Антигипоксанты в современной клинической практике. Антигипоксанты и антиоксиданты Лекарственные средства «Панангин» и «Аспаркам»

С.В.Оковитый 1 , Д.С.Суханов 2 , В.А.Заплутанов 1 , А.Н. Смагина 3

1 Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова
3 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.

Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.

Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са 2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са 2+ активирует Са 2+ -зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са 2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са 2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в итоге, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки.

В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина – из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.

Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:

повышение эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий
ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержание активности сукцинатоксидазного звена
возмещение утраченых компонентов дыхательной цепи
формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь
экономизация использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей, либо ингибирование путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов)
увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата
снижение расходования АТФ на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.)
введение извне высокоэнергетических соединений

В настоящее время одним из путей реализации этих подходов является применение препаратов – антигипоксантов.

Классификация антигипоксантов (Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2005)

Ингибиторы окисления жирных кислот
Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства
Естественные компоненты дыхательной цепи
Искусственные редокс-системы
Макроэргические соединения

Пионером в разработке антигипоксантов в нашей стране была кафедра фармакологии Военно-медицинской академии. Еще в 60-х годах на ней под руководством профессора В.М.Виноградова были созданы первые антигипоксанты с поливалентным действием: гутимин, а затем амтизол,активно изучавшиеся впоследствие под руководством профессоров Л.В.Пастушенкова, А.Е.Александровой, А.В.Смирнова. Эти препараты показали высокую эффективность, но, к сожалению, в настоящее время они не производятся и не применяются в медицинской практике.

1. Ингибиторы окисления жирных кислот

Средствами, близкими по фармакологическим эффектам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты – ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время преимущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).

Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NAD Н 2 /NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.

Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг в сут длительностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с антиангинальными препаратами, однако, его клиническое применение ограничивается неблагоприятными эффектами – развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг в сут длительностью до 3-х мес, однако, вопрос о безопасности препарата окончательно не решен, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.

Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.

В настоящее время препарат применяется при ишемической болезни сердца, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия (например, при вестибулокохлеарной и хориоретинальной патологии). Получены свидетельства эффективности препарата при рефрактерной стенокардии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 мес.

В европейском рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение препарата в сочетании с?-адреноблокаторами (БАБ), нитратами и блокаторами кальциевых каналов (БКК) способствовует повышению эффективности антиангинальной терапии.

Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда (ИМ) способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. В то же время, в рамках крупного РКИ EMIР–FR, не подтвердилось ожидаемое положительное влияние короткого курса внутривенного введения препарата на долгосрочную, госпитальную смертность и частоту комбинированной конечной точки у больных с ИМ. Однако, триметазидин достоверно снижал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.

У пациентов, перенесших ИМ, дополнительное включение триметазидина с модифицированным высвобождением в стандартную терапию позволяет достичь уменьшения числа приступов стенокардии, сокращения применения короткодействующих нитратов и повысить качество жизни (исследование ПРИМА).

В небольшом РКИ получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с ХСН. Показано, что длительный прием препарата (20 мг 3 раза в сутки на протяжении примерно13 мес) улучшает функциональный класс и сократительную функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В российском исследовании ПРЕАМБУЛА у больных с сочетанной патологией (ИБС+ХСН II-III ФК) триметазидин (35 мг 2 раза в сут) продемонстрировал способность несколько уменьшать ФК ХСН, улучшать клиническую симптоматику и переносимость физической нагрузки у таких больных. Однако, для окончательного определения места триметазидина для лечения больных с ХСН требуются дополнительные исследования.

Побочные эффекты при приеме препарата редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница).

Ранолазин (Ранекса) также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата СЖК и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на единицу потребленного кислорода.

Ранолазин обычно используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с антиангинальными препаратами. Так, в РКИ ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина. У женщин влияние ранолазина на тяжесть симптомов стенокардии и толерантность к нагрузке ниже, чем у мужчин.
Результаты РКИ MERLIN-TIMI 36, проводившегося для уточнения влияния ранолазина (внутривенно, затем перорально 1 г в сут) на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом продемонстрировали, что ранолазин уменьшает выраженность клинических симптомов, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и ИМ у пациентов с ИБС.

В этом же исследовании была обнаружена антиаритмическая активность ранолазина у больных ОКС без подъема сегмента ST в течение первой недели после их госпитализации (уменьшение числа эпизодов желудочковой и суправентрикулярной тахикардии). Предполагается, что этот эффект ранолазина связан с его способностью ингибировать позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний ток I Na), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного Na + и перегрузки кардиомиоцитов Ca 2+ , предотвращая развитие как механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности.

Ранолазин обычно не вызывает выраженных побочных эффектов и не оказывает существенного влияния на ЧСС и АД, однако при применении относительно высоких доз и при комбинировании с БАБ или БКК каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Кроме того, возможность увеличения препаратом интервала QT, накладывает определенные ограничения на его клиническое использование.

Мельдоний (Милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника – γ-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γ-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).

Мельдоний, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает потребление короткодействующего нитроглицерина. Препарат малотоксичен, не вызывает существенных побочных эффектов, однако, при его использовании могут отмечаться кожный зуд, высыпания, тахикардия, диспепсические явления, психомоторное возбуждение, снижение АД.

Карнитин (витамин В т) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.

Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоилтрансферазу I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако, это приводит к активации карнитин-ацилкарнитинтранслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и падению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетил-КоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоилтрансферазы I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.

Одно из самых больших РКИ с применением карнитина – CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах (9 г 1 раз в сут 5 дней с последующим переходом на пероральный прием 2 г 3 раза в сут 12 мес) у больных с ИМ ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований.

2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства

2.1. Сукцинатсодержащие средства
Практическое использование в качестве антигипоксантов находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината (янтарной кислоты). Сравнительный состав препаратов приведен в табл.1.

Таблица 1.
Сравнительный состав сукцинатсодержащих препаратов

Компонент препарата	Реамберин (400 мл)	Ремаксол (400 мл)	Цитофлавин (10 мл)	Оксиметилэтилпиридина сукцинат (5 мл)
Парентеральные формы
Янтарная кислота	2112 мг	2112 мг	1000 мг	-
	-	-	-	250 мг
N-метилглюкамин	3490 мг	3490 мг	1650 мг	-
Никотинамид	-	100 мг	100 мг	-
Инозин	-	800 мг	200 мг	-
Рибофлавина мононуклеотид	-	-	20 мг	-
Метионин	-	300 мг	-	-
NaCl	2400 мг	2400 мг	-	-
KCl	120 мг	120 мг	-	-
MgCl	48 мг	48 мг	-	-
Пероральные формы
Янтарная кислота	-	-	300 мг	100-150 мг
Оксиметилэтилпиридина сукцинат	-	-	-	-
Никотинамид	-		25 мг	-
Инозин	-		50 мг	-
Рибофлавина мононуклеотид	-		5 мг	-

В последние годы установлено, что янтарная кислота реализует свои эффекты не только как интермедиант различных биохимических циклов, но и как лиганд орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (G i /G o и G q). Эти рецепторы обнаружены во многих тканях, впервую очередь в почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), а также в печени, селезенке, сосудах. Активация этих рецепторов сукцинатом, присутствующем в сосудистом русле, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез, повышает артериальное давление (через непрямое увеличеие образования ренина). Некоторые эффекты янтарной кислоты представлены на рис.1.

Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин – представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л).

Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антигипоксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным (при различных интоксикациях, в частности, алкоголем, противотуберкулезными препаратами) и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Прерат используется при разлитом перитоните с синдромом полиорганной недостаточности, тяжелой сочетанной травме, острых нарушениях мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу), операциях прямой реваскуляризации на сердце.

Применение реамберина у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммарно-коронарном шунтировании с пластикой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии).

Использование реамберина на этапе выведения из анестезии приводит к укорочению периода пробуждения пациентов, сокращению времени восстановления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстановления функций головного мозга.

Показана эффективность реамберина (сокращение длительности и тяжести основных клинических проявлений заболевания) при инфекционных заболеваниях (грипп и ОРВИ, осложненные пневмонией, острые кишечные инфекции), обусловленная его высоким детоксицирующим и непрямым антиоксидантным действием.
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.

Комбинированным антигипоксическим действием обладает препарат цитофлавин (янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеичивать активность сукцинатдегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако, по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени.

Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишемических повреждениях ЦНС (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия), а также в терапии различных патологических состояний, в том числе в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Так, применение препарата обеспечивает сниже¬ние летальности у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8-9,6%, против 11,7-17,1% у больных, не получавших препарат.

В достаточно крупном РКИ, включавшем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность уменьшать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нарушения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни.

Клиническое применение цитофлавина для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, перенесших церебральную гипоксию/ишемию, позволяет снизить частоту и выраженность неврологических осложнений (тяжелые формы перивентрикулярных и внутрижелудочковых кровоизлияний, перивентрикулярные лейкомаляции). Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни. Показана эффективность препарата у детей при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах.

Побочные эфекты цитофлавина включают гипогликемию, гиперурикемию, гипертензивные реакции, инфузионные реакции при быстром струйном введении (чувство жара, сухость во рту).

Ремаксол – оригинальный препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота), антигипоксанта и гепатоторопного средства.

Антгипоксический эффект ремаксола сходен с таковым реамберина. Янтарная кислота оказывает антигипоксическое действие (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохраниение пула восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы. Благодаря этому происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии), оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через SUCNR1 рецепторы. Это обусловливает активацию перицитов, обеспечивающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы.

Метионин активно включается в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионин аденозилтрансферазы из метионина и АТФ образуется в организме S-аденозилметионин (SAM).
Эффект инозина был рассмотрен выше, однако, стоит упомянуть о том, что он обладает и свойствами нестероидного анаболика, ускоряющего репаративную регенерацию гепатоцитов.

Наиболее заметное действие ремаксол оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность препарата установлена при вирусных (ХВГС), лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени.

Подобно экзогенно вводимому SAM, ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сокращает сроки пребывания больных в ОРИТ и общую продолжительность лечения.

В качестве комбинированного сукцинатсодержащего препарата может рассматриваться оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор) - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увеличивающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:

активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран
оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии
оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы, улучшает синаптическую передачу
блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов
улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов

Основные клинические испытания ОМЭПС были проведены по изучению его эффективности при расстройствах ишемического генеза: в остром периоде ИМ, ИБС, острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей.

Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая – 250 мг. Обычно ОМЭПС хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту.

Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности терапии ОМЭПС. Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ.

2.2. Сукцинатобразующие средства

Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (γ-аминобутиратном шунте) связано и противогипоксическое действие оксибутирата натрия, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) с α-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью cукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот. Этот процесс протекает преимущественно в нервной ткани, однако, в условиях гипоксии он может реализовываться и в других тканях.

Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия (ОН) в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират (в высоких дозах) в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика.

Благоприятное действие ОН при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADP Н, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода.

Мононаркоз ОН представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда). Он также показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации, сопровождающимися оксидативным стрессом (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).

Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы прометазином (дипразином).

С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина , представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения (полиэтиленгликоль с добавлением NaCl, MgCl, KI, а также фумарата натрия). Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса - фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.

Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионной гемодилюции, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышению диуреза и проявлению дезинтоксикационного действия. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие.

Кроме того, полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата искусственного кровообращения (11%-30% объема) при операциях коррекции пороков сердца. При этом включение препарата состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке.

Конфумин - 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотоническим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипоксических состояниях (гипоксия при нормоволемии, шок, тяжелые интоксикации), в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы.

3. Естественные компоненты дыхательной цепи

Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С(Цитомак) и убихинон (Убинон). Даные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов.

В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.

Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день).

Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С является энергостим . В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамиддинуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация обладает аддитивным эффектом, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD несколько уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD–зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенсификации работы дыхательной цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов. Препарат предлагается применять при ИМ, а также при состояниях, сопровождающихся развитием гипоксии, однако доказательная база на настоящий момент достаточно слабая.

Убихинон (кофермент Q10) - кофермент, широко распространенный в клетках организма, представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (СоQ), восстановленной (СоН2, QH2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма – сердце, печени, почках.

Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи, а также способен выполнять роль антиоксиданта.

Убихинон (Убинон) в основном может быть использован в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при ИМ, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
При использовании препарата у больных с ИБС улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикардитический эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное время (до 3-х мес).

В комплексной терапии больных с ИБС убихинон может сочетаться с БАБ и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.

При ХСН использование убихинона в сочетании с дозированной физической нагрузкой (особенно в высоких дозах, до 300 мг в сут) позволяет увеличить мощность сокращений левого желудочка и улучшить эндотелиальную функцию. Достоверное положительное влияние препарат оказывает на функциональный класс больных с ХСН и число госпитализаций.

Следует отметить, что эффективность убихинона при ХСН в значительной мере зависит от его плазменного уровеня, определяемого, в свою очередь, метаболическими потребностями различных тканей. Предполагается, что упомянутые выше положительные эффекты препарата проявляются только при превышении концентрации коэнзима Q10 в плазме свыше 2,5 мкг/мл (нормальная концентрация примерно 0,6-1,0 мкг/мл). Этот уровень достигается при назначении высоких доз препарата: прием 300 мг в сут коэнзима Q10 дает 4-х кратное повышение его уровня в крови от исходного, но не при использовании низких доз (до 100 мг в сут). Поэтому, хотя ряд исследований при ХСН выполнялся с назначением пациентам убихинона в дозах 90-120 мг в сут, по-видимому, наиболее оптимальным при данной патологии следует считать использование высокодозовой терапии.

Согласно результатам небольшого пилотного исследования лечение убихиноном редуцирует выраженность миопатических симптомов у пациентов, получающих статины, уменьшает мышечную боль (на 40%) и улучшает ежедневную активность (на 38%) в отличие от токоферола, оказавшегося неэффективным.

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, беспокойство и инсомнии, в этом случае прием препарата прекращают.

В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона. Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона - цереброваскулярная недостаточность различного генеза, органические поражения ЦНС.

Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна, обусловленное его активирующим действием, в связи с чем послений прием идебенона должен осуществляться не позднее 17 ч.

4. Искусственные редокс-системы

Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов – кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (NADН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.

Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия – олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего вшунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го комплекса на III-й). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H2, FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов ПОЛ.

Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.

У больных с сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при ИМ не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Кроме того, олифен не дает непосредственного антиангинального эффекта и не устраняет нарушений ритма, возникающих при ИМ.

Олифен используется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как попрошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано.

Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.

Среди побочных эффектов олифена можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение АД или коллапсы у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту; при ИМ может несколько пролонгироваться период синусовой тахикардии. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта – острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).

5. Макроэргические соединения

Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения – креатинфосфата, является препарат Неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.

Основными показаниями к применению креатинфосфата являются ИМ (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, ХСН. При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.

Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Включение неотона в состав комплексной терапии ХСН позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии.

Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ. Также требует дополнительного изучения экономическая целесообразность применения креатинфосфата, учитывая его высокую стоимость.

Побочные эффекты редки, иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.

Иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). Результаты применения АТФ в качестве антигипоксанта оказались противоречивы а клинические перспективы сомнительны, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее быстрым дефосфорилированием в крови.

В то же время, определенный терапевтический эффект, не связанный с прямым антигипоксическим действием препарат все же оказывает, что обусловлено как его нейромедиаторными свойствами (модулирующее влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ – АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. Последний обладает вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализует свои эффекты через Р 1 -Р 2 -пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основное показание к применению АТФ в настоящее время - купирование пароксизмов наджелудочковых тахикардий.

Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки – ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного.

Практическое использование препаратов данного класса должно основываться на раскрытии их механизмов антигипоксического действия, учете фармакокинетических особенностей, результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.

Антигипоксанты — это средства, улучшающие усвоение организмом кислорода и снижающие потребность органов и тканей в кислороде, тем самым способствующие повышению устойчивости организма к кислородной недостаточности.

История открытия средства

История открытия средства, повышающего устойчивость организма к кислородной недостаточности, началась еще в 30-40-х годах минувшего столетия. Однако, тогда поиски среди препаратов, усиливающих функцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем, не увенчались значительным успехом.

В нашей стране поиск и изучение антигипоксантов широкого спектра действия начаты в 1960 году. В это время впервые была доказана возможность фармакологической защиты организма от действия гравитационной величины. В качестве защитного агента использовали вещество - гуанилтиомочевина (препарат #92). Защитное действие гуанилтиомочевины связано с противогипоксической активностью.

В 1963 году были подведены первые итоги изучения препарата #92, обладающего мощной противогипоксической активностью и не оказывающего отрицательного влияния на физическую выносливость и нервную систему. В 1965 году Фармакологический комитет МЗ СССР разрешил гуанилтиомочевину (под названием гутимин) к апробации в качестве противогипоксического средства.

С этого времени начинается активная разработка антигипоксантов во многих лабораториях страны.

Группы антигипоксантов

Условно антигипоксанты можно разделить на 3 группы:

Прямого действия.
Непрямого действия.
Растения-антигопоксанты.

Прямого действия оказывают положительное влияние на энергетические процессы клетки. Они активируют аэробный и анаэробный гликолиз, усиливают утилизацию продуктов распада молочной кислоты. Сочетают в себе свойства антигипоксантов и антиоксидантов. Эти препараты эффективны при действии многих экстремальных факторов. Способны проявлять множественные фармакологические эффекты. К ним относятся такие препараты как: «Олифен», «Триметазицин», «Милдронат», «Элькар», «Таурин», «Мексидол», «Аспаркам» и другие.

Не прямого действия обеспечивают эффект за счет перевода организма на более низкий уровень функционирования, при котором невозможна полноценная физическая и умственная деятельность. Противогипоксическое действие у таких препаратов является опосредованным. К ним относятся такие препараты как: «Пентаксифилин», «Винпоцетин», «Ценаризи»н и другие.

Растения-антигипоксанты выделяют в отдельную группу.

Имеют широкий спектр действия, эффект от их применения сохраняется длительное время. Противогипоксическое действие связано с наличием в них биологически активных веществ, таких как флавоноиды, каратиноиды, компоненты цикла лимонной кислоты, которые в сочетании с и микроэлементами (селен, цинк, магний, медь и другие) вмешиваются в процессы биоэнергетики и повышают устойчивость к гипоксии. Механизм действия растений-антигипоксантов мало изучен. К растениям-антигипоксантам относятся: арника горная, боярышник кроваво-красный, донник лекарственный, календула лекарственная, двудомная, мелиса лекарственная, смородина чёрная.

Антигипоксанты. Повышение физической и умственной работоспособности

Спортивная деятельность практически во всех видах спорта сопряжена с выполнением и перенесением интенсивных физических нагрузок, при которых практически всегда развивается гипоксия, как правило, смешанного типа. Поэтому применение в спортивной практике препаратов-антигипоксантов, особенно в тренировочном процессе и на этапе восстановления после соревнований, очень актуально. Благодаря действию антигипоксантов существенно увеличивается устойчивость организма к гипоксии, расширяются возможности адаптации к различным неблагоприятным факторам, повышается качество обменных процессов и, как следствие, происходит повышение физической и умственной работоспособности.

Препараты-антигипоксанты

Проблема гипоксии в спорте высших достижений стоит достаточно остро. Решается она с помощью применения фармакологических средств-антигипоксантов. Приведём пример некоторых препаратов-антигипоксантов и рассмотрим действия, которые они оказывают.

«Актовегин» (антигопоксант прямого действия) - оказывает системное действие на организм, переводит процессы окисления глюкозы на аэробный путь. Вторичным эффектом является улучшение кровоснабжения. Он улучшает доставку кислорода и уменьшает выраженность ишемических повреждений тканей. «Актовегин» оказывает действие при метаболических нарушениях в центральной нервной системе, возникающих при подготовке спортсменов в среднегорье. Применение: 80 мг 3 раза в день внутримышечно или внутривенно или по 1-2 драже 200 мг 3 раза в день от 2 до 6 недель.

«Олифен» («Гипоксен») (антигопоксант прямого действия) - антигипоксант, улучшающий переносимость гипоксии за счёт увеличения скорости потребления кислорода клетками организма. «Олифен» способствует поднятию организма на определённый базовый уровень. Он, будучи препаратом прямого действия, может обеспечить кислородом любую клетку за счёт малых размеров молекул. В связи с этим его применение возможно при всех видах гипоксии. Это самый мощный антигипоксант, применяемый в спорте. Его применение возможно для срочной ликвидации кислородного голодания после финиша на короткие дистанции, а также при длительной работе для повышения устойчивости к недостатку кислорода. Применяется в виде таблеток по 0,5 г (рекомендуемый курс 10-50таблеток) или в виде напитков с «Олифеном».

«Цитохром С» (антигопоксант прямого действия) - ферментный препарат. Действующее вещество - гемопротеид - принимает участие в тканевом дыхании, является катализатором клеточного дыхания. Препарат ускоряет ход окислительных процессов. При применении препарата возможны аллергические реакции.

«Оксибутилат натрия» (антигипоксант непрямого действия) - антигипоксические свойства связаны со способностью препарата уменьшать потребность организма в кислороде. «Оксибутилат натрия» сам способен расщепляться с образованием энергии, запасаемой в виде АТФ. Кроме того, при его постоянном введении повышается содержание в крови сомотропного гормона и кортизола, снижается содержание молочной кислоты. Кроме основного антигипоксического свойства, обладает также адаптогенным и слабым анаболическим действиями.

В связи с лёгким седативным действием, препарат не рекомендуется назначать в дневное время тем, кому нужна быстрая психофизическая реакция. Применяется в виде 5% сиропа или 20% раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Запрещён к использованию во время соревнований по стрельбе.

К препаратам на основе растений антигипоксантов можно отнести «Кардиотон ». В его состав входит боярышник кроваво-красный, который принадлежит к группе растений-антиоксидантов. Входящие в его состав флавоноиды и каратиноиды, а также микроэлементы и минералы повышают устойчивость организма к гипоксии.

НОВОСТИ ЗДОРОВЬЯ:

ВСЁ О СПОРТЕ

Спортсмены-вегетарианцы сегодня мало кого удивляют. Многие звезды спорта осознанно выбирают такой путь и остаются только в выигрыше. Куда более удивителен тот факт, что подобная практика существовала задолго до того, как вегетарианство стало мейнстримом. Великие атлеты прошлого принципиально отказывались от мяса, но при этом продолжали бить рекорд за рекордом. Кто же эти герои, и в чем…

При различных заболеваниях сердца и сосудов врачи назначают лекарства с антигипоксическим действием. Что это такое? Подобные средства помогают уменьшить кислородное голодание и способствуют улучшению газообмена в тканях. Как влияют на организм такие препараты? И в каких случаях их необходимо принимать? Эти вопросы мы рассмотрим в статье.

Опасность дефицита кислорода

Гипоксией врачи называют недостаток кислорода в организме. Это состояние очень редко развивается как самостоятельная патология. Однако оно сопровождает многие заболевания. Вследствие дефицита кислорода ухудшается питание тканей, и процесс выздоровления затягивается.

Гипоксия приводит к следующим негативным последствиям для организма:

Ухудшается кровоснабжение головного мозга, что вызывает различные неврологические нарушения.
Клетки выделяют недостаточно энергии, необходимой для жизнедеятельности организма. Человек испытывает сильную слабость и утомляемость.
В организме скапливаются свободные радикалы, повреждающие оболочки клеток.

Дефицит кислорода чаще всего развивается при болезнях сердца и сосудов, а также при интоксикациях и патологиях органов дыхания. В этих случаях врачи назначают антигипоксанты.

Принцип действия антигипоксантов

Что такое антигипоксическое действие входящие в данную группу, обладают следующим воздействием на организм:

Антигипоксанты улучшают энергетический обмен в клетках, пострадавших от гипоксии.
Препараты предотвращают снижение выработки аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в клетках. Это вещество является источником энергии для различных биохимических реакций в организме.
Лекарства стимулируют обмен глюкозы и тем самым улучшают клеточное дыхание.
Антигипоксические средства укрепляют мембраны клеток.

Важно помнить, что гипоксия никогда не развивается у здорового человека. Это состояние является лишь одним из проявлений многих заболеваний. Лекарственные средства, улучшающие усвоение кислорода организмом, могут применяться только для симптоматической терапии. Антигипоксанты не воздействуют на саму причину дефицита кислорода. Эти препараты можно использовать только в составе комплексного лечения.

Антиоксиданты и антигипоксанты: отличия

Для устранения последствий дефицита кислорода применяют препараты антиоксидантного и антигипоксического действия. Что это такое? Антиоксиданты угнетают процесс образования свободных радикалов. Тем самым они борются с последствиями нехватки кислорода. Антигипоксанты улучшают энергетический обмен и питание тканей. Обе группы препаратов устраняют негативные последствия гипоксии, но различными способами.

Провести четкую грань между этими двумя видами лекарств довольно сложно. Многие антигипоксические препараты обладают дополнительным антиоксидантным действием. Они могут не только улучшать но и связывать вредные радикалы. Показания к применению антиоксидантов и антигипоксантов примерно одинаковы.

Виды препаратов

Чаще всего врачи назначают пациентам препараты прямого антигипоксического действия. Что это такое? Подобные средства улучшают метаболизм в поврежденных клетках, стимулируют обмен глюкозы и выводят продукты обмена молочной кислоты. Часто такие лекарства обладают дополнительным антиоксидантным действием. Они повышают работоспособность и активность человека. В эту группу препаратов входят:

"Мельдоний".
"Актовегин".
"Цитофлавин".
"Предуктал".
"Цитохром С".
ноотропные средства ("Винпоцетин", "Пирацетам", "Фезам").

Это далеко не полный список препаратов-антигипоксантов. Таких лекарств существует очень много. Мы привели лишь те средства, которые наиболее часто используются в медицинской практике.

В более редких случаях врачи назначают препараты непрямого антигипоксического действия. Что это такое? Лекарства этой группы уменьшают потребность тканей в кислороде за счет снижения интенсивности обменных процессов. В результате у человека повышается устойчивость к гипоксии, но при этом существенно падает работоспособность и активность. Такие препараты помогают организму перенести временную гипоксию без неблагоприятных последствий. В эту группу лекарств входят снотворные, транквилизаторы и другие медикаменты с седативным эффектом.

Показания

Основным показанием к применению антигипоксантов является ухудшение снабжения тканей организма кислородом. Эти препараты назначают при следующих патологиях:

сердечной недостаточности;
нарушениях церебрального кровообращения;
шоковых и коматозных состояниях;
болезнях, сопровождающихся расстройствами дыхания;
анемиях различной этиологии;
острых отравлениях;
коллапсе;
гипоксии плода у беременных.

"Мельдоний"

Активным компонентом этого лекарства является гамма-бутиробетаин. Это вещество имеет естественное происхождение, оно присутствует в клетках человеческого организма. Препарат обладает прямым антигипоксическим действием, он стимулирует поступление кислорода в ткани. Чаще всего "Мельдоний" назначают при сердечно-сосудистых патологиях:

инфаркте миокарда;
кардиомиопатии;
стенокардии;
инсульте.

Прием препарата показан при пониженной работоспособности, переутомлении, а также во время абстиненции при алкоголизме. Его нельзя употреблять людям с повышенным внутричерепным давлением и беременным женщинам.

Это лекарство запрещено принимать спортсменам перед соревнованиями, так препарат обладает выраженным стимулирующим действием и относится к допингам. Важно помнить, что при приеме высоких доз препарата, его активный компонент может определяться в организме в течение 6 месяцев.

Цена на "Мельдоний" в аптеках составляет от 120 до 270 рублей. Препарат можно также встретить в продаже под торговым названием "Милдронат" или "Милдрокард".

"Актовегин"

Это средство имеет натуральный состав. Его изготавливают из крови телят. Препарат обладает выраженными антигипоксическими свойствами. Он улучшает поглощение кислорода клетками. Также "Актовегин" защищает нейроны от повреждений, стимулирует микроциркуляцию крови в сосудах, положительно сказывается на когнитивных функциях.

Препарат чаще всего используют в неврологической практике при следующих патологиях:

ишемическом инсульте;
расстройствах мозгового кровообращения;
старческой деменции;
диабетической полиневропатии.

Это средство малотоксично и имеет небольшой перечень противопоказаний. Его нельзя применять только при аллергии на активный компонент. Беременным женщинам препарат можно принимать только по назначению врача и под тщательным медицинским контролем.

Это средство производят в раствора для уколов и мази. Цена лекарства составляет от 500 до 2000 рублей. Она зависит от дозировки и формы выпуска препарата.

"Цитофлавин"

Это комбинированный препарат, который содержит несколько активных компонентов:

Витамины В2 и РР. Эти вещества стимулируют выработку ферментов, участвующих в клеточном дыхании.
Янтарную кислоту. Это соединение содержится в клетках человеческого организма. Оно необходимо для тканевого газообмена и синтеза энергии.
Инозин. Этот ингредиент способствует выработке АТФ в клетках.

Препарат улучшает обмен веществ в головном мозге, стимулирует умственную деятельность и устраняет нарушения памяти. Его применяют при следующих патологиях:

последствиях инсульта;
ишемии головного мозга;
атеросклерозе;
энцефалопатиях различного генеза;
астении.

Лекарство нельзя принимать во время беременности и лактации, а также при подагре и болезнях почек. Такие противопоказания указаны в инструкции по применению "Цитофлавина". Цена препарата в аптечных сетях - от 500 до 1000 рублей.

"Предуктал"

Активным веществом этого лекарства является триметазидин. Препарат воздействует прежде всего на сердечную мышцу. Он поддерживает метаболизм в клетках миокарда во время ишемии. "Предуктал" применяют в кардиологической практике для лечения следующих патологий:

стенокардии;
инфаркта миокарда.

Это лекарство не купирует боль при сердечном приступе. Оно лишь улучшает поступление кислорода в ткани. Поэтому данное средство не рассматривается. как препарат первой линии при ишемии миокарда. Его применяют только в составе комплексного лечения.

"Предуктал" может стать причиной появления нежелательных симптомов. Он может спровоцировать двигательные нарушения, такие как синдром "беспокойных ног", тремор, проявления паркинсонизма, расстройства координации движений. Поэтому препарат необходимо употреблять с осторожностью. Это лекарство категорически противопоказано пациентам с болезнью Паркинсона, почечной недостаточностью, а также беременным.

Цена лекарства в аптеках - 1400 - 2000 рублей. В продаже можно также встретить его аналог - "Триметазидин-МВ", который стоит гораздо дешевле (около 150 рублей).

"Цитохром С"

Препарат содержит белок, похожий по структуре на кровяной гемоглобин. Это вещество получают из сердечной мышцы свиней или крупного рогатого скота. "Цитохром С" ускоряет клеточный метаболизм и устраняет кислородное голодание тканей.

Лекарство выпускают в виде раствора для уколов. Оно имеет довольно широкий спектр действия. Его применяют не только при ишемии миокарда и головного мозга. "Цитохром С" уменьшает гипоксию при следующих заболеваниях:

асфиксии у младенцев;
отравлениях этанолом и психотропными средствами;
пневмонии;
бронхиальной астме;
травмах;
вирусном гепатите.

Препарат противопоказан при аллергии на сыворотки животного происхождения, а также при беременности и лактации. Цена лекарства в аптеках составляет около 1100 рублей.

Ноотропы

Эта группа препаратов улучшает кровоснабжение головного мозга и тем самым устраняет гипоксию. Ноотропы стимулируют работу центральной нервной системы, улучшают память и мыслительные способности. Их используют в составе комплексного лечения нарушений церебрального кровообращения, а также в качестве монотерапии при астении и переутомлении.

В список препаратов-антигипоксантов ноотропного действия входят:

"Винпоцетин" ("Кавинтон"). Это лекарство на основе экстракта барвинка. Оно избирательно стимулирует мозговое кровообращение. В результате кислород поступает именно в те ткани, которые особенно страдают от гипоксии. Препарат нельзя принимать при тяжелых формах инсульта, ишемии сердца, аритмии и при беременности.
"Пирацетам" ("Ноотропил"). Это средство улучшает метаболизм в клетках мозга. Оно положительно воздействует на память, работоспособность и мышление. "Пирацетам" предотвращает негативные последствия гипоксии. Препарат применяют в своей практике врачи разных специальностей: неврологи, психиатры, наркологи. Однако пациентам с атеросклерозом следует избегать приема такого лекарства, так как оно может ускорить развитие деменции. Также препарат противопоказан при неврозах, так как может усилить тревожность.
"Фезам". Комбинированное лекарство на основе пирацетама и циннаризина. Это один из самых сильных антигипоксантов среди ноотропов. Он одновременно стимулирует метаболизм в головном мозге и расширяет сосуды. Побочным действием препарата является повышенная сонливость. Такой эффект связан с седативным действием циннаризина.

Заключение

Препараты с антигипоксическим действием необходимы при лечении ишемических состояний. Они предотвращают опасные последствия кислородного голодания тканей. Однако такие средства ни в коем случае нельзя употреблять самостоятельно. Ведь каждый антигипоксант имеет целый ряд противопоказаний и нежелательных эффектов. Их можно принимать только по назначению врача, после того как гипоксия будет подтверждена диагностическими исследованиями.

К группе антигипоксантов относятся лекарственные средства, повышающие устойчивость организма к кислородной недостаточности.

Причины генерализованной гипоксии разделяют на экзогенные ("горная" болезнь, нахождение в замкнутом пространстве, неисправность аппарата искусственной вентиляции легких и т. п.) и эндогенные (пневмония, пневмоторакс, бронхоспазм, сердечно-сосудистая недостаточность, отравление тяжелыми металлами, цианидами, тироксином, грамицидином, динитрофенолом и др.).

К локальной кислородной недостаточности (ишемия мозга, миокарда, конечностей) приводят местный спазм сосудов, атеросклероз, нарушения кровоснабжения, вызванные тромбом или эмболом, чрезмерное напряжение определенных групп мышц и т. п.

При любой гипоксии первично развивается угнетение , которое проявляется уменьшением содержания креатинфосфата (особенно в головном мозге) и при одновременном увеличении содержания аденозинди- и аденозинмонофосфорных кислот, а также неорганического фосфата. Это приводит к нарушениям мембранного транспорта, процессов биосинтеза и других функций клетки, а также к внутриклеточному лактоацидозу, увеличению внутриклеточной концентрации свободного кальция и активации ПОЛ. Данную проблему можно решить, если применять антигипоксанты.

Следующие растения используют в качестве антигипоксантов: арника горная (настой цветков), кроваво-красный (настой, настойка цветков, плодов), донник лекарственный (настой цветков, листьев), календула лекарственная (сок, настой цветков), (сок листьев, настой листьев), (настой листьев), рябина обыкновенная (сок плодов), смородина черная (сок плодов, настой плодов, листьев).

Фармакокинетика

Амтизол (в Украине не зарегистрирован) быстро поступает в системы и органы при внутривенном капельном введении на растворе глюкозы, внутримышечном введении и приеме внутрь.

Большинство препаратов полифенолов (кверцетин и др.) хорошо всасываются при приеме внутрь. Препарат олифен при внутривенном капельном введении в 5 %-м растворе глюкозы быстро поступает в органы и ткани.

Кверцетин также быстро всасывается при пероральном введении и поступает в органы при внутривенном применении в виде препарата корвитина, при этом концентрация его в крови быстро повышается. После биотрансформации в печени один из активных метаболитов - халкон, обусловливающий продолжительное действие кверцетина, экскретируется преимущественно с мочой.

После внутривенного введения липин как липосомальная композиция циркулирует в крови около 2 ч. Максимальное накопление препарата отмечается в печени и селезенке (до 20 %), которое достигается спустя 5 мин после введения и сохраняется в течение 3-5 ч. Выводится с мочой и калом.

Мексидол (по химической структуре - 2-этил-6-метил-З-оксипиридина сукцинат) при пероральном применении данный антигипоксант быстро абсорбируется, переходит в органы и ткани. При внутримышечном введении определяется в плазме крови в течение 4 ч после введения. Максимальная концентрация составляет 3,5-4 мкг мл"1 при введении в дозе 400-500 мг. Мексидол быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой, в основном в виде глкжуроновых коньюгатов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Мексикор (оксиметилэтилпиридина сукцинат, или 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) при внутривенном введении в течение 30-90 мин распределяется в органах и тканям. Максимальная концентрация в плазме при внутримышечном введении достигается через 30-40 мин, составляя 2,5-3 мкг-мл"1. Определяется в плазме крови на протяжении 4-9 ч. Мексикор метаболизируется в печени путем глюкуронирования с образованием фосфат-3-оксипиридина, глюкуронконъюгатов и других соединений. Некоторые метаболиты мексикора фармакологически активны. Мексикор быстро выводится с мочой в основном в виде ко-ньюгатов, лишь незначительная часть - в неизмененном виде. Фармакокинетические профили при однократном и курсовом введении достоверно не отличаются.

Эффект реамберина при внутривенном введении развивается по мере поступления препарата в кровь и сохраняется от 3 до 12 ч в зависимости от функционального состояния почек и скорости кровотока.

Лимонтар , содержащий янтарную и лимонную кислоты, хорошо всасывается, полностью метаболизируется до воды и углекислого газа, выводится с мочой. Действие препарата Препараты убихинона быстро поступают в органы и ткани, убихинон композитум хорошо всасывается, выводится с мочой.

Антигипоксанты на основе цитохрома С при внутримышечном, внутривенном капельном введении быстрее, пероральном - медленнее (препарат цитомак) создают необходимую концентрацию в крови, экскретируют преимущественно с мочой.

Церулоплазмин при внутривенном введении быстро поступает в органы и ткани, катаболизируется в гепатоцитах, экскретирует с мочой.

Кислота глутаминовая хорошо всасывается в пищеварительном канале и быстро проникает из крови через гематоэнцефалический барьер в мембраны клеток головного мозга, далее утилизируется в процессе метаболизма, около 4-7 % препарата выводится почками в неизмененном виде.

Кислота аспарагиновая также быстро поступает в органы и ткани. Аспарагинат является переносчиком ионов калия и магния и способствует их проникновению в клеточное пространство. Сам аспарагинат включаемся в процессы метаболизма.

Карнитин и другие компоненты препарата кардоната (пиридоксальфосфат, лизина гидрохлорид, кокарбоксилазы хлорид, кобамамид) после приема внутрь быстро абсорбируются из пищеварительного канала. Биодоступность кардоната и его составляющих - около 80 %, а максимальная концентрация их в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Метаболизируются компоненты препарата с образованием метаболитов, которые выделяются почками. Период полувыведения при приеме внутрь в зависимости от дозы составляет 3-6 ч.

Солкосерил (депротеинизированный гемодиализат из крови молочных телят) быстро поступает в органы и ткани, действие его наступает через 20 мин и сохраняется на протяжении 3 ч при внутривенном и внутримышечном введении.

Хорошо и полностью всасывается мелатонин (препарат нейрогормона эпифиза), подвергаясь преимущественному метаболизму при первом прохождении через печень. Биодоступность его не превышает 30-50 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, может накапливаться в жировых тканях. Мелатонин био-трансформируется и экскретируется с мочой в виде 6-сульфаоксимелатонина и неизмененного мелатонина (0,1 %).

Фармакодинамика

Амтизол , как и применявшиеся ранее производные гуанилтиомочевины (гутимин, тримин) способствует поступлению глюкозы в клетки различных органов и тканей. Препарат повышает активность гексокиназы и малатдегидрогеназы, способствует использованию лактата и пирувата и устраняет избыток ионов водорода в цитозоле клеток. При этом ускоряется перенос электронов. Препарат способствует увеличению синтеза АТФ, снижает потребление кислорода, тормозит процессы , поддерживая нормальную структуру клеточных и субклеточных мембран, способствует диссоциации гемоглобина, обеспечивая лучшую доставку кислорода тканям.

Олифен - натриевая соль поли-(-2,5-дигидро-ксифенилен)-4-тиосульфокислоты - обладает выраженными электроноакцепторными свойствами, что обусловлено его полифенольной структурой, поэтому препарат обладает активирующим влиянием на дыхательную цепь митохондрий, способствует сохранению пула активного при интенсивном расходовании в пероксидазной реакции. Глутатион играет важную роль в поддержании функциональной активности и целостности клеточных и субклеточных мембран и является одним из важнейших эндогенных антиоксидантов.

Антигипоксическое действие кверцетина связано с его антиоксидантными свойствами, так как нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза также лежит в основе гипоксического синдрома.

Основными антигипоксантными средствами являются две группы препаратов, которые увеличивают резистентность клетки к дефициту кислорода. Восстановление функции дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии осуществляют препараты полифенолов (производные хинонов). Кроме того, восстановление функции дыхательной цепи на этих стадиях гипоксии могут осуществлять препараты, активирующие альтернативные НАДН-оксидазному пути окисления. Компенсаторным метаболическим путем образования АТФ является сукцинатоксидазное окисление. Однако сама янтарная кислота плохо проникает через клеточные мембраны, поэтому обычно используют ее производные (мексидол, мексикор) либо предшественники (кислота глутаминовая, кислота аспарагиновая). Мексидол является активным антигипоксантом в первую очередь также благодаря антиоксидантной активности. Вместе с тем в условиях гипоксии препарат вызывает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и уменьшает угнетение окислительных процессов в цикле Кребса с повышением содержания АТФ и креатинфосфата, активацией энергосинтезирующей функции митохондрий, стабилизацией клеточных мембран.проявляется уже через 10-12 мин после приема внутрь.

Реамберин , включающий N-(1 -дезокси-О-глюцитoл-1-ил)-N-мeтилaммoния натрия сукцинат, натрия хлорид, калия хлорид и магния хлорид, усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза. Препарат снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, увеличивает внутриклеточное накопление макроэргических соединений - АТФ, креатинфосфата, активирует антиоксидантную систему ферментов и ингибирует процесс ПОЛ в ишемизированных органах, оказывает стабилизирующее действие на мембраны клеток головного мозга, миокарда, печени, почек; стимулирует репаративные процессы в миокарде и печени.

Антигипоксическое действие лимонтара проявляется в результате общеметаболического, антиоксидантного действия, стимуляции окислительно-восстановительных процессов, усиления синтеза АТФ, повышения аппетита и стимуляции желудочной секреции.

Церулоплазмин многофункциональный медьсодержащий белок а2-глобулиновой фракции сыворотки крови. Его активность как лекарственного средства определяется участием в синтезе цитохром-С-оксидазы, повышением активности супероксидтрансмутазы и некоторых других ферментов. Церулоплазмин участвует в транспорте меди и окислении железа, в метаболизме катехоламинов и регуляции их функции. Благодаря поддержанию окислительного гомеостаза препарат оказывает антигипоксическое действие, обладает выраженным мембранопротекторным и детоксикационным эффектом.

Убихинон - жирорастворимый кофермент, обладающий антиоксидантной активностью. Участвует в митохондриальной передаче транспорта электронов в качестве одного из компонентов и кофермента, входящих в цепь сукцинат-Q, НАД - Q - редуктазных, цитохром-С-Q-оксидазных систем. В результате полного цикла окисления-восстановления убихинона в дыхательной цепи митохондрий совершается одновременный перенос двух протонов и двух электронов с внутренней поверхности мембраны на внешнюю с последующим обратимым транспортом электронов с внешней поверхности. В процессе окислительно-восстановительных реакций убихинон взаимодействует с несколькими ферментными системами, что обеспечивает его восстановление. Это НАДН, сукцинатдегидрогеназная система и коэнзим Q-H-цитохром-С редуктазная система.

Цитохром-С (цитомак) -- ферментный антигипоксант, который осуществляет перенос электронов на одном из последних этапов дыхательной цепи, тем самым активизирует ее, снижая выраженность гипоксии.

Выраженные антигипоксантные свойства проявляет комбинированный препарат энергостим, представляющий собой сбалансированный комплекс биологически активных веществ - никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и рибоксин, участвующих в энергетическом обмене клеток. Препарат восполняет характерный для гипоксии клеток дефицит важнейших для биоэнергетики клеток метаболитов - дыхательного фермента цитохрома С и кофермента никотинамидадениндинуклеотида, являющегося также источником синтеза адениловых нуклеотидов рибоксина. В результате активируется (деингибируется) гликолиз и цикл трикарбоновых кислот, а также транспорт электронов к 02 и сопряженное с ним окислительное фосфорилирование. Одновременное включение в энергетический цикл инозина позволяет восстановить общее содержание адениловых нуклеотидов de novo и активировать пентозофосфатный путь синтеза АТФ, НАДФ и . Способность энергостима устранять энергетический дефицит сочетается с сосудорасширяющим эффектом и улучшением микроциркуляции. При этом энергостим не снижает системное АД, усиливает мозговое кровообращение.

Препараты глутаминовой кислоты (сама кислота) и аспарагиновой кислоты - аспаркам и панангин в организме превращаются в у-аминомасляную кислоту, а она через янтарный полуальдегид - в янтарную кислоту. Янтарная кислота принимает ионы водорода от окисляемых субстратов в дыхательной цепи и увеличивает энергообеспеченность клеток, способствуя таким образом повышению физической работоспособности.

Выраженными антитоксическими свойствами, благодаря антиоксидантному эффекту, обладает также мелатонин - активный донор электронов, эффективный переносчик свободных радикалов, который выраженно стимулирует активность ферментов глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, супероксиддисмутазы и других, увеличивает уровень SH-содержащих антиоксидантов, обладает успокаивающим, ноотропным , противовоспалительным, эффектом.

Значительная антигипоксическая и антиоксидантная активность отмечена у препаратов, содержащих селен. Благодаря высокой электронодонорной активности селенсодержащие соединения инактивируют свободные радикалы и ферменты, способствующие их накоплению. Селен обнаружен в активном центре глутатионпероксидазы, которая восстанавливает высокотоксичные пероксиды липидов и легкоокисляемые компоненты клеток до нетоксичных гидроксисоединений за счет восстановленного глутатиона. Кроме того, селен стимулирует превращение метионина в цистеин и синтез глутатиона, что также повышает антиоксидантный потенциал организма и детоксикацию липопероксидов. Селен входит в состав поливитаминно-минеральных комплексов (витрум, витрум кардио и др.).

Производные ГАМ К (аминалон, фенибут, пикамилон, пантогам) и фрагменты ГАМ К - пирролидин, пирацетам и другие рацетамы описаны в разделе ноотропных препаратов. Свой антигипоксический эффект они могут реализовать за счет превращения в янтарный полуальдегид, участвующий в транспорте Н+ на втором этапе дыхательной цепи. При использовании этих препаратов в связи с улучшенной утилизацией пировиноградной и молочной кислот исчезает внутриклеточный ацидоз, а янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту, поддерживая процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях, образования АТФ. В основном образование янтарной кислоты из ГАМ К происходит в мозговой ткани.

Токоферола ацетат принимает участие в процессах тканевого дыхания, синтезе гема, белков, обладает антиоксидантным, радикальным эффектом.

Кислота аскорбиновая является компонентом окислительно-восстановительных реакций и, благодаря участию в процессах всасывания железа, влияет на синтез гема.

Витаминные препараты группы В являются антигипоксантами в связи со своей ролью ко-ферментов декарбоксилаз, трансаминаз, дезаминаз, креатинфосфокиназы, К+, Na+-АТФазы, цитохром-С-оксидазы, сукцинатдегидрогеназы и др., что косвенно стимулирует альтернативные пути метаболизма янтарной кислоты - ее образования и утилизации.

Особое место среди антигипоксантов занимают невитаминные кофакторы. Карнитин облегчает проникновение в митохондрии длинно- и средне-цепочечных жирных кислот, где происходит отщепление от последних остатка уксусной кислоты и связывание ее с коэнзимом А, что приводит к образованию ацетил-коэнзима А. Жирные кислоты в митохондриях подвергаются |3-окислению, освобождая энергию, накапливающуюся в виде . Сами жирные кислоты превращаются в кетоновые тела (ацетон, |3-оксимасляную и ацетоуксусную кислоты) и ацетат, которые легко проникают из клетки в плазму крови и затем используются в различных метаболических процессах. Благодаря коэнзиму А регулируется активность пируваткарбоксилазы - ключевого фермента глюконеогенеза. Карнитин способствует утилизации аминокислот, аммония, синтезу белков, делению клеток, биосинтетическим процессам, созданию положительного азотистого баланса, оказывает нейро-гепато-кардиопротекторный эффект, является базисным компонентом препарата кардонат. В препарат входит также лизин, который как незаменимая аминокислота принимает участие во всех процессах ассимиляции, роста костной ткани, стимулирует синтез клеток, поддерживает женскую половую функцию.

Коэнзим витамина В12 (цианокобамамид) обладает анаболическим действием, активирует обмен углеводов, белков, пептидов, участвует в синтезе лабильных метильных групп, образовании холи-на и метионина, нуклеиновых кислот, креатина, а также способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Кроме того, как фактор роста кобамамид стимулирует функцию костного мозга, эритропоэз, способствует нормализации функции печени и нервной системы, активирует свертывающую систему крови, в высоких дозах - приводит к усилению коагуляционных процессов.

Коэнзим витамина В1 (кокарбоксилаза) оказывает регулирующее действие на обменные процессы в организме - углеводный, жировой обмен и, прежде всего, на окислительное декарбоксилирование кетокислот (пировиноградной, а-кетоглутаровой и др.). Кокарбоксилаза принимает участие в пентозофосфатном пути распада глюкозы, снижает уровень молочной и пировиноградной кислот, улучшает усвоение глюкозы, трофику нервной ткани, способствует нормализации функции сердечно-сосудистой системы.

Коэнзим витамина В6 (пиридоксаль-5-фосфат) играет важную роль в обмене веществ, преимущественно в центральной и периферической нервной системе. Является коферментом энзимов, участвующих в обмене аминокислот (процессы декарбоксилирования, переаминирования и др.), принимает участие в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот. В обмене гистамина участвует в качестве ко-энзима гистаминазы, способствует нормализации липидного обмена, увеличивает количество гликогена в печени, улучшает детоксикационные процессы. Пиридоксальфосфат катализирует нейромышечную деятельность, особенно при астении, усталости, состоянии перетренированности.

При превращении липоевой (дитиоктовой) кислоты в дигидролипоевую образуется окислительно-восстановительная система, участвующая в транспорте водорода в митохондриях. Препараты липоевой кислоты обладают антиоксидантной активностью, стимулируют превращение оксигемоглобина в метгемоглобин. Липоевая кислота является кофактором энзимов, участвующих в углеводном и жировом обмене, активирует ферменты цикла трикарбоновых кислот, образование коэнзима А, а также пластические процессы.

Инозин (рибоксин) - нуклеозид, предшественник АТФ, активирует пластические процессы, синтез нуклеиновых кислот, регенерацию.

Магниевая и калиевая соли оротовой кислоты благодаря самой кислоте являются предшественниками пиридиновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот, способствуют синтезу белка, регенерации тканей.

Солкосерил содержит широкий спектр естественных низкомолекулярных веществ, гликолипиды, нуклеозиды, аминокислоты, олигопептиды, незаменимые микроэлементы, электролиты, другие метаболиты, поэтому повышает потребление кислорода тканями, стимулирует синтез АТФ, улучшает транспорт глюкозы (обладает инсулиноподобной активностью), стимулирует образование коллагена, ангиогенез, повышает пониженную пролиферацию обратимо поврежденных клеток, обладает цитопротекторной активностью, является синергистом фактора роста.

Липин , модифицированный яичный фосфатидилхолин (лецитин), оказывает антигипоксическое действие, содействует повышению скорости диффузии кислорода из легких в кровь и из крови в ткани, нормализует процессы тканевого дыхания, восстанавливает функциональную активность эндотелиальных клеток, синтез и выделение эндотелиального фактора расслабления, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Липин ингибирует процессы ПОЛ в крови и тканях, поддерживает активность анти-оксидантных систем организма, проявляет мем-бранопротекторный эффект, выполняет функцию неспецифического дезинтоксиканта, повышает неспецифический . При ингаляционном введении оказывает положительное влияние на легочной сурфактант, улучшает легочную и альвеолярную вентиляцию, увеличивает скорость транспорта кислорода через биологические мембраны.

Антигипоксический эффект отмечен у комплексного препарата липофлавона, который содержит кверцетин и лецитин. У липофлавона выявлены противовоспалительные, ранозажив-ляющие, ангиопротекторные свойства.

При гипоксических состояниях целесообразно внутривенно вводить церулоплазмин - медьсодержащий белок а2-глобулиновой фракции сыворотки крови, который обладает антигипоксантным эффектом и является одним из самых мощных антиоксидантнов сыворотки крови человека (in vivo).

Раньше в качестве антигипоксантов рассматривали и барбитураты в связи со свойством фенобарбитала повышать активность трансаминаз, которые осуществляют перенос аминогруппы на кетокислоты и этим способствуют образованию и использованию янтарной кислоты, стабилизируют мембраны, защищая их от пероксидов и свободных радикалов.

Все перечисленные препараты могут быть использованы в спортивной медицине при состояниях, сопровождающихся утомлением, гипоксией после соревнований и интенсивных тренировочных занятий. Кроме того, данные препараты имеют показания к применению в медицинской практике.

Проблема гипоксии в спорте высших достижений стоит достаточно остро. Клинические данные и теоретические исследования убедительно свидетельствуют, что наиболее перспективным в борьбе с гипоксией является использование фармакологических средств, улучшающих утилизацию организмом циркулирующего в нем кислорода, снижающих потребность в кислороде органов и тканей и тем самым способствующих уменьшению гипоксии и повышению устойчивости организма к кислородной недостаточности. Эти средства называют антигипоксантами.

Условно антигипоксанты могут быть разделены на две группы:

1) действующие на транспортную функцию крови;
2) корригирующие метаболизм клетки.

К первой группе относятся соединения, повышающие кислородную емкость крови, сродство гемоглобина к кислороду, а также вазоактивные вещества эндогенной и экзогенной природы. Во вторую группу входят соединения мембранопротекторного действия, прямого энергезирующего действия (т.е. влияющие на окислительно-восстановительный потенциал клетки, цикл Кребса и дыхательную цепь митохондрий) и препараты непосредственно анти-гипоксического действия.

Актовегин - препарат, который производится на основе экстракта из сыворотки крови телят и содержит исключительно физиологические компоненты, обладающие высокой биологической активностью - органические низкомолекулярные соединения: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды и гликолипвды, электролиты и ряд важных микроэлементов.

Актовегин существенно повышает энергетический резерв клеток и их устойчивость к гипоксии за счет оптимизации потребления кислорода и глюкозы. При применении актовегина в 18 раз возрастает синтез АТФ - основного энергетического субстрата. За счет этого увеличивает время работы критической мощности при уменьшении напряженности метаболических сдвигов (рН, содержания лактата).

В условиях внутриклеточной недостаточности кислорода клетка поддерживает собственные энергетические потребности за счет активации процессов анаэробного гликолиза. В результате идет истощение внутренних энергетических резервов, деструкция клеточных мембран и разрушение клеток. Преобладание анаэробных путей воспроизводства энергии служит ведущим механизмом развития гипоксических и ишемических повреждений органов и тканей.

Актовегин оказывает системное действие на организм и переводит процессы окисления глюкозы на аэробный путь. Активная фракция препарата повышает транспорт глюкозы, в зависимости от дозы, до пятикратного увеличения. Вторичным эффектом является улучшение кровоснабжения. В условиях тканевой гипоксии, вызванной нарушением микроциркуляции, актовегин способствует становлению капиллярной сети за счет новообразующихся сосудов. Улучшая доставку кислорода и уменьшая выраженность ишемических повреждений тканей, актовегин, кроме того, опосредованно способствует белково-синтезирующей функции клеток и оказывает иммуномодулирующее действие. Оказывает действие при метаболических и циркуляторных нарушениях в центральной нервной системе, возникших при подготовке в среднегорье. Применение - 80 мг в/м, в/в ежедневно около 2-х недель или по 1-2 драже 200 мг 3 раза в день от 2 до 6 недель.

Олифен (Гипоксен) - антигипоксант, улучшающий переносимость гипоксии за счет увеличения скорости потребления кислорода митохондриями и повышения сопряженности окислительного фосфорилирования. Олифен способствует поднятию организма на определенный базовый уровень. Олифен, будучи препаратом прямого действия, может обеспечить кислородом любую клетку за счет малых размеров молекул. В связи с этим его применение возможно при всех видах гипоксии. Это самый мощный антигипоксант, применяемый в спорте. Возможно его применение для срочной ликвидации кислородной задолженности после финиша на короткие дистанции, т.е. после работы в гликолитическом режиме. А также при более длительной работе для повышения устойчивости к кислородной недостаточности. Применяется в виде таблеток по 0,5 г (рекомендуемый курс - 10-50 таблеток), а также в виде напитков с олифеном.

Цитохром С - ферментный препарат, получаемый из ткани сердца крупного рогатого скота. Гемопротеид, принимающий участие в процессах тканевого дыхания, является катализатором клеточного дыхания. Железо, содержащееся в Цитохроме С, обратимо переходит из окисленной формы в восстановленную, в связи с чем применение препарата ускоряет ход окислительных процессов. Поскольку это вещество животного происхождения, состоящее из крупных молекул, оно лишено возможности проникать в каждую клетку. При применении препарата возможны аллергические проявления у предрасположенных к ним.

Оксибутират натрия - антигипоксические свойства связаны со способностью активизировать бескислородное окисление энергетических субстратов и уменьшать потребность организма в кислороде. Оксибутират натрия сам способен расщепляться с образованием энергии, запасаемой в виде АТФ. Кроме того, при его постоянном введении повышается содержание в крови соматотропного гормона, а также кортизола, значительно снижается содержание молочной кислоты. Под действием оксибутирата натрия происходит гипертрофия митохондрий и мышечных волокон, увеличивается количество гликогена в мышцах и в печени. Обладает адаптогенным действием и слабым анаболическим. Оказывает также противошоковое действие.

В связи с седативным эффектом препарат не следует назначать в дневные часы тем, кому нужна быстрая психофизическая реакция. Применяется в виде 5% сиропа для приема внутрь или 20% раствора для введения в вену или мышцу. Запрещено использовать во время соревнований по стрельбе.