Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. В неизмененном виде выделяются только высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены.

В биотрансформации лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты различной локализации, особенно в случаях биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных пути превращения лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окислению подвергаются кодеин, фенацетин, аминазин, гистамин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются левомицетин, хлоралгидрат и нитразепам. Происходит это под воздействием систем нитро- и азидоредуктаз. Сложные эфиры (атропин, ацетилсалициловая кислота, новокаин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, амилаз, фосфатаз и т. д.

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так происходит метилирование веществ (гистамин, катехоламины), их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол).

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуранилтрансфераза, сульфо-, метил-, глутатионил-s-трансферазы и др.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ или следовать за метаболической трансформацией.

При биотрансформации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени реабсорбируются в почечных канальцах. В результате биотрансформации лекарственные вещества теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Некоторые лекарственные вещества полностью разрушаются в организме, но большинство их выделяется в виде разных соединений или в естественном виде. Выделение веществ осуществляется при помощи органов, обладающих тем или иным видом внешнесекреторной деятельности. Концентрация веществ в экскрете при выделении бывает значительно выше, чем в плазме крови. Это может оказать на выделительные органы лечебное или токсическое действие. Чем прочнее вещество адсорбируется в тканях, тем медленнее оно выводится из организма. Основная масса лекарственных веществ выделяется в течение первых 3- 5 ч, но следы некоторых из них можно обнаружить через несколько суток.

Органом, играющим основную роль в выведении лекарственных веществ, являются почки. С мочой выделяются как растворимые, так и нерастворимые вещества: разные соли, препараты тяжелых металлов, соединения жирного и ароматического ряда, большинство алкалоидов и гликозидов, терпены, камфора и эфирные масла. Некоторые из них (гексаметилентетрамин, камфора, аммиак и др.), выделяясь, могут оказывать лечебное действие на почки. Второе место в процессе выделения веществ занимает желудочно-кишечный тракт. Слюнными железами выделяются йодиды, бромиды, многие тяжелые металлы. Желудочно-кишечным каналом выделяются соединения тяжелых металлов, препараты мышьяка, соединения ароматического ряда, кальция, магния, некоторые гликозиды и алкалоиды.

Большинство летучих, газообразных и парообразных веществ (эфир, хлороформ, эфирные масла, аммония хлорид и др.) выделяется поверхностью легочных альвеол через органы дыхания. В связи с большой площадью легочных альвеол, значительным кровообращением в них и прохождением воздуха через легкие вещества выделяются быстро.

Потовыми железами и кожей выделяются в небольшом количестве галоиды, тяжелые металлы, мышьяк, салицилаты, фенол и др. В период лактации некоторое практическое значение может иметь выделение ряда лекарственных веществ (инсектицидов, антибиотиков, препаратов мышьяка и тяжелых металлов) молочными железами

5. Биодоступность (обозначают буквой F ) в фармакокинетике и фармакологии - в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека или животных (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, то есть чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия .

Абсолютная биодоступность - это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.

Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.

В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность - это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.

[ППК] по * ДОЗА вв

F= ───────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность - это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

[ППК] по * ДОЗА вв

относительная биодоступность= ───────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.

Факторы, которые влияют на биодоступность . Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенного несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),

лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное - замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,

различия в течение суток,

скорость опорожнения желудка,

индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей :

• взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),

  взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).

состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

30. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.

Клиническое значение биотрансформации ЛС : т.к. доза и частота приема , необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.

Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:

а) функциональное состояние печени : при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

б) влияние факторов среды : курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена

г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т.к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}

е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка : ускорение метаболизма ЛС.

ж) алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС

31. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.

Метаболическое взаимодействие ЛС:

1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)

2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:

а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

в) болезни ЖКТ и эндокринных органов

в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

32. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.

Пути и механизмы выведения ЛС: элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами:

а) почками путем фильтрации , секреции, реабсорбции

б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью

в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д. путем секреции, испарения

Возможности управления процессами выведения ЛС:

1. управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений

2. применение желчегонных препаратов (холензим, аллохол)

3. гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, лимфосорбция

4. форсированный диурез (в/в NaCl или глюкоза для водной нагрузки + фуросемид или маннитол)

5. промывание желудка, применение клизм

33. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).

Рецепторы – молекулярные компоненты клетки или организма, которые взаимодействуют с ЛС и индуцируют ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов: нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na + , K + АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета , клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники : цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

34. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.

а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты: 1) наркотическое 2) обще депрессивное 3) парализующее 4) местно раздражающее 5) мембранолитическое действия.

Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты, альдегиды, барбитураты, газовые наркотические средства

Механизм действия – обратимое деструирование мембран.

б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

1. 
   Слабые (нековалентные, обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
2. 
   Ковалентные связи (алкилирование).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС : действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС : действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

35. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.

Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.

Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие ; это способность ЛС оказывать максимально возможное для него действие . Т.е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Численно характеризуется величиной Е max . Чем выше Е max , тем выше эффективность лекарства

Активность – мера чувствительности к ЛС по оси концентраций, характеризует аффинность (сродство лиганда к рецептору), показывает, какая доза (концентрация) ЛС способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства . Численно характеризуется величиной ЕС 50 или ED 50 . Чем выше активность ЛС, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.

Эффективность: 1=2>3

Активность: 1>3>2

В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность, т.к. нас больше интересует способность ЛС вызывать определенное действие в организме.

Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.

Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).

К
онкурентные антагонисты - взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста, увеличивает EC 50 , не влияет на E max .

Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту , связывание часто происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. Неконкурентный антагонист снижает Emax, не изменяет EC50, кривая «доза-эффект» сжимается относительно вертикальной оси.

36. Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

Модель Кларка-Ариенса:

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного лиганда – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

А) , где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность.

Б) Т.к. при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:

= [R] ×
(1)

Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т.е. его внутренней активностью (Ке), поэтому E = Ke×. При этом эффект максимален при Ке=1 и минимален и Ке=0. Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением Emax = Ke×, где – общее число рецепторов для данного лиганда

Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому

E = Emax
(2)

Из приведенных соотношений вытекает, что EC 50 =Kd

E max – максимальный эффект, B max – максимальное число связанных рецепторов, EC 50 – концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального, K d – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.

Закону убывания отклика соответствует параболическая зависимость «концентрация – эффективность». Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе . Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).

37. Изменение эффекта лекарств. Градуальная и квантовая оценка эффекта, сущность и клинические приложения. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.

Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории:

а) градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты – такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно { действие гипотензивных ЛС – по уровню АД}. Описываются градуальной «кривой доза-эффект» (см. в. 36), на основе которой можно оценить: 1) индивидуальную чувствительность к ЛС 2) активность ЛС 3) максимальную эффективность ЛС

б) квантовые эффекты – такие эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, т.е. описываются всего лишь несколькими вариантами состояний {головная боль после приема анальгетика или есть, или нет}. Описывается квантовой кривой доза-эффект, где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости доза-эффект при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно: 1) оценить популяционную чувствительность ЛС 2) отметить наличие эффекта при данной дозе 3) выбрать среднюю терапевтическую дозу.

Различия между градуальной и квантовой характеристикой «доза-эффект»:

Параметр	Градуальная кривая	Квантовая кривая
Характер эффекта	Количественный	Качественный
Возможность построения	У индивидуума	В популяции
Сила ЛС		Определяется величиной EC50 (ED50)
Эффективность	Определяется величиной Emax	Не может быть определена без специального анализа
Вид кривой	Экспоненциальная зависимость (S-образная в полулогарифмических координатах)	Кривая Гауссова распределения

Количественная оценка активности и эффективности ЛС проводится на основе построения кривых «доза-эффект» и их последующей оценке (см. в.35)

38. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.

Виды действия ЛС:

1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)

2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.

Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средс­тва могут оказывать либо прямое , либо рефлекторное влияние:

а) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).

б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро- и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)

Изменения действия ЛС при их повторном введении:

1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:

а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}

б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.

2. Толерантность (привыкание) - снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:

а) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:

1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию -адренорецепторов, которые не способны ответить на -адреномиметики}

2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (-адреноблокаторы)

3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)

б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства

3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.

Большинство лекарственных веществ в организме претерпевают биотрансформацию – подвергаются метаболизму. Из одного и того же вещества могут образовываться не один, а несколько метаболитов, иногда десятки, как это показано, например, для аминазина. Осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, как правило, под контролем ферментов (хотя возможно и неферментное их превращение, например химическое - путем гидролиза). В основном метаболизирующие ферменты локализованы в печени, хотя немаловажную роль в метаболизме лекарственных веществ могут играть и ферменты легких, кишечника, почек, плаценты и других тканей. Регулируя такие фармацевтические факторы как вид лекарственной формы (суппозитории вместо таблеток, в/в инъекция вместо пероральных лекарственных форм), можно в значительной степени избежать на первых порах прохождения вещества через печень и, следовательно, регулировать биотрансформацию.

Образование токсических метаболитов можно, также, значительно уменьшить регуляцией фармацевтических факто ров. Например, при метаболизме амидопирина в печени, образуется канцерогенное вещество – диметилнитрозамин. После ректального введения соответствующих лекарственных форм этого вещества отмечается интенсивное всасывание, превосхо-дящее в 1,5 - 2,5 по интенсивности таковое при пероральном приеме, что позволяет снизить дозировку вещества при сохранении терапевтического эффекта и снижении уровня токсичного метаболита.

Биотрансформация обычно приводит к снижению или исчезновению биологической активности, к инакгивации лекарств. Однако с учетом фармацевтического фактора - простая химическая модификация, в ряде случаев можно достигать образования более активных или менее токсичных метаболитов. Так, противоопухолевый препарат фторафур в организме отщепляет гликозидный остаток, высвобождая активный противоопухолевый антиметаболит - фторурацил. Сложный эфир левомицетина и стеариновой кислоты безвкусен в отличие от горького левомицетина. В желудочно-кишечном тракте происходит ферментативный гидролиз неактивного эфира, а высвободившийся левомицетин всасывается в кровь. Плохо растворимый в воде левомицетин переводом в сложный эфир с янтарной кислотой (сукцинат) превращается в хорошо растворимую соль - новая химическая модификация, используемую уже и для в/м и в/в введения. В организме в результате гидролиза этого эфира, достаточно быстро отделяется сам левомицетин.

Для снижения токсичности и улучшения переносимости синтезирована простая химическая модификация изониазида - фтивазид (гидразон изониазида и ванилина). Постепенное высвобождение вследствие биотрансформации противотуберку-лезной активной части молекулы фтивазида – изониазида, уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов, характерных при приеме чистого изониазида. То же характерно и для салюзида (гидразон изониазида, полученный конденса-цией его с 2-карбокси-3, 4- диметил бензальдегидом), который в отличие от изониазида можно вводить парентерально.

Экскреция (выведение) лекарственных веществ и их метаболитов

Основными путями экскреции лекарственных веществ и их метаболитов является выделения с мочой и калом, наряду с этим вещества могут выводиться из организма с выдыхаемым воздухом, с секретом молочных, потовых, слюнных и других желез.

Регулируя соответствующим образом фармацевтические факторы для ряда лекарственных веществ можно регулировать и процессы экскреции. Так, увеличивая рН мочи (одновременным введением с лекарственными веществами - слабыми кислотами - щелочнореагирующих компонентов, таких, как натрия гидрокарбонат и др. соответствующих вспомогательных веществ) можно существенно повысить выделение (экскрецию) почками ацетилсалициловой кислоты, фенобарбитала, пробени-цида. Для лекарственных веществ - слабых оснований (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.) имеет место обратная картина - слабые органические основания лучше ионизируются при низких значениях рН (кислой моче), при этом они в ионизированном состоянии плохо реабсорбируются канальцевым эпителием и быстро выделяются с мочой. Введение их вместе со вспомогательными веществами, понижающими рН мочи, (алюминия хлорид, например) способствует быстрому выделению их из организма.

Многие лекарственные вещества проникают из крови в паренхиматозные клетки печени. К этой группе веществ относится левомицетин, эритромицин, олеандомицин, сульфаниламиды, ряд противотуберкулезных веществ и др.

В клетках печени лекарственные вещества частично подвергаются биотрансформации и в неизменном виде или в виде метаболитов (в том числе и коньюгатов) выводятся с желчью или возвращается в кровь. Экскреция лекарственных веществ желчью зависит от ряда факторов, таких как молекулярная масса, совместное применение веществ усиливаю-щих экскрецию желчи - сульфат магния, питуитрин, или секреторную функцию печени - салицилаты, рибофлавин.

Другие пути выведения лекарственных веществ - с потом, слезами, молоком менее существенны для всего процесса выделения.

Исследования всасывания, распределения, биотрансформа-ции и выведения многих лекарственных веществ показали, что способность лекарственного вещества оказывать лечебное действие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от фармацевтических факторов.

Применяя различное исходное сырье, различные вспомога-тельные вещества, технологические операции и оборудование, можно менять не только скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, но и скорость и полноту его всасывания, особенности биотрансформации и выделения, а в конечном итоге его терапевтическую эффективность

Таким образом, на все отдельные звенья транспорта лекарственных веществ в организме оказывают влияние различные фармацевтические факторы. А так как терапевтическая эффективность и побочные эффекты лекарств зависят от концентрации всосавшегося лекарственного вещества в крови, органах и тканях, от длительности пребывания вещества там, от особенностей его биотрансформации и выделения, то тщательное изучение влияния фармацевтических факторов на эти процессы, профессиональное, научное регулирование этих факторов на всех стадиях создания и исследования лекарств будет способствовать оптимизации фармакотерапии – повышению ее эффективности и безвредности.

ЛЕКЦИЯ 5

ПОНЯТИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВ. МЕТОДИКИ ЕЕ ИССЛЕДОВАНИЯ .

Биофармация наряду с тестом фармацевтической доступности предлагает устанавливать специфический критерий для оценки влияния фармацевтических факторов на всасывае-мость лекарственногосредства - биологическую доступность - степень, в которой лекарственное вещество всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит.

Первоначально критерием степени всасывания лекарствен-ного вещества был взят относительный уровень в крови, создающийся при введении вещества в изучаемой и стандартной форме. Сравнивали, как правило, максимальные концентрации лекарственного вещества. Однако такой подход к оценке всасывания веществ неадекватен по целому ряду причин.

Во-первых, потому что выраженность биологического действия многих лекарственных веществ обусловлена не только их максимальным уровнем, но и временем, в течение которого концентрация вещества превышает минимальный уровень, необходимый для реализации фармакологического эффекта. Во-вторых, эмпирическая оценка момента максимума концентрации вещества в крови может оказаться неверной. В-третьих, эта оценка может быть не точной из-за ошибок определения. Все это побудило исследователей характеризовать степень всасыва-ния не отдельными точками, а фармакокинетической кривой

С = f (t) в целом.

А так как интегральное представление о кривой проще получить, измеряя площадь, ограниченную этой кривой с осью абсцисс, то и было предложено характеризовать степень всасывания лекарственноговещества величиной площади под соответствующей фармакокинетической кривой.

Отношение площадей под кривыми, полученными при введении лекарственного вещества в изучаемой и стандартной формах получило название степени биологической доступности:

S x - площадь под ФК-кривой для исследуемого вещества в изучаемой лекарственной форме;

S c - площадь под ФК-кривой для этого же вещества в стандартной лекарственной форме;

D c и D x – соответственно дозы вещества в испытуемой и стандартной лекарственных формах.

Исследования биологической доступности проводятся в виде сравнительных экспериментов “in vivo”, в которых лекарство сравнивается со стандартной (наиболее доступной) лекарственной формой этого же активного вещества.

Различают абсолютную и относительную биологическую доступность. В качестве стандартной лекарственной формы, при определении «абсолютной» биологической доступности применяется раствор для внутривенного введения. Внутривенная инъекция дает наиболее четкие результаты, так как доза поступает в большой крут кровообращения и биологическая доступность препарата в этом случае является наиболее полной - практически стопроцентной.

Однако, более распространено и, возможно, более целесообразно определение относительной биологической доступности. При этом стандартной лекарственной формой, как правило, служит раствор для внутреннего употребления и лишь в случаях, когда вещество нерастворимо или неустойчиво в водном растворе может использоваться другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо охарактеризована и хорошо всасывается, например, суспензия микронизированного вещества или микронизованный препарат, заключенный в желатиновую капсулу.

Опыт биофармации показал, что характеристика всасыва-ния лекарственного вещества степенью, в которой оно всасывается, недостаточна. Дело в том, что даже при полном всасывании лекарственного вещества его концентрация в крови может не достигать минимального эффективного уровня, если скорость всасывания невелика по сравнению со скоростью выделения (элиминации) этого вещества из организма. На рис. (рис 5.1.) представлены некоторые из возможных ситуаций, возникающих при введении препаратов А, В, С, содержащих одинаковую дозу одного и того же лекарственного вещества, различающихся примененными в процессе их создания фармацевтическими факторами.

Рисунок 5.1

Изменение концентрации лекарственного вещества в биологической жидкости после введения лекарственных форм, различающиеся фармацевтическими факторами.

При введении препарата А и В концентрация лекарствен ного вещества в крови превышает минимальную эффективную концентрацию (МЭК) в первом случае больше, чем во втором, а при введении препарата С концентрация лекарственного вещества так и не достигает минимальной эффективной концентрации, хотя величины площадей под ФК-кривыми во всех 3-х случаях одинаковы. Таким образом, видимые различия в фармакокинетике лекарственного вещества после его введения в формах А, В, С обусловлены неодинаковой, скоростью всасывания. Вот почему при определении биологической доступности с 1972 г. (Riegelman L.) введено обязательное установление и скорости всасывания, т.е. скорости, с которой вещество поступает из места введения в системный кровоток.

Таким образом, в определении биологической доступности нашли свое отражение интегральный (степень всасывания) и кинетический (скорость всасывания) аспекты оценки процесса всасывания.

При определении биологической доступности производят последовательный забор проб необходимых жидкостей (крови, мочи, слюны, лимфы и др.) в течение строго обусловленного периода времени и определяют в них концентрацию вещества (см. учебник Муравьева И.А., I960 г., ч.1, стр.295, I и 2 абзацы - определение БД на здоровых добровольцах).

Пробы для определения биологической доступности берут из различных мест в зависимости от терапевтического применения лекарстенных веществ. Обычно для этого используют венозную и артериальную кровь или мочу. Имеются, однако, лекарства, биологическую доступность которых целесообразнее определять на месте фактического воздействия лекарстеного вещества. Например, лекарства, которые действуют в желудочно-кишечном тракте или лекарственные формы для нанесения на кожные покровы.

Полученные данные содержания веществ (или их метаболитов) в биожидкостях вносят в таблицы, на основании которых строят графики зависимости концентрации лекарственного вещества в биожидкостях от времени ее обнаружения - (ФК-кривые) C = f (t).

Таким образом, любая разница в биологической доступности сравниваемых лекарств отражена в кривой концентрации веществ в крови или в схеме его выделения с мочой. При этом надо учитывать, что на концентрацию лекарственного вещества в крови влияют и другие переменные факторы: физиологические, патологические (эндогенные) и экзогенные.

Поэтому, чтобы повысить точность исследований необходимо учитывать все переменные величины. Влияние таких факторов как возраст, пол, генетические различия в метаболизме лекарственных веществ, а также наличие патологических состояний, можно в значительной степени контролировать с помощью метода «перекрестного эксперимента».

Влияние факторов, которые непосредственно могут быть проконтролированы исследователем (прием пищи, одновременное введение или прием других лекарств, количество выпитой воды, рН мочи, физическая активность и др.) доводят до минимума путем строгой стандартизации условий эксперимента.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ВСАСЫВАНИЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ.

Степень всасывания чаще определяется по результатам исследования содержания вещества в крови после однократного его назначения.

Преимущества этого метода в том, что при применении однократных доз здоровые люди в меньшей степени подвергаются воздействию лекарства.

Однако концентрацию лекарственного вещества нужно проследить минимально в течение трех полупериодов его нахождения в организме (или дольше). При внесосудистных способах введения препарата необходимо установление времени (t max .) достижения максимальной концентрации – С max .

Для построения кривой C = f (t) зависимости концентрации веществ в крови от времени необходимо получить, по крайней мере, три точки на восходящей и столько же на нисходящей ветвях кривой. Поэтому требуется большое количество проб крови, что является определенным неудобством для лиц, участвующих в опыте.

S x и Dx - площадь под кривой и доза исследуемого вещества в испытуемой лекарственной форме;

S c и D C - площадь под кривой и доза этого же вещества в стандартной лекарственной форме.

Рисунок 5.2

Зависимость концентрации веществ в крови от времени.

В исследованиях степени биологической доступности с применением однократной дозы совершенно необходимы специфические и высоко чувствительные аналитические методы. Необходимо также подробное знание фармакокине-тических характеристик лекарственного вещества. Этот метод может оказаться непригодным в тех случаях, когда лекарственное вещество имеет сложные фармакокинетические свойства. Например, когда выделение с желчью сопровождается повторным всасыванием лекарственного вещества, что приводит к его циркуляции в печени.

ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПОВТОРЯЮЩИХСЯ ДОЗ.

В отдельных случаях, в частности для правильной оценки степени биологической доступности лекарств, предназначенных для длительного применения, проводят исследование с повторными дозами.

Этот метод предпочтительнее в условиях клиники, где исследования проводятся на больных, получающих лекарство регулярно в соответствии с курсом лечения. По существу больной проходит лечение препаратом, эффективность которого контролируется по его содержанию в биожидкостях.

Пробы на анализ при этом методе можно получать лишь после того, как будет достигнута устойчивая концентрация вещества в крови. Она достигается обычно после 5-10 доз и зависит от полупериода нахождения вещества в организме. После достижения устойчивой концентрации вещества в крови, время достижения его максимальной концентрации становится постоянным. В этом случае определяют максимальную концентрацию для стандартной лекарственной формы, а затем через установленный интервал времени назначают вещество в исследуемой лекарственной форме и также определяют его максимальную концентрацию в крови.

Расчет степени биологической доступности ведут по формуле:

, где:

С х - максимальная концентрация для исследуемого препарата;

С ст - максимальная концентрация для стандартного препарата;

D x и D c – дозы соответствующих препаратов;

Т х и Т с - время достижения максимальной концентрации после назначения исследуемой и стандартной лекарственной формы.

Степень биологической доступности здесь может быть рассчитана и с использованием значений площади под кривой или значений максимальных концентраций. Площадь под кривой, в этом случае, измеряется в течение только одного интервала между дозами, после достижения устойчивой концентрации.

Положительной стороной методики назначения повторяющихся доз веществ является сравнительно высокое содержание вещества в крови, что облегчает проведение аналитических определений и повышает их точность.

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СОДЕРЖАНИЯ ВЫДЕЛЯЕМОГО С МОЧОЙ ВЕЩЕСТВА ИЛИ ЕГО МЕТАБОЛИТА.

Определение степени биологической доступности по содержанию выделяемого с мочой вещества предусматривает выполнение ряда условий:

1) выделение хотя бы части вещества в неизменном виде;

2) полное и тщательное опорожнение мочевого пузыря при каждом заборе проб;

3) Время сбора мочи, как правило, равняется 7-10 полупериодам нахождения препарата в организме. Именно за этот период успевает выделиться из организма 99,9% введенного лекарственного вещества. Желательны наиболее частые заборы проб на анализ, так как это позволяет более точно определить концентрацию вещества, расчет степени биодоступности ведут по формуле:

, где:

В - количество выделенного с мочой неизмененного вещества после назначения исследуемой (х) и стандартной (с) лекарственной формы;

D x и D c – дозы соответствующих препаратов.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СКОРОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ЭЛЕМЕНТЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ.

Существующие методы оценки скорости всасывания лекарственных веществ основываются на допущении линейнос-ти кинетики всех процессов поступления, переноса и элиминации лекарств в организме.

Простейшим методом определения константы скорости всасывания является метод Dost (1953 г.), основанный на использовании соотношения между константами элиминации и всасывания и временем максимума концентрации на фармакокинетической кривой.

, где:

е - основание натурального логарифма = 2,71828...;

t max - время достижения максимального уровня концентра-ции вещества в организме.

К этой формуле составлена специальная таблица зависимости произведения К эл ·t max и функции E, которая вычисляется затем по формуле:

Отсюда К вс =К эл ·Е

Фрагмент таблицы и пример вычисления.

Так, если К эл = 0,456, а t max = 2 часа, то их произведение = 0,912. По таблице это соответствует величине функции Е 2,5. Подставляя это значение в уравнение: К вс =К эл ·Е = 0,456·2,5 = 1,1400 ч -1 ;

Предложена также следующая формула для вычисления константы всасывания (на основе одночастевой модели; Saunders, Natunen, 1973 г.)

, где:

С max - максимальная концентрация, устанавливаемая через время t max ;

С o - концентрация вещества в организме в нулевой момент времени, при предположении, что все вещество (доза) поступит в организм и мгновенно распределится в крови, органах и тканях.

Вычисление указанных величин, носящих название параметры фармакокинетики, проводят несложным графичес-ким методом. С этой целью строят кривую фармакокинетики в так называемой полулогарифмической системе координат. На оси ординат откладывают значения lgС t - экспериментальным путем установленные величины концентрации вeщecтвa в биoлoгичec-кoй жидкости за время t, а на оси абсцисс - время достижения этой концентрации в натуральных величинах (сек, мин или часах). Отрезок оси ординат, отсекаемый продолжением (на графике это штриховая линия) линеаризованной кривой дает значение С o , а величина тангенса угла наклона линеаризованной кривой к оси абсцисс численно равна константе элиминации. tgω=K эл 0,4343

По найденным значениям константы элиминации и величине С o можно вычислить и ряд других параметров фармакокинетики для одночастевой модели.

Объем распределения V - условный объем жидкости, необходимый для растворения всей дозы введенного вещества до получения концентрации равной С o . Размерность - мл, л.

Общий клиренс (плазменный клиренс) CI t , - параметр, характеризующий скорость "очищения" организма (плазмы крови) от лекарственного вещества в единице времени. Размерность - мл/мин, л/час.

Период полуэлиминации (полусуществования) Т1/2 или t 1/2 - время элиминации из организма половины введенной и всосавшейся дозы вещества.

Площадь под фармакокинетической кривой АUС 0- ¥

или

Это площадь фигуры на графике, ограниченной фармакокинетической кривой и осью абсцисс.

Истинный уровень максимальной концентрации С max вещества в организме и время ее достижения t max вычисляют из уравнения:

Из этого уравнения следует, что время достижения максимального уровня вещества в организме не зависит от дозы и определяется только соотношением между константами всасывания и элиминации.

Величину максимальной концентрации находят по уравнению:

Определение параметров фармакокинетики и, в частности, константы скорости всасывания, для двухчастевой модели рассматривают на курсе фармакотерапии

Определение параметров ФД, БД и фармакокинетики проводятся обычно в процессе разработки или совершенство-вания лекарственного препарата, при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на различных предприятиях, в порядке постоянного контроля качества и стабильности лекарственных препаратов.

Установление биологической доступности лекарств имеет огромное фармацевтическое, клиническое и экономическое значение.

Рассмотрим материалы о влиянии различных переменных факторов на параметры фармацевтической и биологической доступности.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПОВЫШЕНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ

Водные растворы в виде микстур, сиропов, эликсиров и др., как правило, обладают наиболее высокой фармацевтической и биологической доступностью активных ингредиентов. Для повышения БД отдельных видов жидких лекарственных форм строго регулируют количество и природу вводимых стабилиза-торов, корректоров вкуса, цвета и запаха.

Высокой биологической доступностью отличаются и жидкие перорально назначаемые микрокристаллические (размер частиц менее 5 мкм) суспензии. Недаром водные растворы и микрокристаллические суспензии используются в качестве стандартных лекарственных форм при определении степени всасывания.

Капсулы имеют преимущество перед таблетками, так как обеспечивают более высокую фармацевтическую и биологичес-кую доступность включаемых лекарственных веществ. Большое влияние на скорость и степень всасывания веществ из капсул оказывает размер частиц помещенного в капсулу ингредиента, природа наполнителей (скользящих, красящих и т.д.), используемых обычно для улучшения расфасовки сыпучих компонентов в капсулы.

По данным Зак А.Ф. (1987 г.) капсулы рифампицина по 150 мг, изготовленные различными фирмами, различаются по скорости перехода антибиотика в раствор в 2-10 раз. При сравнении биодоступности капсул рифампицина, выпущенных фирмами А и Д, установлено, что количество антибиотика в крови добровольцев на протяжении 10 часов наблюдения, после приема капсул фирмы А, было в 2,2 раза выше, чем после приема капсул фирмы Д. Максимальные уровни рифампицина в первом случае определялись через 117 минут и равнялись 0,87 мкг/мл, во втором - через 151 минуты и равнялись 0,46 мкг/мл.

Таблетки, приготавливаемые методом прессования могут в значительной степени различаться фармацевтическая и билогическая доступность включенных веществ, так как состав и количество вспомогательных веществ, физическое состояние ингредиентов, особенности технологии (виды гранулирования, давление прессования и др.), определяющие физико-механические свойства таблеток, могут значительно изменить как скорость высвобождения и всасывания, так и общее количество вещества, достигшего кровяного русла.

Так, при идентичности состава, установлено, что биодоступность салициловой кислоты и фенобарбитала в таблетках зависела от величины давления прессования; амидопирина, альгина - от типа грануляции; преднизолона, фенацетина - от природы гранулирующей жидкости; гризеофульвина и хинидина - от материала прессующего устройства (пресс-инструмента) табле-точной машины и, наконец, параметры биодоступности фенилбутазона и хинидина в форме таблеток зависели от скорости работы таблеточной машины, запрессовывающей или полностью выдавливающей из прессуемой массы воздух.

В сложном комплексе взаимовлияния различных факторов на биодоступность веществ в форме таблеток разобраться подчас трудно. Тем не менее во многих случаях удается точно установить влияние конкретных факторов на параметры биодоступности. В первую очередь это касается двух важнейших стадий процесса таблетирования - гранулирования и прессования.

Стадия влажной грануляции является наиболее ответственной за изменение физико-механических свойств таблеток, химическую стабильность компонентов. Применение склеивающих, скользящих, разрыхляющих вспомогательных веществ на этой стадии, перемешивание, контакт увлажненной массы с большим числом металлических поверхностей, наконец, смена температур в процессе сушки гранул - все это может послужить причиной полиморфных превращений лекарственных веществ с последующим изменением параметров их биодоступности.

Так, скорость и степень всасывания в желудочно-кишечном тракте натрия салицилата существенно различается в зависимости от того, какой тип грануляции или способ таблетирования используется в производстве таблеток. При влажной грануляци кинетика всасывания натрия салицилата характеризуется медленным повышением концентрации салицилатов в крови, которая не достигает даже минимальной эффективной концентрации (МЭК). В то же время из таблеток, полученных методом прямого прессования отмечается быстрое и полное всасывание натрия салицилата.

Как ни при каком способе гранулирования в процессе влажной грануляции возможно течение разнообразных превра-щений лекарственных веществ - реакции гидролиза, окисления и др., что приводит к изменению биологической доступности. Примером может служить информация о таблетках с алкалоидами раувольфии. Влажная грануляция приводит к частичной деструкции и биологическая доступность их в форме таблеток снижается практически на 20% в сравнении с таблетками, полученными прямым прессованием.

Давление прессования существенно влияет на характер связи между частицами в таблетке, на размер этих частиц, возможность полиморфных превращений и поэтому способно существенно изменять не только фармацевтическая доступность, но и фармакокинетические параметры и биологическая доступность. Наличие крупных или прочных агрегатов частиц лекарственных веществ, малодоступных воздействию содержимого желудочно-кишечный тракт в конечном итоге отражается на интенсивности растворения, всасывания и уровне концентрации вещества в крови.

Так, при значительных давлениях прессования образуются крупные агломераты ацетилсалициловой кислоты, возрастает твердость таблеток и уменьшается время растворимости (высвобождения) вещества. А уменьшение растворимости малорастворимых лекарственных веществ отрицательно сказывается на их биологической доступности.

Согласно данным (Welling, I960 г.) биофармацевтических исследований в 6 американских клиниках (штат Нью-Йорк) наблюдали увеличение частоты инсультов, после того, как стали применять таблетки с фентанилом (анальгетик) другой фирмы-изготовителя. Выяснилось, что это явление связано с изменением биодоступности у новых таблеток вследствие изменения природы вспомогательного вещества и давления прессования измельченных кристаллов фентанила.

Многие исследователи показали, что имеющиеся за рубежом в продаже таблетки дигоксина, изготовленные по различающейся технологии с применением различных вспомогательных веществ и видов грануляции, могут очень существенно различаться по биодоступности - от 20% до 70%. Проблема биодоступности таблеток дигоксина оказалась настолько острой, что в США после биофармацевтических исследований была запрещена продажа таблеток около 40 фирм-изготовителей, посколько их параметры биодоступности оказались весьма низкими. Кстати, таблетки дигоксина, выпускаемые в СНГ, оказались по биодоступности на уровне лучших мировых образцов (Холодов Л.Е. и др., 1982 г.).

Нерационально осуществленный подбор переменных (технологических) факторов при производстве таблеток может стать причиной усиления побочного действия, присущего данному лекарственному веществу. Так, в случае с ацетилсали-циловой кислотой, вызывающей, как известно при приеме внутрь желудочные и кишечные кровотечения, наиболее значительные кровотечения - 2; 3 мл ежедневно в течение 7 дней отмечается после назначения таблеток, спрессованных без буферных добавок, а для так называемых "забуференных" - только 0,3 мл.

Для нашей страны проблема биоэквивалентности таблетированных препаратов не так актуальна, как за рубежом, поскольку таблетки одного наименования выпускаются одним или реже двумя-тремя предприятиями по одинаковому технологическому регламенту. Продукция поэтому оказывается однородной по всем параметрам, включая и биодоступноеть.

При усовершенствовании технологии, замене одних вспомогательных веществ другими и пр. проводятся обязательные исследования биодоступности веществ из таблеток. Например, при изготовлении таблеток нитроглице-рина тритурационным методом биодоступность стала в 2,1 раза больше, чем у таблеток, получаемых по прежней технологии, причем время достижения максимальной концентрации в крови равнялось уже 30 мин (ранее 3 часа), (Лепахин В.К., и др., 1982 г.).

За рубежом наиболее значительные различия в биодоступности веществ в форме таблеток, обнаружены, кроме дигоксина, для хлорамфеникола, окситетрациклина, тетрацик-лина, гидрохлортиазида, теофиллина, рибофлавина и некоторых др.

Поэтому при закупке по импорту или воспроизводстве технологии таблеток по лицензиям возникает также необходи-мость установления параметров фармацевтической и особенно биологической доступности. Для примера приводим результаты исследования (Холодов Л.Е. и др., 1982 г.) биодоступности противосклеротического вещества 2,6-пиридиндиметанол-бисметилкарбамат из его таблеток-аналогов по 0,25: пармидина (улучшение микроциркуляции при атеросклерозе сосудов мозга и сердца) (Россия), ангинина (Япония) и продектина (Венгрия). Установлено, что концентрация вещества в сыворотке крови при приеме пармидина и ангинина приблизительно одинакова, в то же время прием продектина приводит к примерно вдвое более низкой концентрации. Кажущаяся начальная концентрация С 0 и площадь под кривой "концентрация - время" у пармидина и ангинина не различаются достоверно, и примерно вдвое выше, чем у продектина. На основании полученных данных сделано заключение, что биодоступность 2,6-пиридиндиметанол-бисметилкарбамата при приеме продектина (таблетки из ВНР) примерно в 2 раза меньшая, чем для таблеток пармидина и ангинина.

Ректальные лекарственные формы – суппозитории, ЖРК, микроклизмы и другие . Углубленными биофарма-цевтическими и фармакокинетическими исследованиями установлены значительные преимущества ректального назначения различных лекарственных препаратов с веществами, относящимися практически ко всем известным фарма-кологическим группам.

Так, для послеоперационной профилактики тромбоэмбо-лий рекомендуются суппозитории с бутадионом, введение которых обеспечивает более высокий уровень вещества в крови и снижение числа побочных действий этого вещества, чем после пероралъного приема таблеток (Thuele и др., 1981 г.).

Ректальное введение индометацина, фенилбутазона обеспечивает кроме высокой биологической доступности и пролонгирование действия этих противовоспалительных средств (Тенцова Л.И., 1974 г.;Reinicre 1984-85 гг.).

Ректальное введение морфина гидрохлорида в дозе 0,3 мг/кг женщинам перед гинекологическими операциями по показателю биодоступности и эффективности не уступает в/м инъекциям этого вещества (Westerling I984).

Ректальные лекарственные формы с препаратами сердечных гликозидов представляют исключительный интерес при значительных нарушениях функции сердечно-сосудистой системы. Суппозитории, микроклизмы, ректоаэрозоли обеспечи-вают не только быстроту доставки активных ингредиентов в организм, но и способствуют снижению их нежелательного побочного действия.

Так, строфантин и коргликон в ректальных суппозиториях (Пешехонова Л.Л., 1982-84) имеют весьма высокие значения биодоступности, при этом отмечается существенное снижение их побочного нежелательного действия, характерного для инъекционных препаратов.

Особого внимания заслуживает установление параметров биодоступности вещества в ректальных лекарственных форм для проведения вводного наркоза у детей. Ряд авторов отмечают более высокую биологическую доступность флунитразепама в ректальных суппозиториях в сравнении с в/м инъекцией. Установлено, что ректальная премедикация флунитразепамом обеспечивает хорошую адаптацию детей к наркозу, без побочных проявлений.

Описаны результаты успешной премедикации у детей композициями транквилизаторов и барбитуратов в форме суппозиториев и микроклизм.

Вид суппозиторной основы, природа примененного ПАВ, физическое состояние введенного лекарственного вещества (раствор, суспензия, эмульсия), интенсивность и вид технологической переработки (плавление, выливание, прессова-ние и др.) оказывают существенное влияние не только на скорость и полноту всасывания различных веществ из ректальных лекарственных форм, но и на уровень побочного действия, характерного для некоторых веществ.

Отмечается значимое влияние природы суппозиторной основы на фармацевтическую и биологическую доступности аминофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, парацетамола и других веществ в суппозиториях. Причем биологическая доступность парацетамола в форме суппозиториев может варьировать от 68% до 87% в зависимости от применяемой технологии и суппозиторной основы (Feldman, 1985). Для ацетилсалициловой кислоты отчетливо прослеживается снижение уровня элиминации с мочой после введения больным суппозиториев, содержащих крупные кристаллы этого вещества с покрытием защитной оболочкой.

Мази - наиболее распространенная лекарственная форма в дерматологической практике. Путем введения лекарственных веществ в различные основы, применением всевозможных вспомогательных веществ (солюбилизаторов, диспергаторов, ПАВ, ДМСО и пр.) удается резко повысить интенсивность (скорость и степень) всасывания лекарственных веществ или, наоборот, значительно уменьшить ее.

Так, сульфаниламидные вещества оказывают наибольший терапевтический эффект при введении их в эмульсионные мазевые основы. Добавлением твина-80 удается повысить всасывание норсульфазола из мазевой основы (вазелин) с 0,3% до 16,6%. Добавками различных не неионогенных ПАВ удается резко увеличить бактерицидное действие мазей с фенолом, некоторыми антибиотиками и сульфаниламидами.

Биофармацевтические исследования разработанных на кафедре технологии лекарств ЗГМУ мазей с фенхизолом и мази «Бутамедрол» подтвердили значительную зависимость биодоступности действующих веществ из мазей от природы мазевой основы. Полиэтиленоксидная мазевая основа обеспечивала не только интенсивное высвобождение ингредиентов, но и способствует значительно более высокому уровню биологической доступности хиназопирина и бутадиона в сравнении с другими гидрофильными и гидрофобными основами. При сравнении импортной мази "Бутадион" (ВНР) и разработанной на кафедре (Л.А. Пучкан) мази "Бутамедрол" достоверно установлено, что по силе противовоспалительного действия, благодаря научно-обоснованному выбору носителя, последняя превосходит импортный препарат в 1,5 - 2,1 раза.

Станоева Л. с соавт. подтвердили значительное влияние природы мазевой основы на биодоступность этакридина лактата в форме мази, ряд авторов установили влияние мазевой основы на биологическую доступность дексаметазона (Moes-Henschel 1985), салициловой кислоты и др.

К примеру, при одной и той же дозе анестетика панакаина в мази, сила обезболивающего эффекта мази с ним в зависимос-ти от природы основы колебалась от 10 до 30 раз.

Таким образом, в биофармацевтическом эксперименте установлено влияние на параметры фармацевтической и биологической доступностей и вида лекарственных форм. Степень влияния лекарственной формы на процессы высвобождения и всасывания определяются ее составом, физическим состоянием компонентов, технологическими особенностями приготовления и другими переменными факторами, что особенно проявляется для моделированных лекарственных форм. Согласно Gibaldi (1980) по фармацев-тической доступности все основные лекарственные формы можно расположить в следующем порядке: растворы > микрокристаллические суспензии > РЛФ > капсулы > таблетки > таблетки, покрытые оболочками.

Алгоритм определения возможности образования изомеров органических веществ

Альтернативные методы в токсикологических исследованиях химических веществ. Пробанты - добровольцы и опытные носки.

Антибиотики - это химические вещества, образуемые микроорганизмами и обладающие способностью убивать бактерии и другие микробы или подавлять их жизнедеятельность.

Биотрансформация

Виды:

Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождащийся присоединением к лекарственным веществ или его метаболитам ряда химических препаратов.

Выведение ЛВ из организма:

Элиминация – выведение лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Пресистемная – осуществляется при прохождении ЛВ через стенку кишечника, печень, легкие до его попадания в систему кровообращения (до его действия).

Системная – удаление вещества из системы кровообращения (после его действия).

Экскреция – выведение лекарственных средств (с мочой, калом, секретами желез, выдыхаемым воздухом).

Для количественной характеристика элиминации используют параметры:

Константа скорости элиминации (Ке lim ) - отражает скорость удаления вещества из организма.

«Период полужизни » (Т50) – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%

Клиренс – отражает скорость очищения плазмы крови от ЛВ (мл/мин; мл/кг/мин).

Фармакодинамика

Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия ЛС и их биохимические эффекты (то что лекарство делает с организмом).

Для проявления действия ЛС должно вступить во взаимодействие с биологическими субстратами.

Мишени:

Рецептор

Мембраны клеток

Ферменты

Транспортные системы

Типы рецепторов:

Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. (HXR…).

Рецепторы связанные с G-белками (R и G – белок – ионные каналы) (MXR).

Рецепторы, осществляющие прямой контроль за функцией ферментов клетки (R-инсулина).

Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК (внутриклеточные рецепторы).

По отношению к рецепторам ЛС обладают аффинитетом и внутренней активностью.

Аффинитет (сродство) – способность ЛВ образовывать комплекс с рецептором.

Внутренняя активность – способность вызывать появлением клеточного ответа при связи с рецептором.

В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности ЛВ разделяют на:

Агонисты (миметики – вещества обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью).

• Частичные

Атогонисты (блокаторы – вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активностью (закрывают свои рецепторы и препятствуют действию эндогенных лигандов, либо агонистов).

Конкурентные

Неконкурентные

Агонист – антогонист (на один подтип рецепторов влияет как агонист и на другой подтип рецепторов как антогонист).

Виды действия ЛВ:

Местные (на месте приложения)

Резорбтивные (при всасывании – на систему)

• Рефлекторное

  Косвенное

  Обратимое

  Необратимое

  Избирательное

  Неизбирательное

  Побочное

Общая характеристика действия ЛС на организм (по Н.В. Вершининну).

Тонизирование ( функции до нормы)

Возбуждение ( функции сверх нормы)

Успокаивающие действие (↓ повышенной функции до нормы).

Угнетение (↓ функции ниже нормы)

Паралич (прекращение функции)

Основное действие ЛВ

Побочное действие ЛВ

Желательные

Нежелательные

Нежелательные реакции ЛВ:

1 тип:

Связанные с передозировкой

Связанные с отравлением

2 тип:

Связан с фармакологическими свойствами лекарственных веществ

2 тип:

Прямые токсические реакции

Нейротоксичность (ЦНС)

Гепатоксичность (функции печени)

Нефротоксичность (функции почек)

Ульцерогенный эффект (слизистая оболочка кишечника и желудка)

Гематотоксичность (кровь)

Влияние на эмбрион и плод:

Эмбриотоксическое действие

Тератогенное действие (уродство)

Фетотоксическое действие (гибель плода)

Мутагенность (способность ЛВ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства).

Концерогенность (способность ЛВ вызывать развитие злокачественных опухолей).

Нежелательные реакции могут быть связаны с изменением чувствительности организма:

Аллергические реакции

Идиосинкразия (атипическая реакция организма на ЛВ связанная с гентическим деффектом)

Факторы, влияющие на действие ЛС:

Физико-химические свойства ЛС и условия их применения (дозы, повторное применение, взаимодействие с другими ЛС).

Индивидуальные способности организма больного (возраст, пол, состояние организма).

Факторы внешней среды.

Дозы ЛС

• Суточная

  Курсовая

  Минимально действующая (пороговая)

  Средняя терапевтическая

  Высшая терапевтическая

  Токсическая

  Смертельная

  Ударная (двойная доза)

  Поддерживающая

Широта терапевтического действия – диапозон доз, от средней терапевтической до токсической.

Чем больше ШТП, тем меньше опасность фармакотерапии.

Виды лекарственного взаимодействия:

Фармацевтическое (происхожит вне организма больного, в результатефизико-химических реакций, до введения в организм).

Фармакологическое

Фармакодинамическое (одно ЛС влияет на реализацию фармакологического эффекта другого ЛС)

Фармакокинетическое (под влиянием одного ЛС изменяется концентрация в крови другого ЛС).

Физиологическое (ЛС оказывают независимое действие на разные органы и ткани, образуют часть одной и той же физиологической системы).

Фармакодинамическое взаимодействия ЛС:

Синергизм – однонаправленность действия лекарственных средств:

Суммированный (аддитивный)

Потенцированный (общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств).

Сенситизация (один препарат в малой дозе усиливает действие другого в их комбинаци)

Антогонизм – ослабление действия одного ЛС другим (физическй, химический, физиологический, косвенный (разная локализация действия), прямой (конкурентный и неконкурентный)

Повторное применение ЛС

Усиление эффекта (кумуляция материальная и функциональная)

Снижение эффекта (снижение чувствительности рецепторов – привыкание или телерантность) (простое, перекрестное, врожденное, приобретенное, тафилаксия – быстрое привыкание).

Лекарственная зависимость (психическая, физическая)

Сенсибилизация (аллергические реакции 4 типов)

Виды лекарственной терапии

Профилактическая

Этиотропная – уничтожение причины

Заместительная – устранение недостатка вещества

Симптоматическая – устранение симптомов

Патогенетическая – на патогенез заболевания

Алгоритм характеристики ЛС

Групповая принадлежность

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Принцип назначения

Показания к применению

Дозы, формы выпуска и пути введения

Побочные эффекты и меры их предупреждения

Противопоказания к назначению

Страница 12 из 102

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимается комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их превращению в более полярные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее фармакологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с вводимыми в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические.

Биотрансформация лекарственных средств в активные метаболиты

Исходное лекарство	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота	Салициловая кислота
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Кортизон	Гидрокортизон
Метилдопа	Метилнорадреналин
Преднизон	Преднизолон
Новокаинамид	N-ацетилновокаинамид
Пропранолол	N-оксипропранолол
Спиронолактон	Канренон
Фенацетин	Ацетаминофен
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид

Типы реакций метаболизма лекарственных средств

Тип реакции	Лекарственное средство
Несинтетические реакции
(катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума
или немикросомальными ферментами)
Окисление
Алифатическое гидроксилирование или окисление боковой цепочки	Тиопентал, метогекситал, пентазоцин
молекулы Ароматическое гидроксилирование,	Аминазин, бутадион, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенамин
или гидроксилирование ароматического кольца
О-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин, метоксифлуран
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил
S-дезалкилирование	Барбитуровая кислота
N-окисление	Аминазин, имизин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гистамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Стрептоцид, фазадиний
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, левомицетин
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норадреналин, кокаин, новокаинамид Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил
Амидный гидролиз
Синтетические реакции
Конъюгация с глюкуроновой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
кислотой
Конъюгация с сульфатами Конъюгация с аминокислотами:
глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
глутатионом	Изоникотиновая кислота
глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, никотиновая кислота, тиоурацил

Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз.
В основе синтетических реакций лежит конъюгирование лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, а следовательно, легче выводится из организма.
Поскольку все лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы типична высокая степень экстракции их гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости их доставки к ней, т. е. от кровотока печени.
Для второй группы лекарственных средств печеночный клиренс зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать или высокой (дифенин, хинидин, толбутамид), или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Поэтому метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит скорее всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияет множество факторов: возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания и т. д.
Поскольку печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, то любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (табл. 1 и 2). Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, благодаря чему препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока печени.
Таблица 1
Изменения биодоступности и клиренса лекарственных средств с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени

Лекарство	Показатель печеночной экстракции	Путь введения	Плазменный клиренс, %	Биодоступность, 0,
Лабеталол
				отсутствуют
Лидокаин
Пентазоцин
Пропранолол

Примечание. В/в - внутривенно; р/о - внутрь через рот.

Фармакокинетическая классификация лекарственных средств, выводимых из организма преимущественно в результате печеночного метаболизма

Лекарственное средство	Индекс экстракции гепатоцитами	Связывание с белками, %
С высоким клиренсом
Лабеталол
Лидокаин
Пентазоцин
Пропранолол
С низким клиренсом и высоко® способностью к связыванию с белками
Аминазин
Диазепам
Дигитоксин
Толбутамид
С низким клиренсом и малой способностью к связыванию с белками
Левомицетин
Парацетамол
Теофиллин
Тиопентал

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких, как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе из-за поражения гепатоцитов, что проявляется в уменьшении клиренса В тяжелых случаях цирроза, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает свободная фракция препаратов. В общем, при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полужизни возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их.гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижением активности ферментов, нарушением захвата молекул лекарственных средств и/или связывания их с тканями печени и белками плазмы крови.
Необходимо помнить, что при поражении печени усиливается токсическое влияние многих лекарственных веществ на ЦНС и поэтому процент энцефалопатий резко возрастает. Известен печеночно-ренальный синдром, при котором снижается фильтрационно-реабсорбционная функция почек, что также отрицательно сказывается не только на метаболизме, но и на выведении препаратов. Поэтому при заболеваниях печени (в зависимости от их тяжести) некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные стероиды и т. д.).
Микросомальная биотрансформация
В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем терминального окисления самых разнообразных ксенобиотиков (греч. «xenos» - чужой, «bios» - жизнь), т. е. веществ, чужеродных для организма человека. К их числу относится большинство лекарственных средств.
Существенно, что микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего липорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и там связываются с одним из цитохромов системы Р446 - Р455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р450). Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной системы.
Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р450, количеством различных форм цитохрома Р450 и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса «препарат - цитохром Р450». Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов.
Микросомальные ферменты катализируют процессы образования глюкуронидов и окисления многих лекарств, тогда как восстановление и гидролиз последних связаны не только с микросомальными, но и немикросомальными энзимами.
Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием таких окислительных ферментов, как оксидазы и редуктазы, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода. Неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, образования сульфоксидов и деалкилирования.
Конъюгация лекарств с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из существеннейших путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации при участии микросомальных ферментов из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.
Под влиянием лекарственных средств может развиваться как индуцирование (возрастание активности), так и депрессия микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р450 . К числу последних относится группа местных анестетиков типа ксикаина, совкаина, бенкаина, антиаритмических средств типа индерала, вискена, эралдина и т. д.
Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФН2- цитохром Р450-редуктазы, цитохрома Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg++, Са++, Мп++. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует микросомальная глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Важно и то, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью.
Все эти вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2-4 раза лишь за счет индуцирования синтеза микросомальных ферментов. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и их самих.

Немикросомальная биотрансформация

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, и все виды окисления, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят

вклад в биотрансформацию ряда общеупотребительных лекарственных средств, в том числе аспирина и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.
При пероральном применении лекарственные вещества, абсорбируясь слизистой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а затем в систему кровообращения, т. е. они не могут миновать печень.
Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника, где описаны почти все известные синтетические и несинтетические реакции. Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Кроме того, некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазин) или бактериями кишечника (метатрексат, леводопа). Причем эти процессы могут иметь большое практическое значение. Так, доказано, что у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Отметив возможные пути превращения лекарственных средств в кишечнике, необходимо подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.
Лекарственные вещества еще до попадания в системное кровообращение могут метаболизироваться при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и через печень. Этот процесс, называемый «эффектом первого прохождения», снижает биологическую доступность лекарства.
Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и скоростью абсорбции. Так, если лекарственное вещество применяется перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.
Лекарственные средства, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень

Алпренолол	Изопротеренол	Окспренолол
Альдостерон	Кортизон	Органические нитраты
Ацетилсалициловая	Лабеталол	Пентазоцин
	Лидокаин	Пропранолол
Верапамил	Метопролол	Резерпин
Гидралазин		Фенацетин
	Метоклопамид	Фторурацил
Имипрамин	Метилтестостерон

Индукторы микросомального окисления (по Л. Е. Холодову, В. П. Яковлеву)

Антипирин	Глутетимид
Барбитураты:	Диазепам *
амибарбитал	Карбамазепин
апобарбитал	Мепробамат *
барбитал	Рифампицин
бутобарбитал	Спиронолактон *
винбарбитал	Трициклические антидепрессанты
гептабарбитал	(некоторые)
секобарбитал	Фенитоин
фенобарбитал	Хлоримипрамин

Предположительно обладает способностью индуцировать ферменты.
Лекарственные средства, биотрансформация которых в организме ускоряется под влиянием препаратов - индукторов ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)

Фенобарбитал	Рифампицин	Фенитоин
Амидопирин	Антипирин	Антипирин
Аминазин	Варфарин	Гидрокортизон
Антипирин	Гексобарбитал	Дексаметазон
Варфарин	Гидрокортизон	Дигитоксин
Гидрокортизон	Гликодиазин	Дикумарин
Гризеофульвин		Тироксин
Диазепам	Дигитоксин	Фенитоин
Дигитоксин
Дикумарин	Норэтистерон
Доксициклин	Контрацептивы, прини-
Нитроглицерин	маемые внутрь
Контрацептивы, принимае-	Рифампицин
мые внутрь Рифампицин Тестостерон Фенилбутазон Фенитоин Фенобарбитал Хинин	Толбутамид