ЛЕКЦИЯ № 7

ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий типы, виды, механизмы, локализацию действия ЛВ на организм, побочные и токсические эффекты, а также зависимость действия ЛВ от различных условий и факторов.

Типы действия лекарственных средств

Для лекарственных веществ характерны специфические типы фармакологического действия: обратимое, необратимое, возбуждающее и угнетающее.

Обратимое действие оказывают следующие ЛС адреналина гидрохлорид, нитроглицерин действуют несколько минут; дей­ствие анальгина, атропина сульфат, несколько часов или суток.

Необратимое действие харак­терно при действии на организм солей тяжелых металлов, мышьяка, бактерицидных химиотерапевтических средств, которое выражается в глубоких структурных наруше­ниях клеток и их гибели. (прижигание бо­родавок нитратом серебра.

Возбуждающее и угнетающее действие является результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образова­ниями тканей и органов, при которых происходит стимуляция или блокирование различных систем организ­ма.

Примерами возбуждающего действия могут быть эффекты препаратов следующих фармакологических групп: психостиму­ляторов ЦНС (кофеин), аналептиков (сульфокамфокаин), сла­бительных средств (бисакодил) и др.

Угнетающее действие оказывают антигипертензивные (капотен), снотворные (нитразепам) средства и др.

Обратимость или необратимость возбуждающего и угнета­ющего действия ЛВ может зависеть от режима его дозирования: от величины принимаемой дозы, частоты и длительности при­менения.

Виды действия лекарственных средств

В зависимости от свойств и природы происхождения ЛС могут проявляться различные виды их фармакологического действия.

Главное действие - основное действие лекарственного пре­парата, ради которого его используют в клинической практике.

Побочное действие – это любая реакция на ЛС, вредное и нежелательное для организма, возникающее при его назначении для лечения, профилактики и диагностики заболевания.

Резорбтивное действие (от лат. resorbtio - всасывание) ЛС развивается после всасывания в кровь и распределения по всему организму. Так действуют многие ЛС: снотворные, аналь­гетики, гипотензивные и др.

Местное действие ЛС развивается при их непосредственном контакте с тканями организма, например с кожей, слизистыми оболочками. Так, действуют раздражающие, местноанестезирующие, вяжущие, прижигающие и другие вещества.

Рефлекторное действие ЛС проявляется на некотором рас­стоянии от места их первоначального контакта с тканями с участием всех звеньев рефлекторной дуги. Примером может служить действие паров аммиака при обмороке.

Прямое действие оказывают препараты, непосредственно воз­действующие на рецепторы. Например, адренергические сред­ства (адреналин) непосредственно стимулируют адренорецепторы; антиадренергические (пропранолол, атенолол, празозин) блокируют их, препятствуя дейст­вию на них медиатора норадреналина.

Косвенное действие возникает как следствие влияния ЛВ на "мишени", опосредованно формирующие конкретный фарма­кологический эффект. Например, ди­уретический эффект сердечных гликозидов связан с повышением работы сердца, улучшением кровообращения и нормализацией функции почек.

Избирательное действие ЛВ обусловлено их сродством к рецептору или органу и зависит от химической структуры био­логически активного вещества, наличия в его структуре опре­деленных функциональных групп. Например, сердечные гликозиды оказывают избирательное влияние на сердечную мыш­цу, окситоцин - на гладкую мускулатуру матки.

Преимущественное действие заключается в том, что один и тот же препарат влияет на различные рецепторы, но более выраженный фармакологический эффект воздействует на оп­ределенный рецептор. Например, изадрин влияет на β1 и β 2 -адренорецепторы, но преимущественное действие оказывает на β2 -адренорецепторы.

Центральное действие ЛС направлено на ЦНС. К таким препаратам относятся психотропные средства (нейролептики, транквилизаторы, аналептики, психостимуляторы), средства для наркоза, наркотические анальгетики и др.

Периферическое действие развивается при воздействии ЛС непосредственно на печень, почки, сердце, сосуды, органы дыхания или эфферентные нервы, иннервирующие внутренние органы и скелетную мускулатуру.

Местное действие - эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих препаратов).

Резорбтивное действие (лат. resorbeo - поглощаю) - эффекты лекарственных средств после всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; повышение умственной и физической работоспособности у людей, принимающих кофеин).

Прямое и косвенное действие

Прямое (первичное) действие - изменение лекарственными средствами функций органов в результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные сокращения, блокируя Na + , К -АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие - изменение лекарственными средствами функций органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения → улучшают кровоток в почках →повышают фильтрацию и образование мочи).

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное - изменение функций органов за счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в результате возбуждения экстерорецепторов обладают кожные раздражители; интерорецепторов - отхаркивающие, рвотные, желчегонные, слабительные средства; хеморецепторов сосудов - аналептики, проприорецепторов скелетных мышц - миорелаксанты.

Обратимое и необратимое действие

Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.

Необратимое действие возникает в результате образования ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих лекарственных средств, как правило, обладающих высокой токсичностью и применяемых местно.

Главное и побочное действие

Главное действие - терапевтические эффекты лекарственных средств.

Побочное действие - дополнительные, нежелательные эффекты.

Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного средства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главное действие адреналина - расширение бронхов, при гипогликемической коме - усиление гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.

Побочные реакции наблюдаются при приеме многих лекарственных средств. Частота их при амбулаторном лечении достигает 10 - 20 %, а 0,5 - 5 % больных нуждаются в госпитализации из-за осложнений фармакотерапии.

Избирательное (элективное) действие

Избирательное действие - влияние лекарственных средств на функции только определенных органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с циторецепторами, в меньшей степени - избирательным накоплением в органах и тканях, хотя известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клетках, на которые они оказывают действие. Магния сульфат, не всасываясь из кишечника, усиливает перистальтику и вызывает желчегонный эффект. При парентеральном введении ионы магния угнетают ЦНС. Ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге концентрацию, в 1,5 - 2 раза более высокую, чем в крови. Йод интенсивно поступает только в щитовидную железу.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ В ОРГАНИЗМЕ

Возбуждение - повышение функции выше нормы: положительное возбуждение - сокращение миометрия под влиянием препаратов спорыньи, примененных в большой дозе для остановки маточного кровотечения; отрицательное возбуждение - судороги при отравлении стрихнином, камфорой.

Успокоение - возврат возбужденной функции к норме: снижение температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке, уменьшение боли под влиянием анальгетиков.

Угнетение - снижение функции ниже нормы: положительное угнетение - утрата сознания, подавление рефлексов и снижение тонуса скелетных мышц при наркозе; отрицательное угнетение - торможение дыхательного центра при действии наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков.

Тонизирование - возврат угнетенной функции к норме: улучшение деятельности дыхательного и сосудодвигательного центров при дыхательной недостаточности, коллапсе, шоке под влиянием камфоры, кофеина и других аналептиков; усиление сокращений декомпенсированного миокарда у больных, получающих сердечные гликозиды.

Паралич - прекращение функции: положительный паралич - обратимое устранение болевой чувствительности при действии сильных местных анестетиков, полное расслабление скелетной мускулатуры, вызываемое миорелаксантами; отрицательный паралич - необратимый паралич дыхательного центра после его возбуждения атропином и аналептиками в токсических дозах.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фармакодинамика

Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия лекарственных средств, а также совокупность эффектов, вызываемых ими.

Взаимодействие лекарственных средств с организмом начинается с реакции его действующих молекул с рецепторами. Понятие «рецепторов» ввел в опытах по химиотерапии в начале 20 века Пауль Эрлих и развил Zagley (1905) в опытах с никотином и кураре. Эрлих сформулировал основной постулат: «Саrрarа non agun nix fixala» - «вещества не действуют, если не фиксируются».

Рецептор - это биомакромолекула белковой или гликопротеидной природы, обладающая высоким сродством или избирательностью по отношению к биологически активным веществам (эндогенной природы и синтетическим лекарственным средствам), при взаимодействии с которыми возникают специфические биологические эффекты. Структура рецепторов различна, ее изучение - одна из задач фармакодинамики. Локализация рецепторов может быть различна:

1. на поверхности клеточных мембран

2. участок самой мембраны

3. органеллы клетки

4. ферменты разной локализации

Рецепторы эволюционно приспособлены реагировать со строго определенными эволюционно отобранными лигандами.

Лиганды - эго вещества (эндогенной и экзогенной природы), способные связываться с рецепторами и вызывать специфические эффекты. Примерами эндогенных лигандов могут быть гормоны, медиаторы, метаболиты, нейропептиды (эндорфины и энкефалины).

Лекарственные вещества и лиганды взаимодействуют с рецепторами и при помощи физических, физико-химических, химических реакций.

Большинство лекарственных веществ образуют различные химические связи с рецепторами. Это могут быть: 1) вандерваальсовы, 2) водородные, 3) ионные, 4) ковалентные связи (унитиол + мышьяк, тетацин кальция + свинец, ФОС + ацетилхолинэстераза). Наиболее прочная связь - ковалентная, наименее - вандерваальсова.

Типовые механизмы действия лекарственных средств

Делятся на 2 группы: высокоизби рательные и неизбирательные. Высокоизбирательные механизмы действия связаны с влиянием лекарственных средств на рецепторы. Не избирательные - не связаны с рецепторами. К группе высокоизбирательных механизмов действия относятся:

1. Миметические эффекты или воспроизведение действия естественного лиганда.

Лекарственные средства за счет сходства химической структуры с естественным лигандом (медиатором или метаболитом), взаимодействуют с рецепторами и вызывают такие же изменения, что и лиганды.

Миметики - это вещества, возбуждающие рецепторы. Например, естесственным лигандом холинорецепторов является ацетилхолин. Близок к нему по структуре препарат карбохолин, который воссоединяясь с холинорецепторами воспроизводит эффекты ацетилхолина. По чувствительности к холинорецепторам карбохолин называют холиномиметиком. Миметическим эффектом обладают лекарственные средства - агонисты. Агонисты - это лекарственные средства, прямо возбуждающие или повышающие функцию рецепторов.

2. Литический эффект или конкурентная блокада действия естественного лиганда.

Лекарственное средство лишь частично сходно с естественным лигандом. Этого достаточно, чтобы связаться с рецептором, но недостаточно, чтобы вызвать в нем необходимые конформационные изменения, т. е., чтобы его возбудить, при этом естественный метаболит нe может сам взаимодействовать с рецептором, если он занят блокатором, и эффект действия естественного лиганда отсутствует. Если концентрация лиганда увеличивается, то он по конкурентному типу вытесняет из связи с рецептором лекарственное средство.

Примеры препаратов литического действия: адрено- и холиноблокаторы, гистаминолитики. Литики - это вещества, угнетающие (тормозязие) рецепторы. Литическим эффектом обладают вещества - антагонисты. Антагонисты - это вещества, препятствующие действию специфических агонистов, тем самым ослабляющие или предотвращающие их действие. Антагонисты делятся на конкурентные и неконку рентные.

3. Аллостерическое или неконкурентное взаимодействие.

Кроме активного центра рецептор имеет еще аллостерический центр или рецептор II порядка, который регулирует скорость ферментативных реакций. Лекарственное средство связывается с аллостерическим центром - естественным активатором или ингибитором, вызывает изменение структуры активного центра рецептора, его раскрытие или закрытие. Это делает активный центр более или менее доступным для есстественного лиганда и в итоге функция рецептора или активируется или блокируется.

Примеры аллостерического механизма действия: транквилизаторы бензодиазепиновой структуры, амиодарон (кордарон).

4. Активация или подавление функции внутри и внеклеточных ферментов. Примеры: активаторы аденилатциклазы - глюкагон, ингибиторы МАО - ниаламид, активаторы микросомальных ферментов - фенобарбитал, зиксорин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы - прозерин, галантамин.

5. Изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл:

Блокаторы медленных Са-каналов: верапамил, нифедипин, сензит. Аритмические средства, местные анастетики.

6. Нарушение функциональной структуры макромолекул.

Цитостатики, сульфаниламиды.

Неизбирательные типовые механизмы действия.

1. Прямое физико-химическое взаимодействие, связанное с физико-химическими свойствами лекарственного средства.

Осмотическое действие солевых слабительных

Нейтрализация соляной кислоты желудка сока (NaHCO3)

Адсорбция ядов активированным углем

2. Связь лекарственных средств с низкомолекулярными компонентами организма (микроэлементами, ионами). Цитрат Na, трилон Б - связывают избыток кальция.

лекарственный зависимость реакция блокада

Виды действия лекарственных средств

Фармакодинамика включает вопросы о видах действия лекарственных средств.

1) Резорбтивное действие (от слова резорбция - всасывание) - это действие лекарственных средств, развивающихся после всасывания их в кровь, (то есть, общее действие на организм). Большинство лекарственных препаратов в разных лекарственных формах (раствор, таблетки, инъекции назначают с целью резорбтивного действия).

2) Местное действие - это действие лекарственного средства на месте его приложения.

Например, это действие: на кожу мазей, присыпок, паст, примочек; на слизистые оболочки полости рта полосканий, промывании, аппликации, используются препараты с противовоспалительным, вяжущим, обезболивающим эффектами, которые применяются при стоматитах, гингивитах и других заболеваниях полости рта.

3) Рефлекторное действие - это действие препарата на нервные окончания, что приводит к появлению ряда рефлексов со стороны некоторых органов и систем. Особую роль в реализации этого вида действия играют рефлексогенные зоны слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей, кожи, сино-каротидной зоны. Рефлекторное действие может сопутствовать и местному и резорбтивному эффектам. Примеры: действие мазей, содержащих эфирные масла.

4) Центральное действие - это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. Примеры: любые препараты, действующие на ЦНС - снотворные, средства для наркоза, седативные.

5) Избирательное действие (или селективное) - это действие на функционально однозначные рецепторы определенной локализации при отсутствии значимого действия на другие рецепторы. Наиример: сердечные гликозиды высокоизбирательно влияют на сердце, бета-1 адреноблокаторы метопролол и талинол блокируют только бета-1-рецепторы сердца, не действуют в малых и средних дозах на бета-2-рецепторы бронхов и других органов.

6) Неизбирательное действие - однонаправленное действие на большинство органов и тканей организма. Например, антисептики - соли тяжелых металлов блокируют (SH) сульфгидрильные группы тиоловых ферментов любых тканей организма, с этим связаны их терапевтический и токсический эффекты.

7) Прямое действие - это действие, которое оказывает лекарственное средство прямо на определенный процесс или орган. Например, сердечные гликозиды прямо влияют на сердце, оказывают кардиотонический эффект - увеличивают силу сердечных сокращений.

8) Косвенное действие - это опосредованное действие, возникающее в других opганах и тканях вторично, как косвенный результат прямого действия. Например: сердечные гликозиды за счет прямого действия увеличивают силу сердечных сокращений, повышают АД, нормализуют гемодинамику в почках и этим косвенно увеличивают диурез. Таким образом, мочегонное действие гликозидов - косвенное действие.

9) Главное действие - это основное действие лекарственного средства, определяющее его практическое применение. Например, новокаин - его главное действие обезболивающее, и он широко используется для местной анестезии.

10) Побочное действие - это способность лекарственного веществу, помимо главного действия изменять функции других органов и систем, что у конкретного больного чаще всего нецелесообразно и даже вредно. Побочное действие может быть желательным и нежелательным. Например, эфедрин расширяет бронхи и вызывает тахикардию. У больного бронхиальной астмой возникновение тахикардии - нежелательный эффект. Но, если у него сопутствующая блокада проведения возбуждения по миокарду, то влияние эфедрина на проводящую систему сердца - желательный побочный эффект.

11) Обратимое действие - это действие лекарственного средства, определенное по прочности и длительности связи с рецептором. Обратная связь разрушается через разные промежутки времени и действие препарата прекращается. Например, обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

12) Необратимое действие - это действие лекарственного средства на рецепторы за счет образования длительной и прочной ковалентной связи. Нередко это влечет необратимые изменения в клетке, ткани и развивается токсическое действие. Например, необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (фосфакол).

13) Токсическое действие - это резкие сдвиги функции органов и систем, выходящие за пределы физиологических при назначении, как правило, чрезмерных доз препарата. Проявление такого действия рассматривается как осложнение лекарственной терапии.

Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств.

К этим реакциям относятся:

1. Кумуляция

2. Сенсибилизация

3. Привыкание

4. Тахифилаксия

5. Синдром «отдачи»

6. Синдром «отмены»

7. Лекарственная зависимость.

Кумуляция - это накопление лекарственного вещества и его эффектов в организме. Кумуляция бывает 2 видов: материальная, когда накапливается само лекарственное вещество, и функциональная, когда накапливается эффект лекарственного средства. Причинами материальной кумуляции являются:

Прочная связь и высокий процент связи лекарственного средства с белками плазмы крови,

Медленная инактивация препарата

Депонирование, например, в жировой ткани

Медленное выведение или повторная реабсорция а почках

Наличие энтерогепатической циркуляции

Патология печени и почек и как следствие нарушение обезвреживания и выведения лекарств. Примеры материальной кумуляции: сердечные гдикозиды, барбитураты. сульфадиметоксин, хингамин (делагин, хлорин).

Примеры функциональной кумуляции: спирт этиловый («белая горячка», психоз после приема алкоголя, который быстро окисляется до конечных продуктов). В случае кумуляции усиливается не только лечебное но и токсическое действие лекарственного средства. Для предотвращения кумуляции следует уменьшить дозу препарата и увеличить интервалы между приемами.

Сенсибилизация - усиление действия лекарственных веществ при их повторном введений даже в малых дозах. Эта реакция иммунной (аллергической природы) и она может возникать к любым лекарственным средствам, которые являются в этом случае аллергенами.

Привыкание (толерантность) - это снижение эффекта при повторном ведении лекарственного средства в той же дозе. Например, при постоянном приеме перестают действовать снотворные препараты, капли от насморка.

В основе этого эффекта лежит ряд причин:

1. индукция микросомальных ферментов печени и ускоренное обезвреживание и выведение лекарств. Примеры: барбитураты, отчасти морфин.

2. Снижение чувствительности рецепторов (десенсизация). Примеры: фосфоорганические соединения, кофеин, капли от насморка - галазолин.

3. Аутоингибирование, то есть за счет избытка лекарственного вещества с рецептором связывается не одна молекула, а несколько, рецептор как бы становится «перегруженным» (в биохимии это явление торможения фермента субстратом). Фармакологический эффект препарат в результате снижается.

4. Развитие устойчивости клеток, например, к противоопухолевым препаратам (используется комбинированное лечение).

5. Включение механизмов компенсации, который снижает вызванный препаратом сдвиг.

Эффект препарата можно восстановить:

Увеличение дозы (это нерационально, так как нельзя повышать ее непрерывно)

Чередовать препараты

Делать перерыв в лечение

Использовать комбинации препаратов.

Kaк разновидность привыкания возникает перекрестное привыкание или толерантность к препаратам близкой биологической структуры, например, к нитратам (нитро глицерину, сустаку, нитронгу, нитросорбиту и другим препаратам группы нитратов).

Еще одна разновидность привыкания - тахифилаксия - это основная форма привыкания, развивающаяся на повторное введение препарата в пределах от несколькйх ми нут до одних суток.

Примером может служить тахифилаксия к эфедрину, адреналину, норадреналину, которые при первом введении значительно повышают АД, а при повторном через несколько минут, более слабо. Это связано с тем, что рецепторы заняты первой порцией лекарственного вещества, а в случае с эфедрином, который действует через выброс медиатора из синапса, со снижением его концентрации в синаптическом окончании.

Синдром (феномен) отдачи - суперкомпенсация процесса после отмены препарата с резким обострением по сравнению с долечебным периодом. Пример, повышение АД до гиперотонического криза после отмены гипотензивного препарата клофелин (гемитон). Чтобы избежать синдрома «отдачи», надо отменить препарат, постепенно снижая дозу.

Синдром «отмены» - подавление физиологических функций, связанное с резкой отменой препарата. Например, при назначении гормональных препаратов подавляется выработка собственных гормонов по принципу обратной связи и отмена препарата сопровождается ост-рой гормональной недостаточностью.

Лекарственная зависимость развивается при повторном приеме лекарственных психотропных средств. Лекарственная зависимость бывает психологическая и физическая. По определению Всемирной организации здравоохранения психическая зависимость это «зависимость, при которой лекарственной средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодического или постоянного введения лекарственного средства, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта".

Физическая зависимость - это «адаптивное состояние, которое проявляется в интенсивных физических расстройствах (синдром абстиненции), когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства».

Абстиненция - это комплекс специфических психических и физических симптомов, характерных для каждого вида наркотиков.

Вещества, вызывающую лекарственную зависимость подразделяются на следующие группы:

Вещества алкогольного типа

Вещества типа барбитуратов

Вещества типа опия (морфин, героин, кодеин)

Вещества типа кокаина

Вещества типа фенамина

Вещества тина каннабиса (гашиш, марихуана)

Вещества типа галлюциногенов (ZS, мескалин)

Вещества типа эфирных растворителей (толуол, ацетон, четыреххлористый углерод).

Наиболее тяжело протекает лекарственная зависимость, когда наблюдается полная триада: сочетание психической и физической зависимости и толерантности (привыкания). Такое сочетание характерно для морфинной, алкогольной и барбнтуратной зависимости. При фенаминизме возникает только физическая зависимость, при употреблении кокаина и морихуаны - только психическая зависимость.

Комбинированное действие лекарственных средств (взаимодействие лекарственных средств).

При одновременном введении двух и более лекарственных средств может происходить взаимное усиление или ослабление их эффектов.

Усиление действия лекарственных средств при совместном приеме называется синергизм. Ослабление действия лекарственных средств называется антагонизм. Взаимодействие двух или нескольких лекарственных средств, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них (или обоих) называется антагонизм.

Типы взаимодействия лекарственных средств делятся на группы:

1. Фармакодинамическое

1.1. синергизм

Суммация

Потенцирование

1.2. антагонизм

Функциональный (физиологический)

Конкурентный

Непрямой

Физико-химический

2. Фармакокинетическое

1.1 на этапе всасывания

1.2. на этапе конкуренции за белки плазмы крови

1.3. на этапе проникновения через тканевые барьеры

1.4. на этапе биотрансформации

1.5. на этапе выведения

Эффект суммации (или простого сложения) возникает при введении в организм веществ, влияющих на одни и те же рецепторы или имеющие одинаковый механизмы действия, то есть это вещества одной фармакологической группы. Например, средства для наркоза, эфир и галотан (фторотан) при комбинировании дают эффект суммации, так как механизмы их действия близки, или анальгин и ацетилсалициловая кислота так же вызывают простое сложение - суммацию эффектов (по той же при чипе одинакового механизма действия).

Карбахолин и ацетилхолин действуют на одни холинорецепторы, поэтому вызывают суммацию эффектов.

Потенциирование (или усиление действия лекарств при совместном приеме) возникает при комбинированном введении лекарств, действующих в одном направлении на разные рецепторы, имеющих неодинаковый механизм действия, то есть это вещества разных фармакологических групп. Например, гипотензивный эффект клофелина потенцируют диуретики, обезболивающее действие морфина - нейролептики.

Это препараты разного механизма действия из разных фармакологических групп. Эффект потенцирования часто используется для комбинированной фармакотерапия. Так как усиление совместного лечебного эффекта позволяет снизить дозу препаратов, а снижение дозы приводит к уменьшению побочных эффектов.

При прямом функциональном антагонизме два препарата действуют на одни и те же рецепторы, но в противоположном направлении. Пример: пилокардии суживает зрачок, так как возбуждает холинорецепоры круговой мышцы глаза, и мышца сокращается. Атропин расширяет зрачок, блокируя те же рецепторы. Это пример прямого функционального антагонизма (прямой, так как оба вещества действуют на одни и те же рецепторы, функциональный, так как действуют на эту физиологическую функцию противоположно).

При прямом конкурентном антагонизме два препарата имеют структурное сходство, поэтому конкурируют за связь с рецептором или за возможность участия в каком-либо биохимическом процессе. Например, морфин и налорфин - близок по структуре к морфину, но он меньше его в 60 раз угнетает дыхательный центр. При отравлении морфином он вытесняет его из рецепторов дыхательного центра и частично восстанавливает дыхание. Или: конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты являются сульфаниламиды из-за близости химической структуры.

Непрямой антагонизм - это действие двух лекарственных средств на различные структуры (рецепторы) в противоположном направлении. Например, тубокурарин снимает судороги, вызванные стрихнином, но действуют эти препараты на различных уровнях. Стрихнин - на спинной мозг, тубокурарин блокирует Н-холинорецепторы скелетных мышц. Физико-химический антагонизм -- это физико-химическое взаимодействие двух лекарственных средств, в результате которого они инактивируются. Например. 1. Физическое взаимодействие - реакция адсорбции ядов на поверхности активированного угля; 2. Химическое взаимодействие - реакция нейтрализации щелочи кислотой и наоборот (при отравлениях).

Химические реакции комплекообразования: унитиол взаимодействует с мышьяком, сердечными гликозидами, ртутью за счет свободных сульфигидрильных групп.

Явление антагонизма широко используется в медицинской практике для лечения oтравлений и снятия побочных эффектов препаратов.

Размещено на Allbest.ur

...

Подобные документы

Общая характеристика микозов. Классификация противогрибковых лекарственных средств. Контроль качества противогрибковых лекарственных средств. Производные имидазола и триазола, полиеновые антибиотики, аллиламины. Механизм действия противогрибковых средств.

курсовая работа , добавлен 14.10.2014


Анализ классификации лекарственных средств, группирующихся по принципам терапевтического применения, фармакологического действия, химического строения, нозологического принципа. Системы классификации лекарственных форм по Ю.К. Траппу, В.А. Тихомирову.

контрольная работа , добавлен 05.09.2010


Принципы изыскания новых лекарственных средств. Мировой фармацевтический рынок. Вариабельность реакции на лекарства. Основные виды лекарственной терапии. Механизмы действия лекарственных веществ в организме. Рецепторы, медиаторы и транспортные системы.

лекция , добавлен 20.10.2013


Виды и механизмы взаимодействия лекарственных средств. Клиническое значение фармакинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств. Классификация нарушений ритма сердца. Клиническая фармакология калийсберегающих диуретиков.

контрольная работа , добавлен 18.01.2010


Особенности анализа полезности лекарств. Выписка, получение, хранение и учет лекарственных средств, пути и способы их введения в организм. Строгие правила учета некоторых сильнодействующих лекарственных средств. Правила раздачи лекарственных средств.

реферат , добавлен 27.03.2010


Виды действия лекарственных веществ. Черты личности, предрасполагающие к зависимости от наркотических средств. Доза и виды доз. Наркотическая зависимость от производных морфина. Последствия после курения спайса. Абстинентный синдром при морфинизме.

презентация , добавлен 06.05.2015


Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.

курсовая работа , добавлен 02.10.2012


Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.

реферат , добавлен 16.11.2010


Основные механизмы и виды действия лекарственных веществ. Показания для применения и побочные эффекты мезатона, нейролептиков, антидепрессантов. Различия в действии гепарина и варфарина. Пути преодоления резистентности к химиотерапевтическим средствам.

контрольная работа , добавлен 29.07.2012


Фармакотерапия - воздействие лекарственными веществами - основана на использовании сочетаний лекарств, композиции их симптоматического действия. Взаимодействие лекарственных средств: физическое, химическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое.

В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарственных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.

1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:

а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто используется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное действие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запомнить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании местного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает длительность его действия.

б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза.

Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для проявления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсовыми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт,

мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые всегда можно найти в справочниках.

2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое количество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательности выделяют следующие виды действия:

а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избирательно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.

б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является

прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани может изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:

а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нормальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.

б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы.

Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.

в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижает чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".

г) угнетающее действие - лекарство начинает действовать на фоне нормальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту
быстрее заснуть.
д) паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.

4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:

а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.

б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на определенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое действие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия застойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного кровообращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.

в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на определенные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или системы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запускают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.

5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:

а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредственно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие антимикробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеальный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. Например, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка), сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется

б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патогенез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, которые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что симптомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гормона.

в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на определенные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее действие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия может стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.

6. С клинической точки зрения выделяют:

а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчитывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, одновременно с ним, как правило, возникает

б) побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одновременно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.
Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, противоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.

7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:

а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств действуют именно так.

б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и биологического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанавливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.

Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным . Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстероили интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Благодаря усовершенствованию методических приемов эти вопросы решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекулярном уровнях. Так, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для веществ, влияющих на метаболизм, определяется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-«мишенях», с которыми взаимодействует лекарственное вещество.

В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.

Принципы действия агонистов на процессы, контролируемые рецепторами. I - прямое влияние на проницаемость ионных каналов (Н-холинорецепторы, ГАМКА- рецепторы); II - опосредованное влияние (через G-белки) на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков (М- холинорецепторы, адренорецепторы); III - прямое влияние на активность эффекторного фермента тирозинкиназы (инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста); IV - влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны).

Выделяют следующие 4 типа рецепторов

I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов, непосредственно сопряженных с ионными каналами, относятся Н-холинорецепторы, ГАМК А -рецепторы, глутаматные рецепторы.

II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы).

III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков. По такому принципу устроены рецепторы инсулина, ряда факторов роста.

IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранных рецепторов I-III типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.

Весьма плодотворным оказалось изучение подтипов рецепторов (табл. II.1) и связанных с ними эффектов. К числу первых исследований такого рода относятся работы по синтезу многих β-адреноблокаторов, широко применяемых при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Затем появились блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов - эффективные средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В последующем было синтезировано множество других препаратов, действующих на разные подтипы а-адренорецепторов, дофаминовых, опиоидных рецепторов и др. Эти исследования сыграли большую роль в создании новых групп избирательно действующих лекарственных веществ, которые нашли широкое применение в медицинской практике.

Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда) происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов (табл. II.2). Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ. Эти сведения послужили также основой для целенаправленного поиска ряда препаратов (например, празозина).

Таблица II.1 Примеры некоторых рецепторов и их подтипов

Рецепторы	Подтипы
Аденозиновые рецепторы	А 1 , А 2А, А 2B , A 3
α 1 -Адренорецепторы	α 1A , α 1B , α 1C
α 2 -Адренорецепторы	α 2A , α 2B , α 2C
β-Адренорецепторы	β 1 , β 2 , β 3
Ангиотензиновые рецепторы	АТ 1 , АТ 2
Брадикининовые рецепторы	B 1 , B 2
ГАМК-рецепторы	GABA A , GABA B , GABA C
Гистаминовые рецепторы	H 1 , H 2 , H 3 , H 4
Дофаминовые рецепторы	D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5
Лейкотриеновые рецепторы	LTB 4 , LTC 4 , LTD 4
М-холинорецепторы	М 1 , М 2 , М 3 , М 4
Н-холинорецепторы	Мышечного типа, нейронального типа
Опиоидные рецепторы	µ, δ, κ
Простаноидные рецепторы	DP, FP, IP, TP, EP 1 , EP 2 , EP 3
Пуриновые рецепторы Р	P 2X , P 2Y , P 2Z , P 2T , P 2U
Рецепторы возбуждающих аминокислот (ионотропные)	NMDA, AMPA, каинатные
Рецепторы нейропептида Y	Y 1 , Y 2
Рецепторы предсердного натрийуретического пептида	ANPA, ANPB
Серотониновые рецепторы	5-HT 1(A-F) , 5-HT 2(A-C) , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5(A-B) , 5-HT 6 , 5-HT 7
Холецистокининовые рецепторы	CCK A , CCK B

Таблица II.2 Примеры пресинаптической регуляции высвобождения медиаторов холинергическими и адренергическими окончания

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «аффинитет» . Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Внутренняя активность у них отсутствует (равна 0). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами.

Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах , если - другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - онеконкурентных антагонистах . При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом µ- и агонистом δ- и κ-опиоидных рецепторов.

Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы , не связанные функционально со специфическими. К ним можно отнести белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани и др., с которыми вещества связываются, не вызывая никаких эффектов. Такие рецепторы иногда называют «молчащими» или обозначают как «места потери» веществ. Однако рецепторами целесообразно называть только специфические рецепторы; неспецифические рецепторы правильнее обозначать как места неспецифического связывания.

Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из видов наиболее прочной связи - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи (табл. II.З).

Таблица II.3 Типы взаимодействия веществ с рецептором

1 Имеется в виду взаимодействие неполярных молекул в водной среде

* 0,7 ккал (3 кДж) на одну CH 2 -группу

В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.

Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью. Нередко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют термином «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.

Оценивая взаимодействие веществ с мембранными рецепторами, передающими сигнал от наружной поверхности мембраны к внутренней, необходимо учитывать и те промежуточные звенья, которые связывают рецептор с эффектором. Важнейшими компонентами этой системы являются G-белки, группа ферментов (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) и вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, ИФ 3 , ДАГ, Са 2+). Повышение образования вторичных передатчиков приводит к активации протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов.

Большинство из звеньев этого сложного каскада может быть точкой приложения действия фармакологических веществ. Однако пока такие примеры довольно ограничены. Так, применительно к G-белкам известны только токсины, которые с ними связываются. С G s -белком взаимодействует токсин холерного вибриона, а с G i -белком - токсин палочки коклюша.

Имеются отдельные вещества, которые оказывают прямое влияние на ферменты, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного происхождения форсколин, применяемый в экспериментальных исследованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое действие). Фосфодиэстеразу ингибируют метилксантины. В обоих случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается.

Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы. Прогресс в этой области в значительной степени связан с разработкой методов регистрации функции отдельных ионных каналов. Это стимулировало не только фундаментальные исследования, посвященные изучению кинетики ионных процессов, но также способствовало созданию новых лекарственных средств, регулирующих ионные токи (табл. II.4).

Уже в конце 50-х годов было установлено, что местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы. К числу блокаторов Nа + -каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы и с этим, по-видимому, связана их противосудорожная активность.

В последние 30 лет большое внимание было уделено блокаторам Са 2+ -каналов, нарушающим вхождение ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалзависимые Са 2+ -каналы. Повышенный интерес к этой группе веществ в значительной степени связан с тем, что ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: мышечном сокращении, секреторной активности клеток, нервно-мышечной передаче, функции тромбоцитов и т.д.

Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь распространенных заболеваний, как стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия. Широкое признание получили такие препараты, как верапамил, дилтиазем, фенигидин и многие другие.

Таблица II.4. Средства, влияющие на ионные каналы

ЛИГАНДЫ Na + -КАНАЛОВ Блокаторы Na + -каналов Местные анестетики (лидокаин, новокаин) Противоаритмические средства (хинидин, новокаинамид, этмозин) Активаторы Na + -каналов Вератридин (алкалоид, гипотензивное действие)

ЛИГАНДЫ Ca 2+ -КАНАЛОВ Блокаторы Ca 2+ -каналов Антиангинальные, противоаритмические и антигипертензивыне средства (верапамил, фенигидин, дилтиазем) Активаторы Ca 2+ -каналов Вау К 8644 (дигидропиридин, кардиотоническое и сосудосуживающее действие)

ЛИГАНДЫ К + -КАНАЛОВ Блокаторы К + -каналов Средство, облегчающее нервно-мышечную передачу (пимадин) Противодиабетические средства (бутамид, глибенкламид) Активаторы К + -каналов Антигипертензивные средства (миноксидил, диазоксид)

Привлекают внимание и активаторы Са 2+ -каналов, например производные дигидропиридина. Подобные вещества могут найти применение в качестве кардиотоников, вазоконстрикторных средств, веществ, стимулирующих высвобождение гормонов и медиаторов, а также стимуляторов ЦНС. Пока таких препаратов для медицинского применения нет, но перспективы их создания вполне реальны.

Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са 2+ -каналов с преимущественным действием на сердце, сосуды разных областей (мозга, сердца и др.), ЦНС. К этому имеются определенные предпосылки, так как Са 2+ -каналы гетерогенны.

В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К + -каналов. Показано, что калиевые каналы весьма разнообразны по своей функциональной характеристике. С одной стороны, это существенно затрудняет фармакологические исследования, а с другой - создает реальные предпосылки для поиска избирательно действующих веществ. Известны как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов.

Активаторы калиевых каналов способствуют их открыванию и выходу ионов К + из клетки. Если это происходит в гладких мышцах, то развивается гиперполяризация мембраны и тонус мышц снижается. Благодаря такому механизму действуют миноксидил и диазоксид, используемые в качестве гипотензивных средств.

Блокаторы потенциалзависимых калиевых каналов представляют интерес в качестве противоаритмических средств. Блокирующим влиянием на калиевые каналы, по-видимому, обладают амиодарон, орнид, соталол.

Блокаторы АТФ-зависимых калиевых каналов в поджелудочной железе повышают секрецию инсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.).

Стимулирующий эффект аминопиридинов на ЦНС и нервно-мышечную передачу также связывают с их блокирующим влиянием на калиевые каналы.

Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных лекарственных средств.

Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Ранее уже отмечалась возможность воздействия на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.). Хорошо известны антихолинэстеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.

Противобластомное средство метотрексат (антагонист фолиевой кислоты) блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида - тимидилата. Противогерпетический препарат ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств - это транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мембрану. Они имеют распознающие участки для эндогенных веществ, которые могут взаимодействовать с лекарственными средствами. Так, трициклические антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина. Резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах. Одно из значительных достижений - создание ингибиторов протонового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол и др.), которые показали высокую эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите.

В последнее время в связи с расшифровкой генома человека проводятся интенсивные исследования, связанные с использованием в качестве мишени генов. Несомненно, что генная терапия является одним из важнейших направлений современной и будущей фармакологии. Идея такой терапии заключается в регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к увеличению, уменьшению или выключению экспрессии генов, а также к замене мутантного гена.

Решение этих задач стало реальным благодаря возможности клонировать цепи с заданной последовательностью нуклеотидов. Введение таких модифицированных цепей направлено на нормализацию синтеза белков, определяющих данную патологию, и соответственно на восстановление нарушенной функции клеток.

Центральной проблемой в успешном развитии генной терапии является доставка нуклеиновых кислот к клеткам-мишеням. Нуклеиновые кислоты должны попасть из экстрацеллюлярных пространств в плазму, а затем, пройдя через клеточные мембраны, проникнуть в ядро и инкорпорироваться в хромосомы. В качестве транспортеров, или векторов, предложено использовать некоторые вирусы (например, ретровирусы, аденовирусы). При этом с помощью генной инженерии вирусы-векторы лишаются способности к репликации, т.е. из них не происходит образования новых вирионов. Предложены и другие транспортные системы - комплексы ДНК с липосомами, белками, плазмидные ДНК и прочие микрочастицы и микросферы.

Естественно, что инкорпорированный ген должен функционировать достаточно длительное время, т.е. экспрессия гена должна быть стойкой.

Потенциальные возможности генной терапии касаются многих наследственных заболеваний. К ним относятся иммунодефицитные состояния, некоторые виды патологии печени (включая гемофилию), гемоглобинопатии, заболевания легких (например, кистозный фиброз), мышечной ткани (мышечная дистрофия Дюшенна) и др.

Широким фронтом разворачиваются исследования по выяснению потенциальных путей использования генной терапии для лечения опухолевых заболеваний. Эти возможности заключаются в блокировании экспрессии онкогенных белков; в активации генов, способных подавлять рост опухолей; в стимуляции образования в опухолях специальных ферментов, превращающих пролекарства в токсичные только для опухолевых клеток соединения; повышении устойчивости клеток костного мозга к угнетающему действию антибластомных средств; повышении иммунитета против раковых клеток и т.д.

В случаях, когда возникает необходимость блокировать экспрессию определенных генов, используют специальную технологию так называемых антисмысловых (антисенсовых) олигонуклеотидов. Последние представляют собой относительно короткие цепочки нуклеотидов (из 15-25 оснований), которые комплементарны той зоне нуклеиновых кислот, где находится ген-мишень. В результате взаимодействия с антисмысловым олигонуклеотидом экспрессия данного гена подавляется. Этот принцип действия представляет интерес при лечении вирусных, опухолевых и других заболеваний. Создан первый препарат из группы антисмысловых нуклеотидов - витравен (фомивирзен), применяемый местно при ретините, вызванном цитомегаловирусной инфекцией. Появились препараты этого типа для лечения миелоидной лейкемии и других заболеваний крови. Они проходят клинические испытания.

В настоящее время проблема использования генов в качестве мишеней для фармакологического воздействия находится в основном в стадии фундаментальных исследований. Лишь единичные перспективные вещества такого типа проходят доклинические и начальные клинические испытания. Однако не приходится сомневаться, что в этом веке появятся многие эффективные средства для генной терапии не только наследственных, но и приобретенных заболеваний. Это будут принципиально новые препараты для лечения опухолей, вирусных заболеваний, иммунодефицитных состояний, нарушений кроветворения и свертывания крови, атеросклероза и т.д.

Таким образом, возможности для направленного воздействия лекарственных средств весьма разнообразны.