически разнородных популяциях, например в США, в фармакокинетических исследованиях иногда изучают особенности метаболизма лекарств у разных этнических групп. Этническая однородность является грубым усреднением генетической классификации. Возможно, в будущем более корректный подход к оценке путей метаболизма и клинических результатов будет состоять в классификации пациентов по их генетической предрасположенности к метаболизму лекарств. Тогда будет возможно предсказать, для какого генотипа лекарство будет более полезно, а для какого - токсично. Этот раздел фармакологии называют фармакогенетикой.

В фазу III устанавливают эффективность и безопасность нового лекарства . Если возможно, проводят контролируемые рандомизированные двойные слепые исследования, которые всегда параллельны. Планируемая модель и размер всех клинических наблюдений, особенно фазы III, основывают на статистических действиях, например рандомизации процедур, чтобы после окончания исследования получить веское заключение. Кроме того, популяционные исследования фазы III должны усреднять целевую популяцию для данного лекарства. В исследовании должны участвовать пациенты с различными проявлениями изучаемого заболевания. Распределение по этническим группам и полу должно отражать таковое в популяции. Наибольшее внимание уделяют изучению детей, за исключением случаев, когда это нецелесообразно, например при изучении лекарств для лечения таких заболеваний у пожилых, как болезнь Альцгеймера.

Разработка лекарств является длительным процессом

• Время от подачи заявки на регистрацию до его получения составляет от 6 мес до нескольких лет, чаще 1-2 года

• Процесс разработки лекарства до регистрации обычно занимает 6-10 лет

Таблица 3.2 Клинические исследования, терминология

Термин	Определение
Контрольная группа	Стандартная терапия (или плацебо при отсутствии стандартов), с которой сравнивают эффективность нового препарата
Рандомизированное исследование	Пациенты, участвующие в исследовании, имеют одинаковую возможность быть включенными в опытную или контрольную группу, а факторы, которые могут повлиять на результаты, одинаково распределены между двумя группами
Двойное слепое исследование	Ни врач, ни пациент не знают, получает ли данный пациент опытное или контрольное средство, что помогает избежать субъективизма
Одинарное слепое исследование	Врач знает, какой препарат назначен данному пациенту, но пациент не знает
Открытое исследование	Противоположно двойному слепому: и врач, и пациент знают, какое средство (опытное или контрольное)назначено и в какой дозе
Параллельные исследования	Одновременно оценивают как минимум две схемы, но пациенту назначают только один вид терапии
Перекрестные исследования	Пациенты получают каждый вид лечения последовательно и таким образом выступают в качестве контрольной группы для самих себя. Например, если лечение А оценивают относительно лечения В, то некоторые пациенты получают сначала А, потом В, а другие наоборот - сначала В, потом А. Так оценивают эффекты лекарственной терапии, а не порядка назначений
Конечная точка	Измеряют для оценки эффекта лекарства (например, нормализация артериального давления - конечная точка для оценки антигипертензивных средств, уменьшение боли - конечная точка для оценки анальгетиков)
Заместительная конечная точка	Результат лечения, который прогнозирует истинную цель терапии, не являясь этой целью (например, снижение размера опухоли в качестве заместителя выживаемости)