Бета-лактамазы (β-лактамазы) — это группа бактериальных ферментов, которые способны разрывать бета-лактамне кольцо некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемов и монобактамами), относящихся к классу бета-лактамов.

Структура и свойства бета-лактамаз

Бета-лактамазы синтезируются в основном грамположительными бактериями (Bacillus, клостридии, стафилококки и другие), а также деякимим грам-отрицательными (Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae), за счет чего эти бактерии получают механизм резистентности к данным группам антибиотиков. Бета-лактамазы различаются по своей молекулярной массе, электрохимических свойствах, последовательностью аминокислот и молекулярной структурой, или местом синтеза — в хромосомах или плазмидах. Гены, кодирующие синтез бета-лактамаз находятся в бактериальных хромосомах, или их R-плазмиды и могут передаваться другим бактериям путем трансдукции или трансформации. Впервые бета-лактамазы были обнаружены еще в 1940 году при исследовании штаммов Escherichia coli, которые обладали способностью разрушать молекулу пенициллина, но широкого распространения информация об этих ферменты приобрела в 80-х годах ХХ века, когда в Аргентине, а позже в Германии были обнаружены штаммы Klebsiella pneumoniae, которые обладали способностью инактивировать цефотаксим — первый цефалоспориновий антибиотик расширенного спектра действия — всего через год после введения этого препарата в широкую клиническую практику. Часть грамотрицательных бактерий, например клебсиелла, имеют естественную устойчивость к бета-лактамным антибиотикам (в результате выработки большого количества хромосомных бета-лактамаз), но большинство бактерий имеют приобретенную устойчивость к бета-лактамным соединений вследствие синтеза плазмидных бета-лактамаз, которые особенно распространены среди семейства Enterobacteriaceae и распространились он них на другие возбудители, в том числе синегнойная палочка, гонококки и Vibrio cholerae. Выработку бета-лактамаз бактериями может быть как генетически обусловленное, так и обусловлена ​​конституционными факторами микроорганизмов, связанных с переносом генетической информации плазмиды, а также индуцированным под воздействием на микроорганизмы антибиотиков. За последние десятилетия в мире распространяются, в основном в отделениях интенсивной терапии и хирургических стационарах, штаммы микроорганизмов, вырабатывающие бета-лактамазы расширенного спектра, которые нечувствительны ко всем представителям групп пенициллина и цефалоспоринов, и нечувствительные к другим группам антибиотиков (фторхинолонов, аминогликозидов) с сохраненной чувствительностью только к карбапенемов.

Классификация

Бета-лактамазы делятся по классам согласно функциональных свойств и молекулярного строения. Согласно функциональной классификации по Ричмонда и Сайксу, бета-лактамазы делятся на 5 типов в зависимости от их воздействия на различные типы антибиотиков. К I типа относятся ферменты, которые расщепляют цефалоспорины, к II типа — пенициллины, в III и IV типов — розщеплююють бета-лактамы широкого спектра действия, к V типа — ферменты, которые расщепляют изоксазолилпеницилины. Согласно другой функциональной классификации (по Бушу), бета-лактамазы делятся на 4 группы и дополнительно 8 подгрупп. В группу 1 относятся цефалоспориназы, которые малочувствительны к клавулановой кислоты, и производятся частью грамотрицательных бактерий к подгруппе 2а относятся пенициллиназы, производимых грамположительными бактериями (преимущественно стафилококками) к подгруппе 2b относятся бета-лактамазы широкого спектра действия, которые производятся преимущественно бактериями семейства Enterobacteriaceae; к подгруппе 2be относятся бета-лактамазы расширенного спектра, которые синтезируются клебсиелла, Proteus и Escherichia coli; к подгруппе 2br относятся бета-лактамазы широкого спектра и ингибиторостийки, производимых Escherichia coli; к подгруппе 2с относятся карбеницилазы, продуцируемых грамотрицательными бактериями к подгруппе 2d относятся оксацилиназы, производимых Pseudomonas aeruginosa; к подгруппе 2e относятся цефалоспориназы, производимых Citrobacter diversus, Proteus vulgaris, Bacteroides и Stenotrophomonas maltophila; к подгруппе 2f относятся карбапенемазы без содержания молекулы цинка, продуцируемых Serratia marcescens; к группе 3 относятся цинксодержащие карбапенемазы, которые производятся Stenotrophomonas maltophila, синегнойной палочкой, частью видов Acinetobacter и Bacteroides; к группе 4 относятся пенициллиназы, производимых Burkholderia sepacia. Согласно структурной классификации, бета-лактамазы делятся на 4 молекулярные классы. К классу А относится большинство плазмидных бета-лактамаз, а также часть хромосомных β-лактамаз грамотрицательных бактерий (производятся клебсиелла, Citrobacter diversus, Proteus vulgaris и в большинстве рода Bacteroides spp.). К классу В относятся хромосомные цинксодержащие бета-лактамазы грамотрицательных бактерий, которые обладают способностью ингибировать большинство бета-лактамным антибиотикам, включая карбапенемами. К классу С относятся хромосомные бета-лактамазы, к которым чувствительны большинство природных и синтетических производных пенициллина, а также цефалоспорины I-III поколений. К классу D относятся плазмидные β-лактамазы части грамотрицательных бактерий (преимущественно Pseudomonas aeruginosa).

Ингибиторы бета-лактамаз

Для борьбы с бета-лактамаз и защиты антибиотиков от их действия, используют специфические ингибиторы. Ингибиторы бета-лактамаз можно разделить на две группы. В первую из них входят бета-лактамные антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз — метициллин и другие пеницилиназостийки антибиотики группы пенициллина, и карбапенемы. К другой группе относятся производные бета-лактамных антибиотиков, которые обладают способностью необратимо связываться с бета-лактамаз, инактивируя бактериальный фермент. Во время этого процесса ингибиторы бета-лактамаз разрушаются, в связи с чем получили название «суицидальных» ингибиторов бета-лактамаз. К этой группе относятся препараты, которые давно используются в клинической практике — клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и новый препарат релебактам.

β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы ) эффективны в отношении практически всех важнейших возбудителей инфекционных заболеваний, причем эффект наступает в первые сутки. Поэтому они чаще используются при тяжелых внутрибольничных инфекциях и инфекциях с еще неизвестными возбудителями, сепсисе.

Таблица 2.
Классификация пенициллинов

Природные	Полусинтетические
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) Бензатин бензилпенициллин (бициллин-1, -3, -5, ретарпен) Феноксиметилпеницил- лин	Изоксазолилпеницил- лины Оксациллин	Ингибиторозащи- щенные пенициллины Амоксициллин/клавуланат (аугментин, амоксиклав, клавоцин) Ампициллин/сульбактам (уназин, амписульбин) Тикарциллин/клавуланат (тиментин) Пиперациллин/тазобактам (тазоцин, зосин)
	Аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин (флемоксин солютаб, амоксил, раноксил)
	Карбоксипенициллины Карбенициллин (геоциллин) Тикарциллин (тикар)
	Уреидопенициллины Азлоциллин Пиперациллин (пипрацил)

Таблица 3.
Классификация цефалоспоринов

I поколение	II поколение	III поколение	IV поколение
Парентеральные
Цефазолин (кефзол, рефлин, цефазолин-КМП, тотацеф)	Цефуроксим (кимацеф, кетоцеф, аксетин, зинацеф)	Цефотаксим (клафоран, цефотаксим-КМП, тарцефоксим, цефабол)	Цефепим (максипим)
	Цефамандол (мандол)	Цефтриаксон (лендацин, офрамакс, роцефин, цефтриабол)
	Цефокситин (бонцетин, мефоксин)	Цефтазидим (мироцет, тазицеф)	Цефпирон (кейтен)
		Цефоперазон (медоцеф, цефоперазон-КМП, цефобид)
		Цефоперазон/сульбактам
Пероральные
Цефалексин (орацеф, цефабене, цефалекс)	Цефуроксим аксетил (кимацеф, аксетин, зинацеф, кетоцеф)	Цефиксим (супракс)
Цефадроксил (биодроксил, дурацеф)	Цефаклор (альфацеф, тарацеф, цеклор)	Цефподоксима проксетил (вантин)
Цефрадин (сефрил)

Бактерицидность β-лактамов зависит от времени действия препарата, и, как было сказано выше, следует стремиться к поддержанию постоянных концентраций, превышающих минимальную подавляющую концентрацию в 2-5 раз . Для этого оптимальны дозирующие инфузионные устройства. При прерывистом введении (внутрь, внутримышечно или внутривенно) следует четко соблюдать необходимую кратность назначения , в противном случае следует ожидать снижения эффективности терапии. Именно с позиций фармакодинамики β-лактамов во многих клинических ситуациях не стоит применять их максимальные дозы . Так, появились доказательные исследования, демонстрирующие одинаковую клиническую эффективность средних (1,5-2 г/сут) и максимальных (3-4 г/сут) доз имипенема при тяжелых инфекциях. Исключение должно быть сделано при терапии антисинегнойными пенициллинами (карбенициллин, пиперацин, азлоциллин ) из-за более высоких минимальных подавляющих концентраций для P. aeruginosa .

Применение β-лактамов при беременности разрешено в II-III триместрах .

_________________
Вы читаете тему: Антибиотикотерапия в акушерстве и гинекологии (Шостак В. А., Малевич Ю. К., Колгушкина Т. Н., Корсак Е. Н. 5-я клиническая больница г. Минска, РНПЦ «Мать и дитя». "Медицинская панорама" № 4, апрель 2006)

1. Классификация антибиотиков, применяемых в акушерстве и гинекологии .
2. Бета-лактамные антибиотики. Классификация пенициллинов и цефалоспоринов.

Продукты жизнедеятельности грибов, чья особенность состоит в способности бороться с некоторыми микроорганизмами, называют антибиотиками. Благодаря развитой биологической активности и отсутствию негативного влияния на человека бета-лактамные антибиотики широко распространены в противомикробной терапии, ставшей основным методом лечения инфекций.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков

Главная черта данных лекарств состоит в наличии бета-лактамного кольца, которым и обусловливается их активность. Основное действие направлено на создание связей ферментов микроба, отвечающих за формирование наружной мембраны, с молекулами пенициллинов и других антибиотических средств. Прочные связи способствуют угнетению деятельности болезнетворных организмов, прекращению их развития, что в итоге ведет к их гибели.

Классификация бета-лактамных антибиотиков

Различают четыре основных класса антибиотических средств:

1. Пенициллины , являющиеся продуктами обмена различных видов грибов Пенциллиума. По своему происхождению они бывают натуральные и полусинтетические. Первую группу при этом делят на бициллины и бензилпенициллины. Во второй выделяют такие антибиотики бета-лактамного ряда:

• Ампициллин, известный, как средство обширного спектра действия;
• Оксациллин, Метициллин – лекарства, действие которых имеет узкую направленность;
• уреидопенициллины, разрушаемые бета-лактазами (Пиперациллин, Азлоциллин);
• потенцированные пенициллы, состоящие из ингибиторов бета-лактамазы (тазобактам, клавулановая кислота), препятствующие разрушению средства бактериями ( , Уназин, Сулацилин, Аугментин).

2. Цефалоспорины , производимые грибом Цефалоспориум, обладают большей стойкостью к бета-лактамазе, нежели предыдущая группа. Выделяют такие бета-лактамные антибиотики препараты:

3. Монобактамы , к которым относится Азтреонам. Эти препараты обладают более узкой сферой действия, так как в борьбе со стрепто- и стафилококками они не эффективны. Поэтому их назначают, в основном, против грамотрицательных грибков. Азтреонам чаще всего врачи дают больным, если они имеют непереносимость пенициллинов.

4. Карбапанемы , представителями которых являются Меропенем и Импенем, относятся к ряду средств, имеющих наиболее широкий спектр воздействия. Меропенем используется при особо тяжелых инфекционных процессах, а также в том случае, если улучшения при приеме других лекарств не произошло.

Бета лактамные антибиотики берут свое начало из самой чопорной страны - Англии, где аптекарь, служивший при дворе королей, использовал плесень в качестве лечения различных воспалительных процессов на коже. Трудно представить, но раньше человек мог умереть от самой простой царапины или пореза, так как не было панацеи от простейших веществ. Первооткрывателем пенициллина как антибиотика является шотландский врач А. Флеминг, работавший бактериологом в одной из больниц Лондона. Механизм действия пенициллина был настолько мощным, что он мог убивать опасную бактерию - стафилококк, которая раньше являлась причиной гибели многих людей.

Долгое время пенициллин применялся в диагностических целях, пока его не начали использовать в качестве антибактериального препарата.

Бета лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием, разрушая патогенные организмы на клеточном уровне. Среди таковых выделяют пенициллиновую группу, цефалоспорины, карбапенем и монобактам. У всех препаратов, относящихся к бета лактамам, отмечают схожую химическую структуру, одинаковое разрушающее воздействие на бактерию и индивидуальную непереносимость компонентов у некоторых людей.

Антибиотики бета лактамной группы получили широкую популярность благодаря минимальному негативному воздействию на микрофлору организма, при этом обширно воздействуя на ряд патогенов, которые становятся частой причиной развития бактериальной инфекции.

Пенициллин как антибиотик является первым в ряду бета лактамов. Со временем ряд пенициллиновых препаратов намного расширился, и сейчас насчитывают более 10 подобных препаратов. Пенициллин производится в природе разными видами плесневого гриба - пенициллиума. Все препараты пенициллинового ряда абсолютно не эффективны в качестве лечения вирусных инфекций, палочки Коха, грибковых инфекций и многих грамотрицательных микробов.

Классификация данной группы:

1. Природный пенициллин. К нему относятся бензилпенициллины (Прокаин и Бензатин), Феноксиметилпенициллин, Бензатин феноксиметилпенициллин.
2. Полусинтетический пенициллин. Оксациллин (антистафилококковый препарат), Ампициллин и Амоксициллин (группа антибиотиков широко спектра действия), антисинегойные препараты (Карбенициллин, Азлоциллин и др.), ингибиторозащищенные (Амоксициллин клавуланат, Ампициллин сульбактам и т. п.).

Все препараты этой группы объединяют схожие свойства. Так, все лактамы обладают низкой токсичностью, высоким бактерицидным действием, обширным диапазоном дозировок, благодаря чему их можно применять для лечения различных заболеваний у маленьких детей и у пожилых людей. Выводятся антибиотики преимущественно через мочевыводящую систему, в частности, через почки.

Бензилпенициллин начинает ряд природных антибиотиков, которые и сейчас используют в качестве лечения многих заболеваний. Он обладает целым рядом преимуществ - подходит для терапии менингококковых инфекций, стрептококковых, имеет невысокую токсичность и при этом доступен, благодаря своей низкой стоимости. Среди недостатков можно выделить приобретенную невосприимчивость или устойчивость к стафилококкам, пневмококкам, бактероидам и гонококкам.

Проявляется она после длительного приема антибактериальных препаратов или в результате не пройденного до конца курса терапии, в результате чего организмы вырабатывают иммунитет к пенициллину и в дальнейшем вещество уже не сможет негативно повлиять на бактерию.

Ряды организмов, на которые воздействует пенициллин, пополняют: листерии, бледная трепонема, боррелии, дифтерийные возбудители, клостридии и т. д.

Пенициллин необходимо вводить только внутримышечно, так как при попадании в желудочно-кишечный тракт он попросту разрушается. При всасывании в кровь действие свое начинает спустя 40 мин.

Благодаря лактамам можно избавиться от многих инфекций, соблюдая правильную дозировку. В противном случае могут наблюдаться побочные действия в виде аллергических реакций (сыпь, лихорадка, анафилактический шок и т. п.). Чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, проводится проба на выявление чувствительности к лекарству, тщательно изучается история больного, также проводится наблюдение за пациентом после введения препарата. В отдельных случаях могут возникнуть судороги и нарушение баланса электролитов.

Антибиотики пенициллинового ряда нельзя принимать вместе с сульфаниламидами.

Показания к применению Бензилпенициллина:

• пневмококковая пневмония;
• скарлатина;
• менингит у взрослых и детей 3-х летнего возраста и старше;
• боррелиоз (инфекционное заболевание, вызванное укусом клеща);
• лептоспироз;
• сифилис;
• столбняк;
• бактериальный стенокардит и т. д.

Препарат Мегациллин относится тоже к природным антибиотикам бета лактамам. Имеет схожесть с пенициллином, но возможен прием в желудочно-кишечный тракт. Может вызывать диарею, поэтому вместе с ним необходимо принимать полезные бактерии (лакто и бифидобактерии).

Подходит в качестве лечения тонзиллита, фарингита. Препарат принимается и для терапии кожных покровов.

В качестве профилактики Мегациллин применяется, если есть риск возникновения пневмококковой инфекции и ревматической лихорадки.

Бензилпенициллин прокаин вводится только внутримышечно, один раз в сутки, так как действие препарата при поступлении в организм сохраняется на протяжении 24 ч. Лекарство используется при легкой форме пневмококковой пневмонии, тонзиллите, фарингите.

Помимо негативного воздействия на бактерии, оказывает на организм обезболивающее действие. Нельзя применять препарат, если есть индивидуальная непереносимость новокаина. Бензилпенициллин прокаин применяется в качестве профилактики сибирской язвы.

Цефалоспориновый ряд антибиотиков бета лактамной группы производятся от грибов цефалоспоринов. Благодаря своей низкой токсичности, они относятся к наиболее часто используемым средствам, среди всех антимикробных препаратов. Цефалоспорины схожи с пенициллинами по воздействию на бактерии и аллергическими реакциями, которые прослеживаются у некоторых больных.

По классификации цефалоспорины подразделяются на 4 поколения:

• препараты 1 поколения: Цефазолин, Цефадроксил;
• препараты 2 поколения: Цефуроксим, Цефаклор;
• препараты 3 поколения: Цефтриаксон, Цефотаксим, Цефоперазон, Цефтибутен;
• препарат 4 поколения: Цефепим.

Среди препаратов 1-го поколения выделяют Цефазолин для внутримышечного введения и Цефадроксил и Цефалексин для перорального применения. Инъекционный вариант оказывает более сильное воздействие на микроорганизмы в отличие от пероральных средств.

У антибиотиков 1-го поколения цефалоспоринов ограниченный спектр действия касательно грамотрицательных бактерий, листерий, энтерококков. Их применяют в качестве лечения легких форм стрептококковой или стафилококковой инфекции.т

Цефалоспорины 2-го поколения в целом схожи с антибиотиками 1-го, за одним отличием - они более активно воздействуют на грамотрицательные бактерии.

Препарат Цефтриаксон применяется для лечения многих инфекционных заболеваний, относится к 3 группе цефалоспоринов. Вводится преимущественно внутримышечно, начинает действовать спустя 25-50 мин после попадания в кровь.

Схожими свойствами обладает препарат Цефотоксим. И тот и другой антибиотик оказывает разрушающее воздействие на клетки бактерий стрептококков и пневмококков.

Цефалоспорины 4-го поколения относятся к самым сильным антибиотикам по воздействию на бактерии и микроорганизмы. Вещество этой группы быстрее проникает через мембрану и применяется в качестве лечения многих заболеваний (сепсис, инфекции суставов, инфекции НДП, интраабдоминальные инфекции и т. д.).

Карбапенемы относятся к бета лактамным антибиотикам, которые применяются для лечения тяжелых форм различных болезней. Классификация действия: грамположительные микроорганизмы, грамотрицательные, анаэробные. Карбапенемы применяются для лечения заболеваний, вызванными такими бактериями, как:

• кишечная палочка;
• энтеробактер;
• цитробактер;
• морганеллы;
• стрептококки;
• менингококки;
• гонококки.

Устойчивость бактерий после длительного приема карбапенем практически не наблюдается, что является их отличительной чертой на фоне других антибиотиков. Побочные эффекты у них схожи с препаратами пенициллинового ряда (отек Квинке, сыпь, удушье). В некоторых случаях вызывает образование тромбов в венозных сосудах.

Могут наблюдаться расстройства со стороны ЖКТ, головокружение, потеря сознания, дрожание рук. Для устранения негативных симптомов, возникших на фоне приема антибиотика, достаточно иногда просто снизить дозировку препарата.

Препараты данной группы нельзя применять в лактационный период, новорожденным, людям зрелого возраста. Во время беременности антибиотики назначаются в том случае, если есть угроза жизни и здоровью беременной женщины или малыша в утробе.

Карбапенемы нельзя сочетать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактами.

Среди монобактамной группы применяется только один антибиотик в медицинской практике, который называется Азтреонам. Используется для лечения многих инфекционных болезней, сепсиса. Вводится только внутримышечно, разрушающе воздействует на стенки клетки бактерий.

Препарат нельзя применять при индивидуальной непереносимости бета лактамных антибиотиков, во избежание развития аллергических реакций.

Антибиотики могут оказывать как положительное действие на организм, так и отрицательное, поэтому во избежание негативных последствий такие препараты назначаются только врачом после тщательного изучения анамнеза.

GidoMed.ru

Антибиотики – группа препаратов, обладающих этиотропным механизмом действия. Иначе говоря, эти лекарственные средства воздействуют непосредственно на причину заболевания (в данном случае на микроорганизм-возбудитель) и делают это двумя путями: уничтожают микробы (бактерицидные препараты – пенициллины, цефалоспорины) или препятствуют их размножению (бактериостатические – тетрациклины, сульфаниламиды).

Существует огромное количество лекарственных средств, являющихся антибиотиками, но наиболее обширная группа среди них – это бета-лактамы. Именно о них и пойдет речь в данной статье.

По механизму действия эти препараты подразделяют на шесть основных групп:

1. Антибиотики, нарушающие синтез компонентов клеточных мембран: пенициллины, цефалоспорины и др.
2. Лекарственные средства, препятствующие нормальному функционированию клеточной стенки: полиены, полимиксины.
3. Препараты, подавляющие синтез белков: макролиды, тетрациклины, аминогликозиды и др.
4. Подавляющие синтез РНК на этапе действия РНК-полимеразы: рифампицины, сульфаниламиды.
5. Подавляющие синтез РНК на этапе действия ДНК-полимеразы: актиномицины и др.
6. Блокаторы синтеза ДНК: антрациклины, нитрофураны и др.

Однако эта классификация не очень удобна. В клинической практике принято следующее разделение антибактериальных препаратов:

1. Пенициллины.
2. Цефалоспорины.
3. Макролиды.
4. Аминогликозиды.
5. Полимиксины и полиены.
6. Тетрациклины.
7. Сульфаниламиды.
8. Производные аминохинолонов.
9. Нитрофураны.
10. Фторхинолоны.

Это группа препаратов с бактерицидным эффектом и достаточно широким списком показаний к применению. К бета-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Все они характеризуются высокой эффективностью и сравнительно небольшой токсичностью, что делает их препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения многих заболеваний.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков обусловлен их структурой. Излишние подробности здесь ни к чему, стоит упомянуть лишь о самом важном элементе, который и дал название всей группе препаратов. Входящее в состав их молекул бета-лактамное кольцо и обеспечивает выраженный бактерицидный эффект, который проявляется блокированием синтеза элементов клеточной стенки возбудителя. Однако многие бактерии умеют вырабатывать специальный фермент, который нарушает строение кольца, тем самым лишая антибиотик его главного оружия. Именно поэтому использование в лечении препаратов, не имеющих защиты от бета-лактамаз, неэффективно.

Сейчас все большее распространение получают антибиотики бета-лактамной группы, защищенные от действия бактериального фермента. В их состав включают вещества, блокирующие синтез бета-лактамаз, например, клавулоновую кислоту. Именно так создаются защищенные бета-лактамные антибиотики (такие как «Амоксиклав»). К другим ингибиторам бактериального фермента относятся «Сульбактам» и «Тазобактам».

Препараты этого ряда были первыми антибиотиками, лечебный эффект которых стал известен людям. Долгое время они широко применялись для лечения различных заболеваний и в первые годы применения были едва ли не панацеей. Однако очень скоро стало ясно, что эффективность их постепенно падает, так как эволюция мира бактерий не стоит на месте. Микроорганизмы умеют быстро приспосабливаться к разнообразным сложным условиям существования, порождая на свет поколения устойчивых к антибиотикам бактерий.

Распространенность пенициллинов привела к быстрому росту нечувствительных к ним штаммов микробов, поэтому в чистом виде препараты данной группы сейчас малоэффективны и почти не применяются. Их лучше всего использовать в комбинации с веществами, усиливающими их бактерицидный эффект, а также подавляющими защитные механизмы бактерий.

Это бета-лактамные антибиотики, классификация которых достаточно обширна:

1. Природные пенициллины (например, «Бензилпенициллин»).
2. Антистафилококковые («Оксациллин»).
3. Пенициллины расширенного спектра действия («Ампициллин», «Амоксициллин»).
4. Антисинегнойные («Азлоциллин»).
5. Защищенные пенициллины (комбинированные с клавулоновой кислотой, «Сульбактамом», «Тазобактамом»).
6. Препараты, включающие в свой состав несколько антибиотиков пенициллинового ряда.

Природные пенициллины способны с успехом подавлять активность как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Из последних наиболее чувствительны к данной группе бета-лактамных антибиотиков стрептококки и возбудитель менингита. Остальные бактерии к настоящему времени приобрели механизмы защиты. Природные пенициллины эффективны и против анаэробов: клостридий, пептококков, пептострептококков и др. Эти препараты наименее токсичны и обладают сравнительно небольшим количеством нежелательных эффектов, перечень которых сводится в основном к аллергическим проявлениям, хотя при передозировке возможно и развитие судорожного синдрома, и появление симптомов отравления со стороны органов пищеварительной системы.

Из антистафилококковых пенициллинов наибольшее значение имеет такой бета-лактамный антибиотик, как «Оксациллин». Это препарат для узкого применения, так как предназначен он преимущественно для борьбы с золотистым стафилококком. Именно против этого возбудителя (в том числе и пенициллинрезистентных штаммов) «Оксациллин» наиболее эффективен. Побочное действие сходно с таковым у других представителей этой группы лекарств.

Пенициллины расширенного спектра действия помимо грамположительной, грамотрицательной флоры и анаэробов активны также против возбудителей кишечных инфекций. Побочные эффекты не отличаются от вышеперечисленных, хотя для этих препаратов характерна несколько более высокая вероятность расстройств со стороны пищеварительной системы.

Бета-лактамный антибиотик «Азлоциллин» (представитель четвертой группы пенициллинов) предназначен для борьбы с синегнойной палочкой. Однако в настоящее время у данного возбудителя проявилась резистентность к препаратам этого ряда, что делает их использование не столь эффективным.

О защищенных пенициллинах уже упоминалось выше. Благодаря тому что данные лекарственные средства включают в свой состав вещества, подавляющие бета-лактамазу бактерий, они являются более эффективными для лечения многих заболеваний.

Последняя группа – это комбинация нескольких представителей пенициллинового ряда, взаимно усиливающих действие друг друга.

Бета-лактамными антибиотиками являются и цефалоспорины. Эти препараты, подобно пенициллинам, отличаются широтой спектра действия и незначительностью побочных эффектов.

Существует четыре группы (поколения) цефалоспоринов:

1. Наиболее яркие представители первого поколения – «Цефазолин» и «Цефалексин». Они предназначены преимущественно для борьбы со стафилококками, стрептококками, менингококками и гонококками, а также некоторыми грамотрицательными микроорганизмами.
2. Второе поколение – это бета-лактамный антибиотик «Цефуроксим». Его зона ответственности включает в основном грамотрицательную микрофлору.
3. «Цефотаксим», «Цефтазидим» – представители третьей группы данной классификации. Они очень эффективны против энтеробактерий, а также способны уничтожать нозокомиальную флору (госпитальные штаммы микроорганизмов).
4. Основной препарат четвертого поколения – «Цефепим». Он обладает всеми достоинствами вышеперечисленных лекарственных средств, кроме того, чрезвычайно устойчив к действию бета-лактамаз бактерий и обладает активностью против синегнойной палочки.

Цефалоспоринам и бета-лактамным антибиотикам в целом характерен ярко выраженный бактерицидный эффект.

Из нежелательных реакций на введение данных препаратов наибольшего внимания заслуживают разнообразные аллергические реакции (от незначительных высыпаний до жизнеугрожающих состояний, таких, например, как анафилактический шок), в некоторых случаях возможны расстройства со стороны органов пищеварения.

«Имипенем» – бета-лактамный антибиотик, относящийся к группе карбапенемов. Он, а также не менее известный «Меропенем», по эффективности воздействия на резистентную к другим препаратам микрофлору может дать фору даже третьему и четвертому поколениям цефалоспоринов.

Бета-лактамный антибиотик из группы карбапенемов – лекарственное средство, применяемое в особенно тяжелых случаях заболеваний, когда возбудители не поддаются лечению другими препаратами.

«Азтреонам» - наиболее яркий представитель монобактамов, он характеризуется достаточно узким спектром действия. Этот бета-лактамный антибиотик наиболее эффективен против грамотрицательных аэробов. Однако следует отметить, что, как и «Имипенем», «Азтреонам» практически нечувствителен к бета-лактамазам, что делает его препаратом выбора при тяжелых формах заболеваний, вызванных данными возбудителями, особенно при неэффективности лечения другими антибиотиками.

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что препараты указанных групп оказывают влияние на огромное количество разновидностей болезнетворных микроорганизмов. Механизм действия бета-лактамных антибиотиков таков, что не оставляет шансов микробам на выживание: блокада синтеза клеточной стенки – смертельный приговор для бактерий.

Грамположительные и грамотрицательные организмы, аэробы и анаэробы… На всех этих представителей болезнетворной флоры найдется высокоэффективный препарат. Конечно, есть среди данных антибиотиков и узкоспециализированные средства, но большинство все же готово вступить в бой сразу с несколькими возбудителями инфекционных заболеваний. Бета-лактамные антибиотики способны противостоять даже представителям нозокомиальной флоры, являющейся наиболее устойчивой к лечению.

Речь идет о микроорганизмах, существующих в медицинских учреждениях. Источниками их появления служат пациенты и медперсонал. Особенно опасны скрытые, вялотекущие формы заболеваний. Больница – идеальное место, где собираются переносчики всех возможных видов инфекционных болезней. А нарушения санитарных правил и норм являются благодатной почвой для того, чтобы данная флора нашла себе нишу для существования, где бы она могла жить, размножаться и приобретать устойчивость к лекарственным препаратам.

Высокая резистентность госпитальных штаммов обусловлена прежде всего тем, что, выбрав своей средой обитания больничное учреждение, бактерии получают возможность контактировать с различными лекарственными средствами. Естественно, что воздействие препаратов на микроорганизмы происходит случайно, не имея цели уничтожить, и в малых дозах, а это способствует тому, что представители госпитальной микрофлоры могут выработать защиту против губительных для них механизмов, научиться противостоять им. Так и появляются штаммы, бороться с которыми очень трудно, а порой кажется, что и невозможно.

Антибиотики бета-лактамного ряда в той или иной мере пытаются решить эту сложную задачу. Среди них есть представители, способные довольно успешно бороться даже с самыми нечувствительными к лекарствам бактериями. Это препараты резерва. Применение их ограничено, а назначаются они только в том случае, когда это действительно необходимо. Если же эти антибиотики будут использоваться необоснованно часто, то, скорее всего, это закончится падением их эффективности, ведь тогда бактерии получат возможность взаимодействовать с небольшими дозами данных препаратов, изучать их и вырабатывать способы защиты.

Показания для использования этой группы препаратов обусловлены в первую очередь их спектром действия. Целесообразнее всего назначать бета-лактамный антибиотик при инфекции,возбудитель которой чувствителен к действию данного лекарства.

Пенициллины хорошо зарекомендовали себя в лечении фарингита, тонзиллита, пневмонии, скарлатины, менингита, бактериального эндокардита, актиномикоза, анаэробных инфекций, лептоспироза, сальмонеллеза, шигеллеза, инфекционных заболеваний кожи и мягких тканей. Не стоит забывать и о препаратах, способных бороться с синегнойной палочкой.

Цефалоспорины обладают схожим спектром действия, поэтому и показания для них почти те же, что и для пенициллинов. Однако следует сказать, что эффективность цефалоспоринов, особенно последних двух поколений, не в пример выше.

Монобактамы и карбапенемы рассчитаны на борьбу с наиболее тяжелыми и плохо поддающимися лечению заболеваниями, в том числе и вызванными больничными штаммами. Они также эффективны при сепсисе и септическом шоке.

Как уже говорилось, бета-лактамные антибиотики (препараты, относящиеся к этой группе, перечислены выше) отличаются сравнительно небольшим количеством вредных для организма эффектов. Редко встречающиеся судорожный синдром и симптомы расстройства пищеварительной системы не представляют угрозы для жизни. По-настоящему опасными могут стать тяжелые аллергические реакции на введение лекарств из числа бета-лактамных антибиотиков.

Высыпания, кожный зуд, ринит и конъюнктивит не представляют угрозы для жизни, хотя и весьма неприятны. Чего действительно следует опасаться, так это таких тяжелых реакций, как отек Квинке (особенно в области гортани, что сопровождается выраженным удушьем вплоть до невозможности дышать) и анафилактический шок. Поэтому вводить препарат можно только после выполнения пробы на аллергию.

Возможны и перекрестные реакции. Бета-лактамные антибиотики, классификация которых подразумевает наличие большого числа групп лекарственных средств, по строению очень похожи друг на друга, а значит, в случае непереносимости одного из них все остальные тоже будут восприниматься организмом в качестве аллергена.

Постепенное снижение эффективности антибактериальных препаратов (в том числе и бета-лактамных антибиотиков) обусловлено необоснованно частым и зачастую неправильным их назначением. Неполный курс лечения, применение малых терапевтических доз не способствуют выздоровлению, но зато дают микроорганизмам возможность «тренироваться», изобретать и отрабатывать методы защиты от лекарственных препаратов. Так стоит ли удивляться, что последние становятся со временем малоэффективными?

Хотя сейчас антибиотики и не отпускаются в аптеках без рецепта, достать их все же можно. А это значит, что самолечение и связанные с ним проблемы (использование все время одного и того же препарата, необоснованное прерывание курса терапии, неправильно подобранные дозы и проч.) останутся, создавая условия для выращивания резистентных штаммов.

Никуда не денется и госпитальная флора, имеющая возможность активно контактировать с различными препаратами и изобретать все новые способы противодействия им.

Что же делать? Не заниматься самолечением, выполнять рекомендации лечащего врача: принимать лекарства так долго, как это требуется, и в правильных дозах. С нозокомиальной флорой бороться, конечно, сложнее, но все же это возможно. Ужесточение санитарных норм и их неукоснительное выполнение позволят снизить вероятность создания благоприятных условий для размножения резистентной флоры.

Очень обширная тема – бета-лактамные антибиотики. Фармакология (наука о лекарственных препаратах и их влиянии на организм) посвящает им несколько глав, которые включают в себя не только общую характеристику группы, но и содержат описание наиболее известных ее представителей. Данная же статья не претендует на полноту изложения, лишь пытается познакомить с основными моментами, знать которые об этих лекарственных препаратах просто необходимо.

Будьте здоровы и не забывайте: перед применением того или иного антибиотика внимательно изучите инструкцию и неукоснительно следуйте рекомендациям, а еще лучше посоветуйтесь со специалистом.

fb.ru

Бета-лактамные антибиотики – это противомикробные средства, которые объединяют 4 группы антибиотических веществ различных по происхождению и спектру противомикробной активности, но объединённые по одному общему признаку – содержание бета-лактамного кольца в молекулярной формуле.

Схожая химическая структура определяет общий механизм губительного действия, преимущественно на грампозитивные микроорганизмы, который заключается в повреждении процесса синтеза мурена – основного строительного компонента мембраны прокариот. Не исключается развитие перекрёстной аллергии из-за общего структурного компонента.

Отмечено, что лактамное кольцо обладает высокой чувствительностью к разрушительному воздействию белков бета-лактамазы. Каждый из представителей 4 классов характеризуется своей степенью устойчивости и может существенно отличаться у природных и полусинтетических представителей.

В настоящее время лактамные антибиотики являются фундаментом всей противомикробной терапии и применяются повсеместно для медикаментозной терапии обширного перечня заболеваний.

Общая классификация бета-лактамных антибиотиков:

1. Пенициллины:
   - природные;
   - полусинтетические.
2. Цефалоспорины, 5 поколений.
3. Карбапенемы.
4. Монобактамы.

Пенициллины

Пенициллины – первые противомикробные вещества, которые были случайно открыты Александром Флемингом и произвели мощнейшую революцию в мире медицины. Природным продуцентом являются грибы Пенициллы – почвенные космополиты. При достижении минимально ингибирующей концентрации обладают лактамные антибиотики бактерицидной активностью. Пенициллин абсолютно безопасен для млекопитающих, так как у них отсутствует основная мишень для воздействия – пептидогликан (муреин). Однако возможна индивидуальная непереносимость к препарату и развитие аллергической реакции.

Микроорганизмы выработали системы защиты от губительного воздействия пенициллинов:

• активный синтез бета-лактамаз;
• перестройка белков пептидогликана.

Поэтому учёные модифицировали химическую формулу вещества и в XXI веке большое распространение приобрели полусинтетические пенициллины, губительные для большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. Нет ни единой области медицины, где они были ли бы не применимы.

Британский бактериолог А. Флеминг, как он сам позже признался, не планировал совершать революцию в медицине открытием антибиотиков. Однако ему это удалось, причём совершенно случайно. Но, как известно – удача одаривает только подготовленные умы, которым он и являлся. К 1928 году он уже успел зарекомендовать себя как грамотный микробиолог и проводил всестороннее изучение бактерий семейства Staphylococcaceae. Однако пристрастием к идеальному порядку А. Флеминг не отличался.

Подготовив к убою чашки Петри с культурами стафилококков, он оставил их на своём столе в лаборатории и уехал на месяц в отпуск. По возвращению он обратил внимание, что в месте, где на чашку с потолка упала плесень, отсутствовал бактериальный рост. 28 сентября 1928 года было сделано величайшее открытие в истории медицины. Получить вещество в чистом виде удалось к 1940 году, совместными усилиями Флеминга, Флори и Чейна, за что они были удостоены Нобелевской премии.

Назначается при заболеваниях, вызванными грамположительными и грамотрицательными кокками и палочками, спирохетами и некоторыми анаэробными бактериями. Например:

• пневмония;
• гнойный плеврит;
• заражение крови инфекционными агентами;
• менингококковые инфекции;
• остеомиелит;
• воспалительные процессы мочевыводящих путей;
• тонзиллит;
• дифтерия;
• ЛОР-болезни;
• рожистое воспаление;
• стрептококковые поражения;
• злокачественный карбункул, актиномикозы.

Индивидуальная непереносимость и аллергии ко всем препаратам лактамным антимикробным лекарствам. Запрещается вводить в просвет между оболочкой спинного мозга и надкостницы людям с диагнозом – эпилепсия.

К побочным симптомам относят расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, жидкий стул) и ЦНС (слабость, сонливость, раздражительность). Кандидозы влагалища и полости рта, а также дисбактериоз. Возможны отёки. Отмечено, что при соблюдении дозировки и продолжительности лечения побочные эффекты проявляются редко.

Больным с патологиями функционирования почек, сердца и беременным назначается исключительно, если польза от антибиотика значительно превышает возможные риски. При отсутствии облегчения симптомов заболевания спустя неделю терапии, рекомендуется назначение препаратов альтернативной группы. Установлено, что сочетанное применение антибиотика и иммуностимулятора оказывает максимально положительный эффект на организм человека.

Запрещается самолечение лактамными лекарствами из-за быстрых темпов развития устойчивости патогенных штаммов к ним.

Для детей требуется коррекция суточной дозы и снижение с 12 гсут (взрослые) до 300 мгсут.

Наиболее обширная группа, лидирующая по количеству медикаментозных средств. К настоящему моменту разработано 5 поколений лекарств. Каждое последующее поколение отличается большей резистентностью к лактамазам и расширенным списком противомикробной активности.

Особый интерес представляет 5 поколение, но многие из открытых препаратов ещё находятся на стадии предклинических и клинических испытаний. Предполагается, что они будут активны в отношении штамма золотистого стафилококка, устойчивого ко всем известным противомикробным средствам.

Они открыты в 1948 году итальянским учёным Д. Бротзу, занимавшимся исследованием тифа. Он отметил, что в присутствии C. acremonium не наблюдается рост культуры S. typhi на чашке Петри. Позже вещество было получено в чистом виде и активно применяется во многих областях медицины и совершенствуется микробиологами и фармакологическими компаниями.

Назначается врачом после выделения, идентификации возбудителя воспаления и определения чувствительности к антибиотикам. Недопустимо самолечение, это может привести к тяжёлым последствиям для организма человека и распространению неконтролируемой устойчивости прокариот. Эффективен против стафилококковых и стрептококковых инфекциях дермы, костной ткани и суставов, в том числе MRSA (5 поколение).

Противопоказания аналогичны пенициллинам. При этом частота проявления побочных эффектов ниже, чем в предыдущей группе. Отметки в анамнезе пациента об аллергии к пенициллинам служат предостережением для применения.

Частое повторное внутривенное введение чревато образованием избыточного тепла в организме пациента и болезненными ощущениями гладкой мускулатуры. В последнее время стали появляться единичные сообщения о том, что цефалоспорины 5 поколения негативно влияют на кроветворение.

Ни одно из лекарств цефалоспоринов не совместимо с алкоголем. Нарушение этого правила влечёт за собой острую интоксикацию всего организма. Допустимая доза в сутки для детей от 50 до 100 мг, при менингите допускается увеличение до 200 мг. Назначают новорождённым детям как компонент сочетанной медикаментозной терапии с ампициллином.

Не установлено корреляции между приёмом пищи и принятием препарата. Принимая лактамные антибиотики внутрь, рекомендуется запивать его большим количеством воды. Несмотря на то, что специальных исследований, направленных на установление безопасности цефалоспоринов для беременных не проводилось, тем не менее, его с успехом применяют для женщин в положении. При этом не отмечено каких-либо осложнений течения беременности и патологий у плода. Но всё же без назначения врача применять его нельзя. Ограничивается приём при кормлении грудью, так как вещество проникает в грудное молоко и может изменять микрофлору кишечника ребёнка.

Лидеры по степени невосприимчивости к действию лактамаз. Данный факт объясняет огромный список патогенных бактерий, для которых карбапенемы губительны. Исключение составляет фермент NDM-1, выявленный у культур E. coli и K. pneumoniae. Проявляют бактерицидность к представителям семейств Enterohacteriaceae и Staphylococcaceae, синегнойной палочке и многим анаэробным бактериям.

Токсичность не превышает допустимые нормы, а их фармокинетические параметры довольно высокие. Эффективность антимикробного вещества была установлена и подтверждена в ходе независимых исследований при терапии воспалений разной степени тяжести и места локализации. Механизм их действия, как у всех лактамов, направлен на ингибирование биосинтеза клеточной стенки прокариот.

Спустя 40 лет с начала «эры пенициллина» учёные забили тревогу о растущих уровнях резистентности и активно начали работу по поиску новых антимикробных средств, одним из результатов которой стало открытие группы карбапенемов. Сначала открыли имипенем, который отвечал всем требованиям, предъявляемым к бактерицидным веществам. С момента его открытия в 1985 году уже более 26 млн пациентов им излечись. Карбапенемы не утратили своего значения и в настоящее время и нет такой области медицины, где они не применялись бы.

Средство показано для госпитализированных больных с инфекциями различных систем органов, при:

• больничной пневмонии;
• заражении крови;
• лихорадке;
• воспалениях оболочки сердца и мягких тканей;
• инфекциях абдоминальной области;
• остеомиелите.

Безопасность вещества подтверждена многочисленными исследованиями. Частота проявления негативных симптомов (тошнота, рвота, сыпь, судорожные припадки, сонливость, боли в височной области, расстройство стула) менее 1,8 % от общего числа больных. Отрицательные явления купируются сразу же при отмене приёма лекарства. Известны единичные сообщения о снижении концентрации нейтрофилов в крови на фоне лечения карбапенемами.

Антибиотики бета-лактамного ряда успешно применяются для эффективной терапии уже более 70 лет, тем не менее, необходимо строго соблюдать назначения врача и инструкцию по применению. Карбапенемы не совместимы с алкоголем и стоит ограничить его приём за 2 недели до и после медикаментозного лечения. Выявлена полная несовместимость с ганцикловиром. При сочетанном применении этих средств наблюдаются судороги.

Безопасность для новорождённых не установлена, поэтому его применение исключено. Отмечено, что у детей увеличивается период полувыведения активного вещества.

Беременным и женщинам на грудном вскармливании назначается при патологиях, угрожающих жизни.

Отличительная черта – отсутствие ароматического кольца, связанного с бета-лактамным кольцом. Подобное строение гарантирует им полную невосприимчивость к лактамазам. Обладают бактерицидной активностью по большей степени в отношении грамнегативных аэробных прокариот. Данный факт объясняется особенностями строения их клеточной стенки, которая заключается в более тонком слое пептидогликана при сопоставлении с грампозитивными микробами.

Важная особенность монобактамов – не вызывают перекрестной аллергии к другим лактамным антибиотикам. Поэтому их применение допустимо при индивидуальной непереносимости к другим лактамным антибиотикам.

Единственное лекарство, которое введено в медицинскую практику – азтреонам с ограниченным спектром активности. Азтреонам считается «молодым» антибиотиком, он был одобрен в 1986 году Министерством по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Характеризуется узким спектром действия и относится к группе антибиотических препаратов, применяемых при воспалительных процессах, вызванными грамнегативными патогенными бактериями:

• заражение крови;
• госпитальная и внебольничная пневмония;
• инфекции мочевыводящих протоков, органов брюшной полости, дермы и мягких тканей.

С целью достижения максимального результата рекомендована сочетанная терапия с лекарствами, уничтожающими грампозитивные микробные клетки. Исключительно парентеральное введение.

Ограничением к назначению азтреонама является только индивидуальная непереносимость и аллергия. Возможны нежелательные реакции со стороны организма, проявляющиеся в виде желтухи, дискомфорта абдоминальной области, спутанности сознания, нарушения сна, сыпи и тошноты. Как правило, все они исчезают при прекращении терапии. Любые, даже самые незначительные негативные реакции со стороны организма – это повод незамедлительно обратиться к врачу и скорректировать лечение.

• ВВЕДЕНИЕ
• 1. Отличительные свойства новых бета-лактамных антибиотиков
• 2. Бактериальные осложнения при ВИЧ-инфекции и их лечение
• Заключение

ВВЕДЕНИЕ Антибиотики (антибиотические вещества) - это продукты обмена микроорганизмов, избирательно подавляющие рост и развитие бактерий, микроскопических грибов, опухолевых клеток. Образование антибиотиков - одна из форм проявления антагонизма.В научную литературу термин веден в 1942 г. Ваксманом, - "антибиотик - против жизни". По Н.С. Егорову: "Антибиотики - специфические продукты жизнедеятельности организмов, их модификации, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (бактериям, грибам, водорослям, протозоа), вирусам или к злокачественным опухолям, задерживая их рост или полностью подавляя развитие".Специфичность антибиотиков по сравнению с другими продуктами обмена (спиртами, органическими кислотами), также подавляющими рост отдельных микробных видов, заключается в чрезвычайно высокой биологической активности.Существует несколько подходов в классификации антибиотиков: по типу продуцента, строению, характеру действия. По химическому строению различают антибиотики ациклического, алициклического строения, хиноны, полипептиды и др. По спектру биологического действия антибиотики можно подразделить на несколько групп:антибактериальные, обладающие сравнительно узким спектром действия, подавляющие развитие грамположительных микроорганизмов и широкого спектра действия, подавляющие развитие как грамположительных, так и грамотрицительных микроорганизмов;противогрибковые, группа полиеновых антибиотиков, действующие на микроскопические грибы;противоопухолевые, действующие на опухолевые клетки человека и животных, а также на микроорганизмы.В настоящее время описано свыше 6000 антибиотиков, но на практике применяется только около 150, так как многие обладают высокой токсичностью для человека, другие - инактивируются в организме и пр.Бета-лактамные антибиотики (в-лактамные антибиотики, в-лактамы) - группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре в-лактамного кольца.К бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех в-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у некоторых пациентов.Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - в-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к в-лактамазам.С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности в-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.Бета-лактамные антибиотики, обладающие пространственным сходством с субстратом реакции D-аланил-D-аланином, образуют ковалентную ацильную связь с активным центром транспептидазы и необратимо ингибируют ее. Поэтому транспептидазы и подобные им ферменты, участвующие в транспептидировании, называют также пенициллинсвязывающими белками.Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны - они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса. В присутствии таких антибиотиков аутолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами (аутолизинами), обеспечивающими ее перестройку в процессе нормального роста бактерий.1. Отличительные свойства новых бета-лактамных антибиотиков Бета-лактамные антибиотики (БЛА) являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмовБлагодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (PBPs). Молекулы PBPs жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.Связывание БЛА с PBPs ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к PBPs. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени);локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри - и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона;тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции);чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование).В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.У некоторых встречающихся в клинике резистентных к беталактамам штаммов бактерий резистентность проявляется на уровне PBPs, то есть мишени уменьшают сродство к "старым" беталактамам. Поэтому новые природные и полусинтетические беталактамы проверяются на степень сродства к PBPs этих штаммов. Высокое сродство означает перспективность новых бета-лактамных структур.При оценке новых беталактамных структур проверяется их устойчивость к действию разных беталактамаз - ренициллаз и цефалоспориназ плазмидного и хромосомного происхождения, выделенных из разных бактерий. Если большинство используемых беталактамаз не инактивируют новую беталактамную структуру, то она признается перспективной для клиники.Химиками были созданы нечувствительные к распространенным у стафилококков пенициллиназам полусинтетические пенициллины: метициллин, оксациллин и нечувствительный к ферменту из синегнойной палочки карбенициллин. Получить эти полусинтетические пенициллины удалось после того, как из бензилпенициллина была выведена 6АПК (6-аминопенициллиновая кислота). Путем ее ацилирования были получены указанные антибиотики.Многие беталактазы теряют способность к гидролизу беталактамного кольца таких антибиотиков, как у цефамицина С при наличии метоксигруппы или других заместителей в 6Ь-положении у пенициллинов и в 7Ь-положении у цефалоспоринов.Эффективность беталактамов против граммоотрицательных бактерий зависит и от такого фактора, как скорость прохождения через пориновые пороги. Преимущества имеют компактные молекулы, которые могут проникать через катионоселективные и анионоселективные каналы, такие, как имипенем. К его ценным свойствам относится также и устойчивость к ряду беталактамаз.Беталактамы, у которых вводимые в ядро молекулы-заместители создают катионный центр, высокоактивны против многих кишечных бактерий по причине катионоселективности пориновых каналов у бактерий, обитающих в кишечном тракте, например, лекарственный препарат цефтазидим.Часто модификации затрагивают структуру сконденсированного с беталактамом пяти - или шестичленного кольца. Если сера замещена в нем на кислород или углерод, то такие соединения называют "неклассическими" беталактамами (например, имипенем). К "неклассическим" также относятся такие беталактамы, у которых беталактамное кольцо не сконденсировано с другим кольцом. Они получили название "монобактамы". Наиболее известный препарат из "монобактамов" - азтреонам.Большой интерес представляют природные соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью и широким спектром действия. При контакте с мишенью их гаммалактамное кольцо расщепляется и происходит ацилирование одного из аминокислотных остатков в активном центре транспептиназ. Беталактамы могут инактивировать и гаммалактамы, но большая стабильность пятичленного гаммалактамного кольца расширяет возможности химического синтеза, то есть получение синтетических гаммалактамов с пространственной защитой гаммалактамного кольца от беталактамаз.Ряды беталактамных синтетических антибиотиков быстро растут и используются для лечения самых разнообразных инфекций.2. Бактериальные осложнения при ВИЧ-инфекции и их лечение ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, вызывающий вирусное заболевание - ВИЧ-инфекцию, последняя стадия которой известна как синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) - в отличие от врождённого иммунодефицита.ВИЧ заражает прежде всего клетки иммунной системы (CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки), а также некоторые другие типы клеток. Инфицированные ВИЧ CD4+ Т-лимфоциты постепенно гибнут. Их гибель обусловлена главным образом тремя факторами:непосредственным разрушением клеток вирусом;запрограммированной клеточной смертью;убийством инфицированных клеток CD8+ Т-лимфоцитами.Постепенно субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов сокращается, в результате чего клеточный иммунитет снижается, и при достижении критического уровня количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям.Бактериальная пневмония у ВИЧ-инфицированных наблюдается чаще, чем у остального населения, и подобно пневмоцистной пневмонии оставляет после себя рубцы в легких. Это нередко приводит к рестриктивным нарушениям дыхания, которые сохраняются годами. Бактериальная пневмония встречается и на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, однако по мере усугубления иммунодефицита ее риск возрастает. Заболевание бактериальной пневмонией значительно ухудшает долгосрочный прогноз. Поэтому бактериальная пневмония, возникающая чаще одного раза в год, считается СПИД - индикаторным заболеванием.Наиболее часто возбудителями оказываются пневмококки и Haemophilus influenzae. На фоне ВИЧ - инфекции чаще, чем при нормальном иммунитете, высеваются Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, а на поздних стадиях, когда количество лимфоцитов CD4 не превышает 100 мкл -1 , еще и Pseudomonas spp. При наличии в легких медленно увеличивающегося инфильтрата с полостью распада следует заподозрить редко встречающуюся инфекцию, вызываемую Rhodococcus equi, и легочный нокардиоз. У 10-30% больных возбудителей пневмонии бывает несколько, причем одним из них может быть Pneumocystis jiroveci, что затрудняет диагностику.Согласно рекомендациям для больных с внебольничной пневмонией и сопутствующими заболеваниями, назначают цефалоспорин второго (например, цефуроксим) или третьего поколения (например, цефотаксим и цефтриаксон) либо комбинированный препарат аминопенициллина и ингибитора - лактамаз - ампициллин/сульбактам или амоксициллин/клавуланат (например, Аугментин® в дозе 875/125 мг 2 раза в сутки). В местности, где повышена заболеваемость легионеллезом, к этим препаратам добавляют макролид, например Клацид в дозе 500 мг 2 раза в сутки.Из бактериальных инфекций у больных в стадии СПИД-АК часто наблюдается диссеминированный туберкулез. Периферические лимфатические узлы поражают кожу, легкие, пищеварительные тракты, центральную нервную, а также другие органы. Это считается главной причиной смерти ВИЧ-инфицированных больных в регионах, где повышена заболеваемость туберкулезом.Обострение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в мире связывают со стремительным нарастанием масштабов пандемии ВИЧ-инфекции. Отсутствие надежных средств профилактики и лечения последней позволяют отнести эту проблему к одной из актуальных на современном этапе, так как высокая инфицированность микобактериями туберкулеза и быстрые распространения в этой же среде ВИЧ делают прогноз сочетанной патологии крайне неблагоприятным. В странах с высокой инфицированностью населения ВИЧ у 30-50% больных ВИЧ-инфекцией развивается туберкулез.Туберкулез выявляется с поражением органов дыхания: инфильтративный, очаговый, фибринозно-кавернозный, кавернозный туберкулез, туберкулома.Часто встречаются внелегочные формы туберкулеза: поражение лимфатических узлов, эксудативный плеврит, диссеминированный туберкулез, туберкулезный менингит, генерализованный.При постановке диагноза туберкулеза и его лечения у ВИЧ-инфицированных следует учитывать, что клинические проявления туберкулеза бывают часто атипичны:отмечается поражение лимфатических узлов, нередко наблюдается генерализованное увеличение лимфатических узлов, нехарактерное для других форм туберкулеза;встречается миллиарный процесс, микобактерии могут быть выделены при культивировании крови, что никогда не бывает при обычном туберкулезе;при легочном процессе туберкулеза отсутствуют типичные признаки поражения легких, часто отмечается увеличение тени медиастинальных лимфатических узлов, плевральные выпоты.Нельзя одновременно начинать лечение туберкулеза и ВИЧ-инфекции из-за наложения побочных эффектов используемых препаратов, неблагоприятных лекарственных взаимодействий.1. Если количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1: начать ВААРТ с эфа-вирензом через 2-8 недель после начала противотуберкулезной терапии.2. Количество лимфоцитов CD4 200-350 мкл-1, то решение о назна-чении ВААРТ принимается индивидуально. Если принято положительное решение о ВААРТ, ее начинают после завершения начальной фазы противотуберкулезной терапии. Применяют либо схемы, содержащие эфавиренз в дозе 600-800 мг/сут, либо ИП-содержащие схемы, одновременно заменяя в схеме противотуберкулезной терапии рифампин на рифабутин и корректируя дозы препаратов исходя из лекарственных взаимодействий.При нокардиозе назначают: имипенем + амикацин; сульфаниламид + амикацин или миноциклин; цефтриаксон + амикацин.Другими заболеваниями, которые могут быть следствием развития СПИДа, являются сепсис, менингит, поражение костей и суставов, абсцесс, отит и другие воспалительные процессы, вызванные бактериями родов Haemophilus и Streptococcus (включая Streptococcus pneumoniae) или другими гноеродными бактериями.Антибактериальная терапия сепсиса определяется видом предполагаемого или установленного возбудителя. Если сепсис вызван грамотрицательными микроорганизмами, больному назначают карбенициллин (20-30 г/сут В/в капельно или струйно за 6-8 введений), по-прежнему продолжая применение гентамицина.При стафилококковом сепсисе терапию целесообразно начинать с применения антибиотика из группы цефалоспоринов вместе с гентамицином. Гентамицин можно заменить амикацином (500 мг 2-3 раза в день) или тобрамицином (80 мг 2-3 раза в день).У ВИЧ-инфицированных наиболее часто встречаются следующие виды стафилококковых инфекций: фурункулез, пиомиозит - типичная гнойная инфекция мышечной ткани, вызываемая S. aureus, как правило, чувствительными к метициллину штаммами; стафилококковые инфекции, связанные с введением наркотиков инъекционным путем.Лечение: при инфекции, вызванной метициллинчувствительными S. aureus (MSSA) используют антистафилококковые беталактамы (нафциллин, оксациллин, цефазолин, цефтриаксон); как правило, стафилококки чувствительны также к клиндамицину, фторхиноло-нам и ТМП-СМК. Внутрь назначается: цефалексин 500 мг 4 раза в сутки, диклоксациллин 500 мг 4 раза в сутки, клиндамицин 300 мг 3 раза в сутки или фторхинолон.Цефалоспориновые антибиотики сегодня занимают одно из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций. Широкий спектр микробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм с другими антибиотиками - делают цефалоспорины препаратами выбора при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях.К III поколению цефалоспоринов относятся препараты, обладающие высокой активностью в отношении семейства Enterobacte-riaceae. гемофильной палочки, гонококков, менингококков, и меньше - в отношении грамположительных микроорганизмов.Одним из представителей цефалоспоринов III-поколения является цефтриаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Индия). Цефтриаксон имеет более широкий спектр антимикробной активности. Антибиотик обладает стабильностью по отношению к в - лактамазам и высокой проницаемостью через стенку грамотрицательных микроорганизмов.Заключение Проблема развития устойчивости бактерий к антибиотикам требует разработки антибактериальных препаратов с новыми механизмами действия. Белки клеточного деления могут быть кандидатами на роль мишеней для антибиотиков широкого спектра действия, так как почти все они необходимы для размножения, а, следовательно, и для существования бактериальных колоний.Хотя эти белки являются эволюционно консервативными среди бактерий, они различаются между собой и могут иметь незначительную гомологию с белками человека, что осложняет разработку безопасных антибиотиков широкого спектра действия.Для успешной разработки антибиотиков в будущем, помимо скринингов химических веществ, необходимо применять новые подходы, направленные на создание препаратов, действующих на известные потенциальные мишени.Широкомасштабные скрининги библиотек химических соединений позволили обнаружить несколько кандидатных молекул-ингибиторов клеточного деления. Ими оказались соединения, блокирующие функционирование наиболее консервативных белков клеточного деления: FtsZ и FtsA.В настоящий момент белки FtsZ и FtsA являются наиболее привлекательными мишенями для поиска антибактериальных препаратов. Так как в процессе деления клетки имеют место множественные межбелковые взаимодействия, умение оказывать влияние на эти взаимодействия может оказаться полезным для создания лекарственных препаратов.Технологии поиска веществ, влияющих на межбелковые взаимодействия, интенсивно развиваются и некоторые из них могут оказаться эффективными в поиске новых антибиотиков. Вместе с тем, наметившийся прогресс в области адресной доставки лекарств может повысить эффективность антибактериальных препаратов в будущем.Список литературы

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: в двух томах / Пер. с англ. М.: Медицина, 1989.

2. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. с соавт. Молекулярная биология клетки: в двух томах. М.: Мир, 1994.

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1997.

4. Гаузе Г.Ф. Молекулярные основы действия антибиотиков. /Пер. с англ. М.: “Мир", 1975.

5. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: Высшая школа, 1986.

6. Елинов Н.П. Химическая микробиология. М.: Высшая школа, 1989.

7. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1993, т.1, с.313-314.

8. Материалы научно-практической конференции “Антибактериальные препараты в практике терапевта". СПб., 16-17 мая 2000.

9. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 1999.

10. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики: клиническая фармакология. Смоленск: Амипресс, 1994.

11. Яковлев В.П. Антибактериальная химиотерапия в неинфекционной клинике: новые беталактамы, монобактамы и хинолоны. // Итоги науки и техники. Москва, 1992, 201 стр.