Организм женщины похож на сложную мозаику. В нём нет ничего случайного. Важнейшим предназначением женщины является материнство. Планируя пополнения в семействе, каждая внучка Евы мечтает, чтобы период вынашивания малыша прошёл благополучно и завершился спокойными родами. Но если организму будущей мамы не хватает гормона прогестерона, беременность может прерваться. Чтобы предотвратить печальный сценарий, доктор назначает женщине гестагенные препараты. Задача медикаментов – не позволить, чтобы организм женщины воспринял плод, как нечто чужеродное.

Зачем нужен прогестерон женскому организму?

Здоровая женщина может дожить до преклонного возраста и не знать, как много положительных функций в её организме выполнял гормон прогестерон. Ведь когда заболеваний нет, все естественные ситуации, меняющие женское тело (месячные, овуляция, беременность), представляются некоторым людям будничной данностью.

Обычно тревоги и надежды, связанные с прогестероном, возникают у девушек, которых мучают сильные недомогания перед менструациями. Опасен дефицит этого вещества и дамам, желающим зачать и благополучно выносить малыша. Перед тем, как назначить своей пациентке гестагены, гинеколог объясняет ей, какие задачи природа возложила на прогестерон.

Каждый месяц в организме здоровой дамы происходят такие изменения:

• В яичниках формируется фолликул.
• Первый день месячных «открывает» эстрогенную фазу. Длится она до овуляции.
• Следующая фаза носит название прогестероновой (её длительность составляет пятнадцать – шестнадцать дней).
• В яичниках, на месте, которое освободила созревшая яйцеклетка, появляется жёлтое тело. Это образование по виду напоминает мешочек с жёлтым соком. В таком «коконе» вырабатываются гормоны, которые будут оберегать от негативных факторов зародившуюся жизнь (поддерживать беременность). Самый важный из гормонов – прогестерон.

Если прогестерона вырабатывается слишком мало, промежутки между менструациями могут увеличиться, а дискомфорт и боли перед месячными могут усилиться. Заметив нежелательные изменения в самочувствии, вам стоит посетить доктора. Возможно для улучшения ситуации «по-женски» вам понадобятся гестагены – искусственно созданные аналоги прогестерона.

Сценарий повторяется…

Согласно замыслу природы, организм женщины ежемесячно должен быть готов к зачатию. Благоприятные условия для беременности создаёт прогестерон.

Напомним какие функции выполняет гормон:

• Помогает преобразовать внутренний слой матки (эндометрий) таким образом, чтобы оплодотворённая яйцеклетка могла беспрепятственно развиваться.
• Укрепляет мышцы матки.
• Влияет на консистенцию слизи, которая находится в матке. Под воздействием прогестерона слизь становится густой и формирует специальную «пробку». Задача пробки – защитить нежный орган и то, что в нём находится, от неблагоприятных воздействий извне.
• Уменьшает сократительную активность маточных труб.
• Готовит молочные железы к продуцированию молока.
• Блокирует повышенные «сигналы тревоги» женского организма, которые могут навредить плоду.

Кроме всего вышеперечисленного, прогестерон корректирует обменные процессы в организме дамы. Опишем как это происходит:

1. Интенсивность белкового синтеза снижается.
2. Уровень сахара и жирных кислот в крови беременной женщины повышается.
3. Организм стремительно накапливает полезные для будущего ребёнка вещества.

Почему снижается уровень прогестерона?

Недостаток прогестерона в крови пациентки может проявляться по-разному. Одни женщины жалуются, что месячные стали скудными и нерегулярными, а другие приходят в отчаяние из-за безуспешных попыток зачать дитя. Для определения гормонального статуса конкретной дамы гинеколог назначает ей комплекс обследований, в том числе анализ крови с вены. По результатам исследований специалист может судить о характере гормональных «сбоев» в организме больной. Пациентки, у которых была выявлена недостаточность прогестерона в крови, спрашивают, по какой причине она возникла.

Перечислим ситуации, из-за которых выработка прогестерона у женщины может существенно сократиться:

1. Воспалительный процесс в матке или яичниках.
2. Снижение функции гипофиза.
3. Болезни щитовидной железы.
4. Непомерные физические нагрузки (спорт, тяжёлая работа).
5. Длительный приём противозачаточных таблеток.
6. Беременность, наступившая после ЭКО.
7. Слишком жёсткая диета.

Когда женщину выручают гестагены?

Если женское тело претерпевает нежелательные изменения из-за гормональной недостаточности, единственный способ исправить ситуацию – предложить организму заменитель прогестерона. И такие заменители существуют. Это гестагены. Гинекологи знают немало случаев, когда нормализовать состояние пациентки могут только гестагены.

Перечислим ситуации:

1. Редкие месячные.
2. Сильно выраженный предменструальный синдром.
3. Невозможность забеременеть.
4. Фиброзно-кистозная мастопатия.
5. Подготовка организма женщины к процедуре экстракорпорального оплодотворения.
6. Менопауза, осложнённая существенными недомоганиями (головокружениями, «перепадами» давления, лихорадкой).
7. Доброкачественное новообразование в матке (миома).

«Коктейль» гормонов – для гармонии

Как уже было сказано, выкидыши у пациенток случаются из-за дефицита прогестерона. Лет тридцать назад восполнить недостаток «судьбоносного» вещества было почти нереально. Хотя медицина начала использовать гестагены ещё в начале 1970 годов, их влияние на организм пациенток было неоднозначным. Поэтому назвать первые аналоги прогестерона эффективными – сложно. Среди побочных проявлений «старых» гестагенов – тяжелые состояния беременной, пороки развития плода.

Современные препараты созданы с учётом всех слабостей, нужд и особенностей женского организма. Если вам назначили гестагены, не стоит опасаться, что эти медикаменты изменят организм нежелательным образом.

Выработка прогестерона в женском организме тесно связана с продуцированием другого важного вещества – эстрогена. Если половые железы пациентки не создают этих гормонов, негативные изменения могут затронуть не только менструальный цикл женщины, но и внешний вид её груди, состояние кожи. Задача гинеколога – подобрать пациентке «правильный» препарат с эстрогенами и гестагенами.

Известно много случаев, когда эстрогены и гестагены помогали дамам избавиться от бесплодия, мягко стимулировали родовую деятельность при переношенной беременности. Комбинированные медикаменты часто назначаются дамам, у которых тяжело протекает климакс. Гормональные препараты устраняют такие удручающие состояния у зрелых пациенток, как гипертония, приливы, остеопороз. Тип медикамента и необходимую его дозу женщинам назначает доктор.

Таблетки или уколы?

Люди, далёкие от медицинских знаний, нередко интересуются, в какой форме дамам назначают гестагены – в таблетках или в ампулах.

Если пациентка беременна, и врач видит у неё угрозу выкидыша, он посоветует женщине специальные уколы. В форме таблеток гестаген не будет эффективен. Всё дело в том, что натуральные гестагены быстро расщепляются в печени. Воздействовать на организм беременной можно лишь с помощью уколов.

Дамам, желающим победить бесплодие, доктора иногда назначают гестагены синтетической природы (в таблетках). Причём, препараты, которые будет принимать женщина, созданы для контрацепции. «Зачем же пить противозачаточные таблетки, если проблемы с зачатием уже есть?» – спросите вы. Всё не так просто. В некоторых случаях оральные контрацептивы на гормональной основе помогают стабилизировать функции яичников. После отмены таблеток шансы женщины зачать дитя возрастают.

Новая «стратегия» контрацепции…

К помощи гестагенов медицина прибегает не только тогда, когда возникает необходимость сохранить плод. Применение веществ может предупредить нежелательную беременность. Качественные синтетические гестагены являются основным компонентом противозачаточных таблеток. Задача препаратов – блокировать овуляцию и сделать невозможным зачатие.

Схема приёма таблеток сложная. Если вы не сможете ежедневно принимать таблетки с гестагенами и будете делать паузы, эффективность противозачаточного средства снизится.

Забывчивым особам и тем дамам, которые часто уезжают в командировки, доктор может посоветовать уколы гестагена. Первую инъекцию женщине делают раз в шестьдесят дней. Четыре следующих укола пациентка колет с такой же частотой. Потом схема приёма препарата меняется: инъекцию вводят не чаще, чем раз в три месяца.

О чём следует задуматься молодым девушкам…

Стоит отметить, что эффективность инъекций с гестагенами высокая. Но такие препараты «щедры» на побочные эффекты. У некоторых пациенток после укола гестагена внезапно начинались кровотечения. Причём, с менструацией они не имели ничего общего. Цветущие девушки, решившие прибегнуть к этому методу контрацепции, отмечали, что аппетит после уколов у них заметно усиливался. Продолжением такой ситуации становился лишний вес.

Уколы, содержащие гестагены, не подойдут женщинам, которые в недалёком будущем планируют родить малыша. Поэтому, соглашаясь на описанный вариант контрацепции, подготовьте себя к тому, что забеременеть можно будет не ранее, чем через полтора-два года после отмены препарата. Организм не сразу сможет восстановить способность к овуляции (срабатывает накопительный эффект гестагенов). Гинекологи обычно советуют инъекции с гормонами взрослым дамам, у которых уже есть дети. Молодым барышням желательно воздержаться от таких жёстких мер контрацепции.

Как действует гестаген под кожей?

В качестве контрацепции хорошо зарекомендовали себя не только уколы и таблетки, но и гормональные имплантаты. Эти имплантаты по размерам не превышают спичку. Такая «чудо-палочка» вводится под кожу плеча девушке, которая хочет избежать беременности. Процедура длится шестьдесят секунд. При вживлении имплантата специалисты используют местный наркоз.

Срок действия имплантата с гестагеном – три года. По истечении времени «спичка» удаляется из-под кожи пациентки, и репродуктивные возможности дамы возрождаются. Гормоносодержащие имплантаты редко приносят женщинам лишний вес и кровотечения. Но у некоторых пациенток, вжививших «чудо-палочку» под кожу, наблюдаются головные боли, угревая сыпь, редкие менструации. У женщины может появиться уплотнение в молочной железе.

После того, как подкожный контрацептив будет ликвидирован, нежелательные состояния исчезнут. Гестагены из имплантатов не «копятся» в организме, поэтому проблем с зачатием у женщин не возникает.

Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам.

После использования ДМПА фертильность восстанавливается достаточно медленно: 20 % женщин не овулируют в первый год после отмены

Мини-пили в первый год использования дают семипроцентную вероятность забеременнеть

Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости

Гестагенные противозачаточные широко используются уже более 40 лет. Они имеют несколько форм выпуска: традиционные таблетки (мини-пили), пролонгированные растворы для инъекций (ДМПА), современные имплантаты и внутриматочные терапевтические системы, высвобождающие левоноргестрел. Действие прогестиновых препаратов заключается в ингибировании выброса лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), подавлении овуляции, повышении вязкости и уменьшении объема цервикальной слизи, а также предотвращении роста эндометрия. Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости, в том числе и ввиду отсутствия эстрогена, а также выраженного противозачаточного и терапевтического ­эффектов.

Гормональные имплантаты

Гормональный имплантат представляет собой гестагенсодержащий препарат в форме рентгеноконтрастного имплантата, помещенного в стерильный аппликатор. Имплантат не подвергается биологическому распаду и сохраняет эффективность на протяжении трех лет со дня введения. Гормональный имплантат вводят подкожно, на внутренней стороне ­плеча.

Эффективность сравнима с результатом хирургической стерилизации. В целом частота наступления беременности увеличивается по мере непрерывного применения с 0,2 % в первый год до 1,1 % к пятому ­году.

Преимущества

Длительность эффекта, быстрое восстановление фертильности после ­извлечения.

Недостатки

Сложности при введении и извлечении имплантата (при слишком глубоком или неправильном введении возможно повреждение нерва, кроме того, и введение, и выведение достаточно травматичны); побочные эффекты: нарушения менструального цикла, головные боли, изменения настроения, гирсутизм, галакторея, ­акне.

Инъекционный депонированный медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)

ДМПА - это суспензия микрокристаллов синтетического прогестина для внутримышечного введения (обычно в ягодицу). Фармакологически активный уровень гормона достигается в течение 24 часов после введения, а концентрация медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови на уровне 1 нг/мл сохраняется в течение всего срока действия одной инъекции ДМПА (3 месяца). Через 7–9 месяцев после введения гормон не определяется в ­крови.

Разовая доза 150 мг подавляет овуляцию у большинства женщин на 14 недель, приводит к относительной ­гипоэстрогении.

Эффективность ДМПА чрезвычайно высокая, в течение первого года применения вероятность наступления беременности не превышает 0,3 %.

Преимущества

Уменьшение выраженности дисменореи, снижение риска развития рака яичников и эндометрия, возможность применения для женщин, которым противопоказаны препараты эстрогенов. Безопасность для кормящих ­матерей.

Недостатки

Нарушение менструального цикла (у 50 % женщин в течение первого года использования возникает аменорея), персистирующие нерегулярные кровотечения, увеличение веса . Возможно медленное восстановление фертильности вследствие длительного выведения из организма: около 70 % женщин беременеют в течение 12 месяцев после отмены ДМПА и почти 90 % - в течение 24 месяцев. Побочные эффекты (повышение массы тела, депрессия и нарушения менструального цикла) могут продолжаться в течение года после введения ДМПА. У 20 % женщин овуляция не возобновляется в течение 12 месяцев после применения препарата . Кроме того, применение ДМПА ассоциируется с потерей плотности костной ткани, однако эти изменения обратимы после отмены препарата .

Из истории гестагенных контрацептивов

В середине 60‑х годов прошлого века уже было достоверно известно, что низкие дозы гестагенов могут предотвращать беременность. В 1967 году компания «Апджон» представила первый гестагенный контрацептив - гормональный противозачаточный препарат длительного действия ДМПА. Его ждала непростая судьба: на протяжении двух десятилетий периодически «всплывала» информация о возможном канцерогенном действии. И хотя предположения о повышении риска развития рака на фоне приема опровергались в клинических испытаниях, в США ДМПА долгое время оставался вне закона.

Только в 1992 году, когда контрацептив покорил 90 стран мира, Американское управление по контролю за качеством лекарств FDA одобрило заявку на его регистрацию в ­США.

В то время как в лабораториях «Апджон» создавался инъекционный противозачаточный гестаген, мексиканец Джош Мартинез-Манатоу изучал противозачаточную активность перорального низкодозированного гестагена хлормадинона ацетата. В 1966 году он опубликовал работу, доказывающую эффективность приема per os хлормадинона ацетата в качестве контрацептива. Однако первый мини-пили был зарегистрирован FDA только в 1972 году. Им стал препарат, содержащий 0,35 мг норэтистерона. Уже через год появился низкодозированный препарат, в состав которого входил норгестрел в дозировке 0,075 ­мг.

Следующей новинкой в ряду гестагенных контрацептивов оказалась ВМС. Мало кто знает, что прототипом современной системы с левоноргестрелом была ВМС, высвобождающая прогестерон. Препарат под названием «Прогестасерт» предложил финский врач Джоуни Валтери Тапани в 1976 году. Основанием для его разработки стали исследования американца Антонио Скомменга, открывшего, что внутриматочное введение прогестерона оказывает противозачаточный эффект. Срок жизни этого препарата оказался недолгим - через год после выхода на рынок Прогестасерт исчез с рынка. Замена ему появится лишь в 2000 году, когда FDA зарегистрирует ВМС с ­левоноргестрелом.

В 1983 году в аптеках Финляндии впервые в мире начал продаваться имплантат с левоноргестрелом - ­«Норплант».

После подкожного введения имплантат сохранял эффективность на протяжении пяти лет. Производство «Норпланта» было остановлено только в 2008 ­году.

Внутриматочная терапевтическая система

Препарат представляет собой ВМС, которая высвобождает левоноргестрел в дозировке 20 мкг в сутки. Гестаген обнаруживается в крови уже через час после установки ВМС, а максимальная концентрация достигается через 2 недели. Длительность действия - 5 лет со дня ­установки.

Индекс Перля внутриматочной терапевтической системы составляет 0–0,2.

Преимущества

FDA рекомендует применять ВМС с левоноргестрелом для лечения меноррагии: менструальная кровопотеря на фоне применения препарата через 3 месяца уменьшается на 62–94 %, а через 6 - на 71–95 %. После удаления системы фертильность быстро восстанавливается: 89 из 100 женщин в возрасте до 30 лет беременеют в течение 1 года .

Недостатки

Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, аменорея, ­вульвовагинит.

Противопоказания

К противопоказаниям, общим для всех гестагенсодержащих ГК, присоединяются еще несколько заболеваний: ВЗОМТ, цервицит, дисплазия шейки матки, аномалии матки (в том числе фибромиомы, деформирующие полость матки), а также состояние после септического аборта в течение последних 3 ­месяцев.

Пероральные гестагены (мини-пили)

Мини-пили пьют начиная с первого дня менструации каждый день без перерывов. После 28‑й таблетки из одной упаковки начинают с 1‑й таблетки следующей упаковки. Время приема таблетки выбирают за 4-6 часов до наиболее вероятного времени полового -контакта.

Гестагенные оральные контрацептивы подавляют овуляцию (в разных циклах неравномерно), блокируют выработку ФСГ и ЛГ, увеличивают вязкость шеечной слизи; сокращают число и размер желез эндометрия, что приводит к его атрофии; уменьшают подвижность ресничек в маточных трубах, замедляя скорость передвижения яйцеклетки (с последним связан повышенный риск внематочной ­беременности).

Максимальный уровень прогестина в сыворотке достигается через два часа после приема препарата. В течение суток действующее вещество полностью ­метаболизируется.

Наибольшая эффективность мини-пили достигается при регулярном применении. Вероятность наступления беременности в течение первого года использования может достигать 7 %.

Преимущества

Отсутствие побочных эффектов, свойственных препаратам эстрогена; эффективность при дисменорее, снижение менструальной кровопотери, уменьшение выраженности предменструального синдрома (ПМС), возможность быстрого восстановления фертильности после ­отмены.

Недостатки

Существенная зависимость эффекта от комплаентности: пропуск или поздний прием очередной таблетки значительно снижает эффективность. Если временной разрыв между приемом таблеток составляет 27 часов или больше, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции. Возможны межменструальные кровотечения, кровянистые выделения, аменорея, головная боль, чувствительность ­груди.

Важное преимущество гестагенных контрацептивов - это отсутствие экзогенного эстрогена, который ассоциируется со многими побочными эффектами, в том ­числе:

• повышение артериального давления
• тромбоэмболия
• кровотечения «прорыва»
• головная боль, ­мигрень.

Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам. Они могут применяться уже через шесть недель после родов у кормящих матерей и сразу после родов у тех пациенток, которые не кормят грудью. Прогестиновые контрацептивы не снижают лактации и не влияют на развитие ­ребенка. 

Список источников

1. Jones R. K. Beyond birth control: the overlooked benefits of oral contraceptive pills. - Alan Guttmacher Institute, 2011.
2. Bonny AE, Secic M, Cromer B. Early weight gain related to later weight gain in adolescents on depot medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol. 2011 Apr. 117 (4):793–7.
3. Jain J. et al. Pharmacokinetics, ovulation suppression and return to ovulation following a lower dose subcutaneous formulation of Depo-Provera. Contraception 2004;70:11–8.
4. Scholes D et al. Injectable hormone contraception and bone density: results from a prospective study. Epidemiology. 2002 Sep. 13 (5):581–7.
5. Sivin I, Stern J, Diaz S, Pavez M, Alvarez F, Brache V, et al. Rates and outcomes of planned pregnancy after use of Norplant capsules, Norplant II rods, or levonorgestrel-releasing or copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1208 -

П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский
Российский государственный медицинский университет, Москва

Согласно современным представлениям, к гестагенам (лат. gesto - носить, быть беременной + греч. genes - порождающий, производящий) относят группу природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. История открытия гестагенов включает проведенные более ста лет назад эксперименты по удалению или деструкции яичников, приводившие к атрофии матки, прерыванию беременности или потере половых функций у животных, а также по их восстановлению с помощью трансплантации яичников или введения их экстрактов. G.W. Corner и W.M. Allen (1929) выделили из желтого тела яичников млекопитающих стероид, названный прогестероном, благодаря которому реализуется физиологическая регуляция функции матки. В последующем было синтезировано большое число его аналогов и изучена их способность влиять на матку, яичники и молочные железы, а также на другие органы и системы. В процессе изучения механизмов действия гестагенов (прогестинов) были получены данные о характере их влияния на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие лобулярно-альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. На основании этих исследований были разработаны различные гестагенные препараты, предназначенные не только для гормонозаместительной терапии (ГЗТ) при дефиците эндогенного прогестерона, но и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, меноррагии, гормонозависимых опухолей, а также предупреждения нежелательной беременности .

Функции прогестерона

Прогестерон - естественный стероидный гормон желтого тела, плаценты и коры надпочечников. В период половой зрелости при нормальной функции яичников прогестерон поступает в организм женщины во второй фазе менстурального цикла (яичниковый цикл), когда после овуляции формируется желтое тело. По мере нарастания функциональной активности желтого тела выработка им прогестерона увеличивается, а к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, снижается. Это способствует периодическому отторжению слизистой оболочки матки (эндометрий). Наступление беременности, сопровождающееся сохранением функциональной активности желтого тела, характеризуется постепенно повышающейся выработкой прогестерона. Начиная с 4 месяца беременности, местом образования прогестерона становится плацента, из которой он поступает в организм женщины в возрастающих количествах, и лишь незадолго до родов высвобождение его снижается.

Прогестерон выполняет в организме следующие функции:

• способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции;
• инициирует отторжение эндометрия или переход в "предбеременное" состояние;
• противодействует повышению пролиферации эндометрия в присутствии эстрогенов, вызывая обратное развитие его аденоматозной гиперплазии;
• усиливает превращение эстрадиола в эстрон и эстриол;
• расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия;
• уменьшает сократимость маточных труб;
• увеличивает вязкость цервикальной слизи;
• стимулирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в малых дозах и угнетает в больших;
• способствует освобождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Основное физиологическое действие прогестерона в женском организме проявляется только в половозрелом возрасте. Он обеспечивает сохранение беременности (нарушает переход возбуждения от одного мышечного волокна к другому и тормозит сократительную активность матки), создает необходимые условия для развития плодного яйца, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез.

При избыточном количестве эстрогенов прогестерон уменьшает чувствительность матки к ацетилхолину, адреналину, эстрогенам, усиливает трофические процессы в маточных трубах, стимулирует рост и развитие железистой ткани молочных желез, способствуют подготовке их к лактации в послеродовом периоде.

В разные периоды жизни женщины прогестерон оказывает неодинаковое действие на репродуктивную систему, поскольку количество гестагенных рецепторов зависит от уровня эстрогенов, который также подвержен возрастным колебаниям. Недостаток прогестерона в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.

Номенклатура и классификация гестагенов

В 1996 г., в Германии, на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята классификация и номенклатура гестагенов, утверждены основные показания к их клиническому использованию, а также дано их определение . Согласно этому определению к гестагенам (прогестинам) относятся вещества, которые подобно прогестерону способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное состояние (тест Клауберга). Все химические соединения, которые соответствуют этому определению, имеют стероидную структуру. Они сходны по своему действию на эндометрий, но отличаются между собой по действию на другие органы-мишени и различные метаболические процессы.

Все гестагены на основании их химической структуры разделяют на следующие группы:

Производные прегнана (A) Прогестерон и его производные (1) Медрогестон (В) Ретропрогестины (2) Дидрогестерон (С) Производные 17альфа-гидроксипрогестерона (3) Гидроксипрогестерона капроат (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат (5) Ингестрола ацетат (6) Хлормадинона ацетат (7) Ципротерона ацетат (D) Производные норпрогестерона (8) Демегестон (9) Промегестон (10) Тримегестон (Е) Производные 17альфа-гидроксинорпрогестерона (11) Гестенорона капроат (12) Номегестрола ацетат

Производные андростана и эстрана (F) Производные тестостерон (13) Этистерон (G) Производные 19-нортестостерона (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат (16) Линестренол (17) Этинодиола диацетат (18) Норэтинодрел (19) Тиболон (20) Квингестранола ацетат (21) Левоноргестрел (22) Гестоден (23) Дезогестрел (24) Норгестимат (25) Диеногест (26) Норгестринон (27) Гестринон

В последующие годы были получены новые стероиды с гестагенной активностью, часть из которых проходит доклинические или клинические испытания, а некоторые уже внедрены в практику. В частности появилась еще одна группа гестагенов: (H) Производные спиронолактона (28) Дроспиренон

Новые оригинальные отечественные гестагены - мецигестон и бутагест - следует отнести, исходя из их химического строения, к производным циклогексанпрогестерона и прогестерона соответственно.

Молекулярные механизмы действия гестагенов

В организме гестагены взаимодействуют с целым рядом органов-мишеней и метаболических систем, чувствительных к их воздействию, к числу которых относятся:

• эндометрий;
• печень;
• молочные железы;
• кости;
• головной мозг;
• иммунная система;
• сердечно-сосудистая система;
• обмен липидов;
• обмен углеводов
• обмен белков, в том числе компонентов системы гемостаза и фибринолиза
• обмен воды и электролитов

На клеточном уровне механизм действия гестагенов, как и других стероидных гормонов, включает несколько этапов. На первом из них в области плазматической мембраны компетентных клеток происходит специфическое узнавание и передача сигнала к мембранным ферментам и каналам .

Для реализации своей специфической активности все гестагены должны взаимодействовать с гестагенными рецепторами . Для этого обязательным является присутствие С3-кето-группы и двойной связи между С4 и С5 углеродными атомами кольца А. В клетках тканей-мишеней имеются участки связывания на плазматической мембране и внутри клетки (цитозоль/ядро), которые опосредуют быстрые (миллисекунды) и медленные (около часа) специфические биологические эффекты гестагенов. Следует отметить, что все гестагены оказывают даун-регулирующее действие на эстрогенные рецепторы в тканях-мишенях и стимулируют метаболизм эстрадиола.

Для прогестерона обнаружены две изоформы внутриклеточных рецепторов . У человека А-рецепторы отличаются от В-рецепторов отсутствием N-концевого участка, состоящего из 164 аминокислотных остатков. Если изоформы А и В присутствуют в эквимолярных соотношениях, может происходить их димеризация с образованием гомодимеров А/А, В/В и гетеродимеров А/В. Функция В-рецепторов состоит в активации специфических прогестерон-стимулируемых генов. А-рецепторы могут ингибировать активность В-рецепторов, причем не только прогестероновых, но и других стероидных гормонов, в частности, рецепторов эстрогенов, андрогенов, глюко- и минералокортикоидов . Соотношение А- и В-рецепторов в тканях-мишенях определяет характер ответа при воздействии прогестерона и может объяснять вариабельность эффектов гестагенов.

Экспрессия гестагенных рецепторов имеет место в эндометрии, миометрии, гранулезных клетках и желтом теле яичника, в матке самок и семенниках самцов. Кроме того, гестагенные рецепторы найдены в ткани молочной железы (в норме и при опухолевом росте), в головном мозге (гипофиз, гипоталамус - преоптическая и вентромедиальная области), сосудистом эндотелии, тимусе, легких, островках поджелудочной железы, остеобластах .

Экспрессия гестагенных рецепторов повышается в присутствии эстрогенов и уменьшается в присутствии гестагенов. В период преэструса или после введения экзогенного эстрадиола количество гестагенных рецепторов увеличивается, а во вторую половину менструального цикла, когда повышается уровень прогестерона в сыворотке, число гестагенных рецепторов уменьшается. Прогестерон противодействует индукции гестагенных рецепторов эстрогенами. Разные клетки неодинаково чувствительны к регулирующему воздействию эстрогенов и прогестерона. Во время фолликулярной фазы цикла высокий уровень гестагенных рецепторов зарегистрирован в ядрах клеток эпителия и стромы эндометрия, в гладкомышечных клетках миометрия. В средней и поздней стадиях лютеальной фазы происходит снижение числа гестагенных рецепторов в люминальном и гландулярном эпителии. В клетках стромы и миометрия, несмотря на высокое содержание прогестерона в крови и отсутствие эстрогенных рецепторов, имеет место низкое содержание рецепторов гестагенов. В отличие от матки, уровень гестагенных рецепторов в молочной железе одинаков в фолликулярную и лютеальную фазы менструального цикла.

В результате активации специфических генов прогестерон-рецепторным комплексом происходит стимуляция гликогенеза, метаболизма циклических нуклеотидов, повышение уровня простагландинов, пролактина, активатора плазминогена, а также биосинтеза ферментов, метаболизующих эстрогены, альфа-фукозидазы, цАМФ-зависимой киназы типа II, гидролазы и фосфатазы . В регуляции овуляции прогестероном принимает участие релаксин, который, в свою очередь, стимулирует секрецию коллагеназы, протеогликазы, бета-глюкоронидазы и активатора плазминогена. Прогестерон облегчает имплантацию яйцеклетки, стимулируя синтез ферментов, ответственных за лизис зоны пеллюцида (блестящая оболочка яйцеклетки). Индукция прогестероном пролиферации клеток матки при беременности опосредована стимуляцией секреции факторов роста и повышением синтеза рецепторов к этим факторам. Кроме того, прогестерон стимулирует в матке синтез утероглобина, который принимает участие в связывании и транспорте прогестерона и его основного метаболита 5-альфа-прегна-3,20-диона, защищающего бластоцист от большого количества прогестерона. Полагают, что утероглобин, ингибируя фосфолипазу А2, играет важную роль в защите эмбриона от иммунных воздействий и воспалительных реакций. Прогестерон подавляет сокращение матки вследствие регулирующего влияния на внутриклеточную концентрацию кальция (ингибирование экспрессии калиевого транспортера кальбиндина-Д9к), снижения уровня простагландинов (индукция синтеза простагландин-15-дегидрогеназы) и числа рецепторов окситоцина, индукции выработки релаксина. Увеличение прогестероном транскрипции бета-адренорецепторов в миометрии при беременности способствует снижению тонуса матки. Поэтому при угрозе преждевременных родов назначают бета2-адреномиметики (гексопреналин, сальбутамол или тербуталин).

Таблица 1. Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины)
Гестагены	Гестагенные рецепторы	Адрогенные рецепторы	Эстрогенные рецепторы	Глюко- кортикоидные рецепторы	Минерало- кортикоидные рецепторы
Прогестерон	50	0	0	10	100
Хлормадинона ацетат	67	3	0	8	0
Ципротерона ацетат	90	6	0	6	8
Медроксипрогестерона 17-ацетат	115	5	0	29	160
Норэтистерона ацетат	29	5	1	0	0
Гестоден	90	85	0	27	290
Левоноргестрел	150	45	0	2	70
3-кетодезогестрел	150	20	0	14	0
Норгестимат	15	0	0	1	0
Диеногест	5	10	0	1	0
Примечание: за 100% было принято связывание промегестона R5020 с гестагенными, метриболона R1881 с андрогенными, 17β-эстрадиола с эстрогенными, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами.

Таблица 2. Фармакологические эффекты различных гестагенов
Гестагены	Эффекты
	гестагенный	эстрогенный	антиэстро- генный	андрогенный	антиандрогенный
Прогестерон	+	-	+	+	+/-
Хлормадинона ацетат	+	-	+	-	+
Ципротерона ацетат	+	-	+	-	+
Дидрогестерон	+	-	+	-	-
Медроксипрогестерона ацетат	+	-	+	(+)	+
Норэтистерона ацетат	+	+	+	+	-
Левоноргестрел	+	+	+	+	-
Дезогестрел	+	-	+	+	-
Гестоден	+	-	+	+	-
Норгестимат	+	-	+	+	-
Диеногест	+	-	-	-	+

Таблица 3. Изменение показаний для применения прогестинов
Год	Показание
1934	Применение у женщин после овариоэктомии
1937	Лечение олиго- и гипоменореи
1938	Лечение ановуляции
1953	Лечение меноррагии
1956	Контрацепция у женщин
1960	Лечение эндометриоза
1970-е	Применение при онкологических заболеваниях
1980-е	ГЗТ в постменопаузе
1990-е	Мужская контрацепция (экспериментальные работы)

В той или иной степени гестагены могут взаимодействовать с рецепторами других стероидных гормонов (андрогенными, глюко- и минералокортикоидными и, в ряде случаев, даже эстрогенными) и физиологически активных веществ (например, ГАМК, глициновых рецепторов), формируя в каждом случае индивидуальный профиль фармакологической активности. Данные о сродстве гестагенов к рецепторам других стероидных гормонов представлены в таблице 1.

Само по себе сродство гормона к рецептору не позволяет судить о характере фармакологического эффекта, так как стероид может быть его агонистом или антагонистом. Кроме того, иногда стероид выступает в качестве частичного агониста или антагониста. Поэтому, имея данные только о сродстве того или иного гормона к определенному рецептору, нельзя говорить о характере его биологической активности in vivo. Об этом можно судить с помощью специальных тестов, результаты которых в обобщенном виде представлены в таблице 2.

Величина того или иного эффекта гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены применяют при ГЗТ и контрацепции совместно с эстрогенами, важно оценивать действие препарата в совокупности, учитывая, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга. Для ГЗТ особое значение имеет наличие у гестагена частичного андрогенного эффекта, который может противодействовать положительному влиянию эстрогенов на обмен липидов. Особого внимания с этой точки зрения заслуживает диеногест - единственное производное 19-нортестостерона с клинически выраженными антиандрогенными свойствами.

Показания к использованию гестагенов

После открытия прогестерона, начиная с 30-х гг. прошлого века, гестагены (прогестины) начали широкого применяться в медицинской практике, и за прошедшие годы показания к их применению значительно расширились (табл. 3.), учитывал новые данные о механизмах действия стероидных гормонов.

• Компенсация недостаточности желтого тела [показать] .

  Первичное показание к использованию гестагенов - восполнение дефицита эндогенного прогестерона при недостаточности желтого тела, которая может иметь место как до, так и после середины жизни женщины (первая и вторая фазы).

  Первая фаза включает период после менархе до 35-40 лет, когда наблюдается доминирование эстрогенов. При относительном превышении уровня эстрогенов по отношению к прогестерону наблюдаются нарушение менструального цикла, предменструальный синдром (включает чувство переполнения молочных желез и мастодинию), развитие миом и мастопатии. Во всех этих случаях гестагены назначают ежедневно в течение 10-14 дней во вторую половину цикла до тех пор, пока перечисленные симптомы не исчезнут. Если наблюдается аменорея, то прогестиновый тест - наилучший способ выяснения ее причины. Женщинам с синдромом поликистозных яичников назначают гестагены без андрогенной активности (препарат выбора - ципротерона ацетат). В случае недостаточности эндогенных гестагенов для имплантации яйцеклетки, для обеспечения нормальной беременности применение гестагенных препаратов является необходимым, но схемы их использования требуют уточнения с учетом синтеза и метаболизма прогестерона у каждой пациентки.

  Во вторую фазу жизни, начинающуюся в 45-48 лет, недостаточность желтого тела обычно сопровождается гипоэстрогенемией. В связи с этим в течение 20-21 дня каждого цикла следует принимать дозу гестагена, достаточную для антигонадотропного эффекта, в сочетании с природным эстрогеном, так как этинилэстрадиол может оказывать нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему.

  Для ГЗТ чаще всего используют производные 17альфа-гидроксипрогестерона (прогестерона), 19-норпрогестерона и 19-нортестостерона.

  Производные прогестерона по своим свойствам ближе к эндогенному гормону, но они, как правило, имеют невысокую биодоступность. В то же время производные 19-нортестостерона, подразделяющиеся на эстраны (норэтистерон, норэтинодрел) и гонаны (левоноргестрел, гестоден, норгестимат, дезогестрел), характеризуются высокой биодоступностью и рядом дополнительных свойств как полезных, так и нежелательных. Особый интерес представляют так называемые "гибридные" прогестины - норпрегнаны: промегестон (R 5020), номегестрола ацетат, тримегестон и производное андростана - дроспиренон. Эти прогестины объединяют свойства природного прогестерона и современных 19-норпрогестинов. Общей структурной особенностью гибридных прогестинов является отсутствие 17альфа-этинильной группы . Первым таким соединением стал диеногест (17альфа-цианометил-17бета-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-один; STS 5579) .

• Защита эндометрия [показать] .

  Использование гестагенов при проведении ГЗТ у женщин с интактной маткой необходимо для защиты эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов. От характера используемого гестагена существенным образом зависит не только спектр получаемых фармакологических эффектов, но и приемлемость (переносимость) препарата .

  В составе ГЗТ, проводимой у женщин с интактной маткой, гестаген в адекватной дозе (в обязательном порядке) назначается в течение 10 дней каждого цикла для предотвращения гиперплазии эндометрия, вызываемой эстрогенами, принимаемыми в течение 21 дня . Если эстроген принимается в течение 28 дней, то продолжительность приема гестагена увеличивают до 14 дней. В период постменопаузы комбинацию эстрогена с гестагеном принимают без перерыва. Для этой цели, обычно, используют левоноргестрел (125 мкг), диеногест (2 мг), медроксипрогестерона ацетат (5 мг), ципротерона ацетат (1 мг), дидрогестерон (10-20 мг) или норэтистерона ацетат (1 мг). У пожилых пациенток с высокой степенью гиперплазии эндометрия для ее подавления требуются более высокие дозы гестагена. Всасывание прогестерона, даже в микронизированной форме после перорального введения, очень вариабельно, и биодоступность невелика. В то же время синтетические гестагены, особенно производные андростана и эстрана, как правило, быстро всасываются и имеют высокую биодоступность, их максимальная концентрация в сыворотке сохраняется в течение 2-5 часов.

  Выбор гестагена, дозы и режима использования определяются его способностью эффективно защищать эндометрий, оказывать положительное влияние на обменные процессы, способствуя улучшению самочувствия женщины, и не противодействовать терапевтическим эффектам эстрогенов в плане профилактики и лечения остеопороза, предотвращения развития атеросклероза, болезни Альцгеймера и атрофических изменений слизистых оболочек и кожи.

  В этом аспекте особый интерес вызывает новый гибридный гестаген диеногест, уникальность которого состоит в том, что в одной молекуле удалось объединить положительные свойства 19-норпрогестинов (высокая биодоступность при пероральном приеме, короткий период полужизни в сыворотке, отсутствие влияния на цитохром Р450 в микросомах печени, выраженная способность вызывать трансформацию эндометрия, надежное ингибирование овуляции и хороший контроль цикла) и производных прогестерона (умеренное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность) . Кроме того, только для диеногеста присущи такие свойства, как селективность к рецепторам прогестерона, отсутствие взаимодействия с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и практическое отсутствие влияния на различные параметры метаболизма.

  Таблица 4. Дозы гестагенов, обеспечивающие трансформацию эндометрия, ингибирование овуляции и сдвиг менструации
  Гестаген	ТД, мг	ДИО, мг/дн	ДСМ, мг
  Прогестерон (микронизированный)	2000	>10	300-400
  Норэтистерон	120	0,4	15
  Норэтинодрел	50	0,5	7
  Левоноргестрел	4	0,05	0,25
  Хлормадинона ацетат	20	1,7	4
  Медроксипрогестерона ацетат	50	20	15-20
  Дидрогестерон	150		15
  Ципротерона ацетат	20	1	4
  Дезогестрел	2	0,06	0,15
  Гестоден	2-3	0,03	0,075
  Норгестимат	8	0,2	0,5
  Диеногест	6	1	2

  Способность различных гестагенов влиять на матку и яичники, отраженная в величине дозы, вызывающей трансформацию эндометрия (ТД), ингибирующей овуляцию (ДИО) и сдвигающей срок менструации (ДСМ), представлена в таблице 4.

  Помимо того, что диеногест обладает очень сильным прогестагенным влиянием на эндометрий, он полностью лишен эстрогенных, антиэстрогенных и андрогенных свойств. Антигонадотропное влияние, а именно подавление секреции ФСГ и ЛГ выражено незначительно. У женщин с регулярным менструальным циклом необходимый антиовуляторный эффект достигается при использовании только 1 мг диеногеста в день, в основном, благодаря его периферическому воздействию - подавлению предовуляторного овариального пика 17β-эстрадиола. Это препятствует положительному по механизму обратной связи воздействию на гипофиз, в результате чего не возникают овуляторные пики ФСГ и ЛГ или они являются отсроченными .

  По величине отношения дозы, необходимой для подавления овуляции (мг/сут), к дозе, вызывающей полноценную трансформацию эндометрия (мг/цикл), определенной в так называемом тесте Кауфмана, гестагены располагаются следующим образом: норэтинодрона ацетат, левоноргестрел, гестоден , дезогестрел и норгестимат , ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат , диеногест . Таким образом, для диеногеста характерно преобладание периферических эффектов, что определяет его благоприятное воздействие на эндометрий, близкое к природному прогестерону.

• Лечение эндометриоза [показать] .

  Эндометриоз - патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным ростом ткани, по своим свойствам сходной с тканью эндометрия.

  Гестагены очень эффективны для лечения симптомов эндометриоза и предотвращения его рецидивов . Для этой цели обычно используют гестагены без андрогенной активности (медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон) в течение длительного срока.

  Таблица 5. Сравнение терапевтических доз гестагенов, используемых для лечения эндометриоза, с дозами, применяемыми в КОК и препаратах для ГЗТ
  Прогестины	Эндометриоз, мг/сут	КОК или ЗГТ, мг/сут
  Норэтистерона ацетат	10-20	0,5-1,0
  Линестренол	5-7,5	0,75-2,5
  Дидрогестерон	10-60	10,0-20,0
  Медроксипрогестерона ацетат	10-50	2,5-5,0
  Диеногест	2	2

  Для оценки возможности использования диеногеста в лечении эндометриоза использовали модель хирургической аутотрансплантации эндометриоидных имплантатов с последующей овариэктомией. Диеногест оказался наиболее эффективным как для профилактики, так и для лечения экспериментально индуцированного эндометриоза у грызунов и кроликов, так как при его использовании наблюдалось улучшение вызванных имплантатами нарушений внутриклеточного метаболизма и показателей иммунитета . Поэтому при проведении клинических испытаний диеногеста у больных с эндометриозом было принято во внимание, что механизм его действия может быть не только прогестагенным, но и специфическим антипролиферативным . Полученные клинические результаты свидетельствуют о том, что диеногест может применяться с целью уменьшения выраженности эндометриоидных гетеротопий и симптомов, типичных для клинической картины этого заболевания.

  Следует подчеркнуть, что большинство прогестинов, которые применяют для лечения эндометриоза, должны при этом заболевании использоваться в более высоких дозах, чем в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или препаратов для ГЗТ. Это относится к норэтистерона ацетату, дидрогестерону и медроксипрогестерона ацетату (табл. 5).

  В противоположность этому, диеногест является первым прогестином, который при эндометриозе может быть использован в низкой дозе (всего 2 мг/сут), что указывает на высокую тропность препарата к эндометрию. Повышение его дозы до 10 мг 2 раза в день не усиливало клиническую эффективность и не ухудшало переносимость. Побочные эффекты при приеме диеногеста наблюдались крайне редко. По данным стандартизированного опросника, он значительно улучшал общее самочувствие .

• Контрацепция [показать] .

  Еще одной сферой медицинского применения гестагенов является их использование в составе гормональных контрацептивов .

  Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты.

  Контрацептивы, содержащие только гестаген, в меньшей степени, чем комбинированные, подавляют овуляцию (овуляция происходит приблизительно у 40% женщин, применяющих гестагенную контрацепцию). Поэтому принято считать, что важное значение в противозачаточном действии чисто гестагенных препаратов имеет увеличение вязкости цервикальной слизи, затрудняющее попадание сперматозоидов в полость матки. Даже в тех редких случаях, когда сперма проникает в полость матки, подвижность сперматозоидов оказывается пониженной и вероятность оплодотворения яйцеклетки близка к нулю. Кроме того, гестагены уменьшают число и диаметр желез в эндометрии, а также толщину эндометрия, что снижает возможность имплантации.

  Оральные гестагенные контрацептивы (например, левоноргестрел 0,03 мг) часто назначают кормящим женщинам, а также при наличии противопоказаний к использованию эстрогенов. Установлено, что при применении таких препаратов количество гормона, выделяемого с грудным молоком, минимально и практически не оказывает влияния на младенца. При грудном вскармливании, как правило, наблюдаются аменорея и подавление функции яичников, овуляция маловероятна и повышенная вязкость цервикальной слизи затрудняет проникновение спермы в полость матки. Все эти факторы потенцируют контрацептивный эффект гестагенов в период лактации.

  В последние годы довольно большое распространение получили парентеральные гестагенные контрацептивные препараты: инъекционные, имплантационные и внутриматочные. Гестагенные парентеральные контрацептивы показаны женщинам, которые плохо переносят пероральные комбинированные гормональных средства или недостаточно внимательны, чтобы строго соблюдать режим ежедневного приема препарата. К преимуществам парентеральных контрацептивов следует отнести возможность использования гормонов в более низких дозах, чем при приеме внутрь, что обусловлено исключением их частичного метаболизма при первичном прохождении через печень. Принципиально новым достижением следует признать разработку внутриматочной системы, содержащей контейнер с гестагеном левоноргестрелом (52 мг), который, постепенно высвобождаясь, оказывает местное воздействие на матку. Система сочетает в себе преимущества внутриматочных спиралей и гормональных контрацептивов, имея при этом ряд преимуществ. По сравнению с пероральными контрацептивами при ее использовании требуется меньшая доза гормона, а по сравнению с внутриматочными медьсодержащими спиралями она не вызывает воспалительных реакций в эндометрии, значительно уменьшает интенсивность менструальных кровотечений и частоту дисменореи. Система приобретает все большую популярность, особенно у рожавших женщин и женщин позднего репродуктивного возраста, когда требуется снижение доз гормонов в используемых контрацептивных средствах. При этом важно, что левоноргестрел защищает женщин от остеопороза, в отличие от другого гестагена - медроксипрогесторона ацетата.

  Вместе с тем, в настоящее время большинство женщин предпочитают применять комбинированные оральные контрацептивы, как наиболее надежные, удобные (хорошо контролирующие менструальный цикл) и доступные.

  Если в качестве эстрогенного компонента практически всех современных комбинированных оральных контрацептивов используют этинилэстрадиол, то химическая структура гестагенного компонента различна. Именно от природы гестагена, в первую очередь, зависят как величина ингибирования овуляции и увеличение вязкости слизи шейки матки (собственно контрацепция), так и дополнительные эффекты - контроль менструального цикла, изменение обмена липидов, углеводов, белков, андрогенов и др., определяющие индивидуальные характеристики препарата и создающие возможность оптимального выбора.

  Среди современных гестагенов наиболее сильным и избирательным по специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самого низкого уровня . В дозе 75 мкг гестоден в сочетании с этинилэстардиолом (30 или 20 мкг) входит в состав нескольких монофазных препаратов. Содержится он и в некоторых трехфазных комбинированных контрацептивах.

  Таблица 6. Относительное сродство (в %) гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона к цитозольным рецепторам стероидных гормонов
  Прогестины	Типы рецепторов
  	Прогестеро- новые	Адрогенные	Глюко- кортикоидные	Минерало- кортикоидные	Эстрогенные
  Гестоден	125	33	56	11	0
  3-кето-дезогестрел	125	16	40	0,5	0
  Прогестерон	100	2	11	100	0

  Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях . Фармакологическое обоснование возможности создания на основе гестодена сверхнизкодозированных комбинированных оральных контрацептивов состоит в том, что у добровольцев его ежедневная доза, необходимая для подавления овуляции (основной механизм контрацепции), является наименьшей (0,03 мг/день) по сравнению с другими гестагенами, используемыми в современных гормональных контрацептивах: дезогестрелом (0,06 мг/день), норгестиматом (0,2 мг/день), левоноргестрелом (0,05 мг/день) и норэтистерона ацетатом (0,5 мг/день). Гестоден активен сам по себе и обладает практически 100% биодоступностью, тогда как, например, дезогестрел проявляет свою активность только в виде метаболита 3-кето-дезогестерла и обладает примерно 60% биодоступностью. Данные о рецепторотропной активности гестодена, 3-кето-дезогестрела и прогестерона представлены в таблице 6.

  Из таблицы следует, что гестоден и 3-кето-дезогестрел имеют более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем сам прогестерон. Оба производных 19-нортестостерона проявляли заметное сродство к андрогенным рецепторам простаты и глюкокортикоидным рецепторам тимуса; прогестерон в этом отношении был менее активен. Гестоден и 3-кето-дезогестерл сильно отличались в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Ни одно из испытуемых соединений не взаимодействует с эстрогенными рецепторами. Если использовать только эти данные и на их основании строить гипотезы о преимуществе того или иного препарата, рассчитывая индексы андрогенности, то можно прийти к неправильным выводам, как это имеет место, например, в работе В.Н. Серова и С.В. Никитина . Однако, как уже отмечалось выше, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы - поэтому U. Fuhrmann и соавт. провели дополнительное исследование с целью оценки способности гестагенов активировать рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов по степени индукции рецепторопосредуемой транскрипции. Было обнаружено, что если агонист андрогенных рецепторов R1881 стимулирует эти рецепторы в клетках CV-1 крысы, то прогестерон не влияет на их функциональную активность. При этом 3-кето-дезогестрел в концентрациях 10-6 и 10-5 М стимулировал андрогенные рецепторы сильнее, чем гестоден. При оценке андрогенной активности гестагенов в организме мыши in vivo не было найдено различий между гестоденом и дезогестрелом (пролекарство 3-кето-дезогестрела) по их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента бета-глюкуронидазы в почках . Несмотря на то, что дезогестрел и гестоден имеют небольшую адрогеноподобную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом характеризуется in vivo выраженным антиандрогенным действием, благодаря индукции синтеза глобулина, связывающего половые стероиды и ингибированию выработки гонадотропинов, стимулирующих синтез андрогенов в яичниках. Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе, вообще, не может дать правильной информации об андрогенной активности комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген.

  Сравнивая преимущества и недостатки дезогестрел- и гестоденсодержащих комбинированных оральных контрацептивов, с точки зрения их эффективности в плане лечения гиперандрогиний, не следует забывать, что в рекомендациях по их применению нет таких показаний, как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея, но они существуют для комбинированного гормонального препарата, содержащего, помимо этинилэстрадиола (35 мкг), ципротерона ацетат (2 мг) - уникальный гестаген, обладающий антиандрогенной активностью, обусловленной блокадой андрогенных рецепторов и ингибированием a-редуктазы, катализирующей превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон. В сочетании с этинилэстрадиолом ципротерона ацетат, также как и другие комбинированные контрацептивы, повышает уровень глобулина, связывающего половые стероиды, и ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению как общей концентрации андрогенов, так и их свободной фракции. В многочисленных рандомизированных клинических сравнительных исследованиях было доказано, что по антиандрогенной активности эстрадиол 35 мкг/ципротерона ацетат 2 мг достоверно превосходит другие комбинированные оральные контрацептивы, в т.ч. дезогестрелсодержащие .

  Сосредоточив внимание на дополнительных эффектах гестагенов, ученые предложили для целей контрацепции новый гестаген - диеногест, характеризующийся не только хорошей переносимостью, но и сочетанием достоинств природного прогестерона с метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и никак не влияет на основные виды обмена - белковый, липидный и углеводный.

  Особое преимущество диеногеста в ряду гестагенов состоит в его антиандрогенной активности, поскольку другим 19-норгестагенам, напротив, присущи андрогенные свойства. В отличие от них диеногест не ингибирует активность цитохрома Р450 в микросомах печени крыс и не связывается со специфическими транспортными белками крови - глобулинами, переносящими половые стероиды и глюкокортикоиды.

  Учитывая все вышеперечисленные обстоятельства, был разработан оральный комбинированный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола, который по своим свойствам приближается к представлениям о препарате для широкого применения. Благодаря высокой контрацептивной надежности, очень хорошей переносимости, метаболической нейтральности, контролю менструального цикла и положительному действию на кожу и волосы, он может применяться в течение всего репродуктивного периода.

Заключение

Физиологические и фармакологические исследования, проведенные в последние десятилетия, позволили описать механизм действия прогестерона и синтетических гестагенов на матку, уточнить их участие в регуляции менструального цикла, пролиферации и дифференциации клеток эндометрия; процессах овуляции и имплантации; росте матки и поддержании беременности . Прогресс в исследовании механизмов действия прогестерона и синтетических гестагенов на репродуктивную систему млекопитающих привел к разработке современных гестагенных препаратов, нашедших широкое применение для ГЗТ, гормональной контрацепции, лечения эндометриоза и гормонозависимых опухолей. Однако для правильного выбора гестагенсодержащих препаратов необходимо иметь более точную информацию о молекулярных механизмах их действия как в отдельности, так и в комбинации с эстрогенами. Эти данные необходимы для разработки адекватных критериев выбора того или иного гестагена для каждой женщины в соответствии с индивидуальными особенностями функционирования ее гестагенных рецепторов. Дальнейшие углубленные исследования всех этапов реализации биологической активности гестагенов в клетках разных типов (в норме и патологии) должны способствовать более селективному использованию гестагенных препаратов для ГЗТ, контрацепции, и, особенно, при лечении гормонозависимых опухолей.

Литература [показать] .

1. Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения // Русский медицинский журнал.-1998.-№ 5.-С. 312-6.
2. Cергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. - М. - 1999. - 640 с.
3. Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. // Гинекология. 2000. - № 6. - С. 180-3.
4. Archer DF, Gast VJ. An investigation of ovulation inhibition with a low-dose combined oral contraceptive containing 75 mu g gestodene and 20 mu g ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:7-12.
5. Back DJ, Grimmer SFM, Shenoy N, Orme MLE. Plasma concentrations of 3-keto-desogesrel after oral administration of desogestrel and intravenous administration of 3-keto-desogestrel. Contraception 1987;35:619-26.
6. Bernstein R., Van de Weijer PH. Progestpgens: pharmacological characteristics and clinically relevant differences. Eur Menopause J 1996;3:266-71.
7. Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Dersjant-Roorda MD, et al. A comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing either 75 mu g gestodene or 150 mu g desogestrel combined with 20 mu g ethinylestradiol: effect on hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism Gynecol Endocrinol 1998;12:21-30.
8. Bocker R, Kleingeist B. Der Einflus von Dienogest auf das humane Cytochrome P-450-Enzymsystem in vitro. In: Dienogest Praklinik und Klinik eines Gestagens Teichmann AT. (Ed), W de Gruyter BERLIN 2 Auflage 1995:141-7.
9. Brown TR, Bullock L, Bardin CW. In vitro and in vivo binding of the androgen receptor of mouse kidney: correlation with biological activities. Endocrinology 1979;105:1281-90.
10. Bruni V, Croxatto H, De La Cruz J, et al. A comparison of cycle control and effect on well-being of monophasic gestodene-, triphasic gestodene- and monophasic desogestrel-containing oral contraceptives. Gynecol Endocrinol 2000;14:90-8.
11. Conneely OM, Lydon JP Progesterone receptors in reproduction functional impact of the A and B isoforms. Steroids 2000;65:571-7.
12. Dusterberg B, Ellman H, Muller U, Rowe E, Muhe B. A three-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol Endocrinol 1996;10:33-9.
13. Endricat J, Jaques M, Mayerhofer M, et al. A Twelve-Month Comparative clinical investigation of two low-dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol/75 mkg gestoden and 20 mkg ethynilestradiol/150 mkg desogestrel, with respect to efficacy, cycle control and tolerance. Contraception 1995;52:229-35.
14. Endricat J, Dustenberg B, Ruebig A, et al. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter cllinical study. Contraception 1999;60:269-74.
15. Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, et al. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symtoms. Acta obstet gynecol Scand 1990;69:61-5.
16. Fuhrmann U, Slater EP, Fritzemeier K-H. Characteriazation of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays. Contraception 1995;51:45-52.
17. Gast MJ, Grabb G. A review of cycle control with a low-dose oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethinylestradiol. Gynecol Endocrinol 1998;12:31-7.
18. Graham JD, Clarcke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrine reviews 1997;18:502-16.
19. Graser T, Oettel M. Organ targeting with the oral progestin dienogest. Drugs of Today 1996;32 (Н):43-55.
20. Graser T, Hoffmann H, Zimmermann H, Oettel M. Lafamme: A new oral preparation for continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):17-27.
21. Graser T, Koytchev R, Romer T, Georgiev DB, et al. Dienogest as a progestin for hormone replacement therapy. Drugs of Today 1999;35(C):1215-126.
22. Goeretzleher G. The role of progestogens in hormone replacement. Drugs of Today 2001;37(G):1-8.
23. Gompel A, Somai S, Chaouat M., et al. Hormonal regulation of apoptosis in breast cells and tissues. Steroids 2000;65: 593-8.
24. Guengerich FP. mechanism based inactivation of human liver microsomal cytochrome P-450 IIIA4 by gestodene. Chem Res Toxicol 1990;3:363-71.
25. Hammond GL, Bocchinfuso WP, Orava M, Smith CL, Van den Enk A. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-ketodesogestrel and gestodene. Contraception 1994;50:301-18.
26. Hobe G, Hilltshein HG, Kuntzel B, Klinger G. Studies on non-protein bound of dienogest in plasma of different species. Naunyn-schmiedeber"s Arch Pharmacol 1993;347:R44.
27. Hoffmann H, Felsch B, Muller A, Graser T. Safety profile of a fixed formulation containing 2 mg estradiol valerate and 2 mg dienogest (Lafamme) for continuos combined hormone replacement treatment in postmenopausal women. Drugs of Today 2001;37(G):29-37.
28. Katsuki Y, Nobukata H, Ishikawa T, Hamada Y, et al. Effects of dienogest (a synthetic steroid) on coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in female monkeys. Toxicol Letters 1998;98:105-13.
29. Katsuki Y, Shibutani Y, Aoki D, Nozawa S. Dienogest, a novel synthetic steroid, overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than progestins. Cancer 1997;79:169-176.
30. Katsuki Y, Tkano Y, Futamura Y, et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid on experimental endometriosis in rats. Europ J Endocrinol 1998;138:216-26.
31. Kauppila A. Reapraisal of progestins in endometriosis therapy. Eur J Endocrinol 1998;138:134-6.
32. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215.
33. Kuhnz W, Gieschen H. Predicting the oral bioavailibility of 19-nortestosterone progestins in vivo from their metabolic stability in human liver microsomal preparations in vitro. Drug Metab Dispos 1998;26:1120-7.
34. Lauritzen C. Differenzierter Einsatz von Gestagenen bei der Hormosubstitution in der Peri- und Postmenopause. Gynakol Prax 2000;24:251-60.
35. Mango DF, Ricci S, Manna P, et al. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris. Contraception 1996;53:163-70.
36. Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):41-52.
37. Muck AO, Seeger H, Korte K, Lippert TH. Effect of estradiol on calcium influx in human umbilical cord endothelial cells. Med Sci Res 1994;22:19.
38. Oettel M, Holtz C. Hybrid progestins - the example of dienogest. In Progestins and Antiprogestins in clinical practice. Sitruc-Ware R, Mishel D. (Eds) Marcel Dekker Inc: New York, 2000, 163-178.
39. Oetttel M, Bervoas-Martin S, Elger W,et al.A norprogestin without 17alpha-ethinyl group.iiDienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs of Today 1995;31:499-516.
40. Oettel M, Graser T, Hoffmann H, Moore C, et al. The preclinical and clinical profile of dienogest. Drugs of Today 1999;35(C):3-12.
41. Paoletti AM, Orru M, Floris S, et al. Evidence that treatment with monophasic oral contraceptive formulations containing ethinylestradiol plus gestoden reduces bone resorption in young women. Contraception 2000;61:259-63.
42. Pasqualini JR. Progestins: presents and future. J Steroid Biochem Molec Biol 1996;59:357-63.
43. Rabe T, Bohlmann MK, Rehberger-Schneider S, Prifti S. Induction of estrogen receptor-a and -b activities by synthetic progestins. Gynecol Endocrinol 2000;14:118-126.
44. Rivera R, Yacobson I, Grimes D. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Amer J Obstet Gynecol 1999;181:1263-9.
45. Rosenberg MJ, Waugh MS, Higgins JE. The effect of desogestrel, gestodene, and other factors on spotting and bleeding. Contraception 1996;53:85-90.
46. Schindler AE. Role of progestins in the premenopausal climacteric. Gynecol Endocrinol 1999;13(6):35-40.
47. Short M, Endrikat J in: Lopes P & Killick S R (eds.), The new option in low-dose oral contraception - Expanding the gestodene choice, New York/London: Parthenon 1996 (pp 37-47), Proceedings of a Symposium held at the 15th World Congress on Fertility and Sterility, Montpellier, France, September 1995.
48. Simpson HW, McArdle CS, Griffoths K, et al. Progesterone resistance in women who have had breast cancer. Brit J Obstetr Gynecol 1998;105:345-51.
49. Sitruk-Ware R. Progestins and cardiovascular risk markers. Steroids 2000;65:651-8.
50. Sitruk-Ware R. Progestagens in hormonal replacement therapy new molecules, risks and benefits. Menopause 2002;6-15.
51. Sutter-Dub M. Rapid non-genomic and genomic responses to progestogens, estrogens, and glucocorticoids in the endocrine pancreatic B cell, the adipocyte and other cell types. Steroids 2002;67:77-93.
52. Tyrer L. Introduction of the pill and its impact. Contraception 1999;59:11S-16S.
53. 53.Van Heusden AM, Fauser S, Spielmann D. A comparative clinical investigation of endocrine parameters with two low-dose oral contraceptives containing either 75 mcg gestodene or 150 mcg desogestrel combined with 20 mcg ethinylestradiol. Ginecol.Endocrinol 1998;2(4):13-19.
54. Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG. Progestins for symptomatic endometriosis. A critical analysis of the evidence. Fertil Steril 1997;68:393-401.
55. De Ziegler D, Fanchin R. Progesterone and progestins: applications in gynecology. Steroids 2000;65:671-9.

Источник : Фарматека, №8(71), 2003

[показать]

ЭКСЛЮТОН
Информация для женщин
Из Голландии - с любовью!

Что такое Экслютон?

Экслютон, который рекомендовал Вам Ваш доктор - это современный противозачаточный препарат, содержащий небольшое количество аналога женского полового гормона прогестерона - 0,5 мг линестренола (мини-пилли или оральный контрацептив, содержащий только прогестагены - ОКП). Все таблетки, содержащиеся в упаковке Экслютона, одинаковы по своему составу. Экслютон сделан для Вас в Голландии, где он был разработан и выпускается с 1972 года.

Экслютон отличается от других противозачаточных таблеток тем, что не содержит гормонов-эстрогенов и должен приниматься ежедневно без перерывов.

Прежде чем Вы начнете прием Экслютона, мы хотим, чтобы Вы внимательно прочитали подготовленную нами информацию.

Для получения ответов на Ваши дополнительные вопросы мы настоятельно рекомендуем Вам обратиться к Вашему доктору.

Что такое гормоны и как они регулируют менструальный цикл?

Гормоны - это биологически активные химические вещества, которые вырабатываются в организме железами внутренней секреции, и регулируют деятельность внутренних органов.

Менструальный цикл женщины регулируется двумя гормонами, которые вырабатываются яичниками - эстрогеном и прогестероном. Средняя продолжительность менструального цикла составляет приблизительно 28 дней. В первые 14 дней цикла под влиянием эстрогена растет фолликул (пузырек), в котором созревает яйцеклетка, а в матке в это же время происходит рост внутренней оболочки. В середине менструального цикла (13-14 дней) происходит овуляция, т.е. процесс выхода яйцеклетки из яичника. При этом фолликул лопается, и на его месте образуется так называемое "желтое тело", которое вырабатывает прогестерон, необходимый для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Оплодотворенная сперматозоидом яйцеклетка через маточную трубу попадает в полость матки и прикрепляется к уже готовой для ее приема внутренней оболочке матки.

Если оплодотворения не произошло, яйцеклетка в матке рассасывается, "желтое тело" в яичнике подвергается обратному развитию, внутренняя оболочка матки отслаивается, в результате чего происходит ежемесячное кровотечение, называемое менструацией, и начинается новый менструальный цикл.

В случае оплодотворения яйцеклетки и наступления беременности, сначала яичники и "желтое тело", а затем и плодное место (плацента) в матке вырабатывают в большом количестве гормоны (прогестерон, эстроген и другие), которые подавляют овуляцию и "выключают" менструальный цикл на весь срок беременности. После окончания беременности яичники снова начинают циклическую выработку прогестерона и эстрогена и менструальные циклы возобновляются.

Как действует Экслютон?

Вязкость слизи в шеечном канале матки увеличивается, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки. Это основной контрацептивный эффект Экслютона. Одновременно с этим во внутренней оболочке матки происходят изменения, неблагоприятные для прикрепления оплодотворенной яйцеклетки (если оплодотворение все же произошло). В дополнение к этому, на фоне приема Экслютона в большинстве циклов подавляется овуляция, а также снижается функция желтого тела.

Сочетание всех этих механизмов обеспечивает надежный противозачаточный эффект при условии строгого соблюдения режима приема.

Не вредно ли принимать противозачаточные таблетки?

Состояние беременности, родов и кормления грудью сопровождается отсутствием овуляций и менструального цикла, и этот естественный процесс регулируется теми же самыми гормонами Вашего организма, которые в виде их аналогов содержаться в противозачаточных таблетках. Однако, беременность не всегда бывает желанной, и в этом случае Экслютон надежно защищает Вас от нее и от аборта.

Кто может принимать Экслютон?

Любая женщина, желающая использовать противозачаточные таблетки с целью предохранения от нежелательной беременности и не имеющая медицинских противопоказаний к их приему.

• для женщин кормящих грудью, поскольку Экслютон не влияет на качество и количество грудного молока;
• женщинам, для которых прием эстрогенов нежелателен по любым причинам.

Если Вы кормите грудью?

Возможно ли наступление беременности в период грудного вскармливания?

Очень трудно точно предсказать время возобновления овуляций после родов у женщин, кормящих грудью. Если ребенок находится полностью на грудном вскармливании, и у женщины не возобновились менструации, то, вероятно, она будет защищена от нежелательной беременности в течение первых 6 месяцев после родов. Однако у некоторых женщин овуляции происходят и до возобновления менструаций и они рискуют забеременеть, даже не зная об этом.

Другие женщины, наряду с грудным вскармливанием, пользуются различными смесями для дополнительного питания - в этом случае также нельзя считать, что женщина надежно защищена от нежеланной беременности. Таким образом, грудное вскармливание, будучи весьма желательным и полезным источником питания малыша, не может считаться достаточно эффективным методом предохранения от нежелательной беременности. Поэтому, в период кормления грудью необходимо применять дополнительно надежные методы предохранения от беременности, которые не будут влиять на качество и количество молока и не отразятся на развитии ребенка. Одним из таких методов являются противозачаточные таблетки, содержащие только прогестагенный компонент (мини-пилли) и в частности Экслютон.

Как принимать Экслютон?

Все таблетки в упаковке Экслютона одинаковы по дозировке и составу и содержат только один гормон - линестренол (прогестаген). Упаковка Экслютона содержит 28 таблеток белого цвета. Против каждой таблетки указан соответствующий приему день недели. Принимать таблетки следует строго в одно и то же время суток, проглатывая целиком и запивая небольшим количеством воды. Каждый раз начиная новую пачку Экслютона, принимайте первую таблетку из верхнего ряда упаковки. Следуя за направлением стрелку, продолжайте принимать Экслютон по одной таблетки в каждый соответствующий день недели до окончания таблеток в упаковке. Так Вам легко будет себя проверить, не забыли ли Вы принять очередную таблетку, так как день недели, в который данная таблетка должна быть принята - ясно обозначен.

Если в упаковке закончились все таблетки, Вы на следующий день, без перерыва и не дожидаясь начала прихода очередной менструации, начинаете прием таблеток из новой упаковки Экслютона. Принимайте таблетки из второй пачки (и из каждой последующей) таким же образом как из первой. Никогда не пропускайте прием.

Как правильно начать прием Экслютона?

Если Вы не принимаете противозачаточные таблетки в настоящее время и:

1. Ваша менструаиия еше не началась дождитесь начала очередной менструации используя до этого в качестве контрацептивных средств барьерные методы. В первый день менструации, примите первую таблетку Экслютона. Например, если у Вас началась менструация в среду, примите таблетку из ячейки, обозначенной "СР" (среда), из верхнего ряда упаковки. Дапее продолжайте прием так как это описано в разделе "Как принимать Экслютон ". Если менструация не началась, проконсультируйтесъ у своего врача, чтобы быть уверенным в том, что Вы не беременны. Не начинайте прием Экслютона пока результаты теста на беременность не будут известны. В это время используйте барьерные методы.
2. менструация началась в течение последних 5 дней Сразу начинайте прием таблеток и используйте дополнительно барьерные методы предохранения в течение первых 7 дней приема.
3. прошло больше чем 5 дней с момента начала менструации Дождитесь начала следующей менструации до того как начать прием Экслютона. До этого используйте барьерные методы.

Если Вы принимаете другие противозачаточные таблетки в настоящее впемя и решили сменить их на Экслютон :

Переход на Экслютон с противозачаточного препарата, содержащего 21-22 таблетки в упаковке	Закончите принимать все таблетки из старой упаковки. Первую таблетку Экслютона Вам следует принять на следующий день после приема предшествующего препарата без перерыва. Вне зависимости от времени начала и характера менструации продолжайте прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон ".
Переход на Экслютон с комбинированного противозачаточного препарата, содержащего в упаковке 28 таблеток	Первую таблетку Экслютона Вам следует принять на следующий день после приема последней активной (21) таблетки из предыдущей пачки. Оставшиеся в старой упаковке таблетки следует выбросить. Вне зависимости от времени начала и характера менструации продолжайте прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон". Прибегать к дополнительным мерам предохранения от беременности не нужно.
Переход на Экслютон с противозачаточных таблеток, содержащих только прогестагенный компонент (мини-пилли)	Если вы принимаете мини-пилли, Вы можете прекратить их прием в любой момент и на следующий день без перерыва начать прием Экслютона ежедневно по одной таблетке, так как описано в разделе "Как принимать Экслютон ". Прибегать к дополнительным мерам предохранения от беременности не нужно.

Когда начинать прием Экслютона после рождения ребенка?

Если Вы не кормите ребенка грудью, врач может посоветовать Вам начать принимать Экслютон уже на 21-28 й день после родов. В этом случае следует прибегнуть к дополнительным мерам предохранения от беременности в первые 7 дней приема. Если Вы планируете начать прием Экслютона позднее чем 28 дней после беременности, то возникают два варианта:

• дождитесь первого дня первой менструации, используя до этого барьерные методы контрацепции и затем начните прием Экслютона как обычно;
• в начале следует исключить беременность; после этого женщина начинает прием Экслютона сразу используя дополнительные меры предохранения от беременности в течение первых 7 дней приема.

Когда начинать прием Экслютона после искусственного аборта на раннем сроке беременности?

День, когда был произведен аборт, следует считать 1-ым днем приема Экслютона. В этом случае Вы будете полностью гарантированы от наступления беременности и не будет необходимости прибегать к дополнительным мерам контрацепции.

Когда начинать прием Экслютона после искусственного аборта на позднем сроке беременности или выкидыша?

Так как обстоятельства этих событий (и соответственно дальнейшие инструкции) будут разными у разных женщин, то Вам лучше всего последовать совету Вашего лечащего врача.

Что значит принимать регулярно?

Очень важно не опаздывать с приемом таблетки, тем более не пропускать прием вовсе, так как это приведет к снижению контрацептивного действия таблеток. Вам следует принимать одну таблетку в одно и то же время каждый день. Лучше всего это делать во время ужина.

Что делать, если Вы забыли вовремя принять таблетку?

Если Вы опоздали с приемом таблетки не более, чем на 3 часа. Примите ее, как только вспомните об этом. Последующие таблетки принимайте как обычно. При необходимости посоветуйтесь со своим доктором.

Если Вы опоздали с приемом таблетки более чем на 3 часа. Примите ее, как только вспомните об этом. Последующие таблетки принимайте как обычно. Однако, в этом случае, необходимы дополнительные меры предосторожности (например, использование презерватива партнером) в течение следующих 7 дней, т.к. противозачаточное действие таблетки может снизиться. При несоблюдении этих правил следует обратиться к врачу за "аварийной контрацепцией", например если пропущено 2 или более таблеток.

В каких случаях может снижаться эффективность противозачаточных таблеток?

Прежде всего, конечно, если Вы будете принимать их нерегулярно, пропуская таблетки или опаздывая с их приемом. Кроме того, в случае желудочно-кишечного расстройства (рвота и/или понос) таблетка может быть недостаточно усвоена организмом.

Одновременный прием некоторых лекарств (например антибиотиков, барбитуратов, фенитоина) также может снизить эффективность таблетки.

Дополнительные меры предохранения от беременности в течение следующих 7 дней необходимы в следующих случаях:

• опоздание с приемом таблетки больше чем на 3 часа;
• пропущен прием очередной таблетки;
• рвота ранее чем через 3 часа после приема таблетки;
• понос (дополнительные меры предосторожности в течение 7 дней после окончания данного состояния).

Во всех этих случаях, а также если Вы принимаете какое-либо лекарство Вам необходимо проконсультироваться с Вашим врачом.

Как Экслютон влияет на менструации?

У большинства женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих только прогестаген, сохраняется прежний характер менструаций и длительность менструального цикла. В течение нескольких первых месяцев, пока Ваш организм привыкает к приему таблеток, могут появиться кровяные выделения в период между менструациями. Как правило, это незначительные скудные кровяные выделения, а иногда и более обильные по типу менструального кровотечения. Если Вы правильно и регулярно принимаете таблетки, оснований для беспокойства нет, поскольку эти кровяные выделения не причинят никакого вреда Вашему здоровью и, скорее всего, исчезнут самостоятельно без лечения через некоторое время. Прекращать прием таблеток или увеличивать дозу в любом случае не следует. При правильном приеме таблеток возникновение этих кровяных выделений не означает, что препарат Вам не подходит или нарушено его противозачаточное действие. Основная причина этих кровяных выделений в том, что Ваш организм адаптируется к Экслютону, поэтому не следует прекращать прием таблеток или менять один препарат на другой, не посоветовавшись с врачом. Точно также, как Вы продолжаете принимать таблетки во время своей нормальной менструации, продолжайте их прием и во время "менструации", начавшейся в необычное время. На фоне приема препарата менструальный цикл может стать несколько короче или, наоборот, длиннее. Не волнуйтесь, это не опасно для Вашего здоровья. Однако, если эти "несвоевременные" кровотечения слишком обильные или длительные, Вы должны сообщить об этом своему врачу.

В некоторых редких случаях, во время приема таблеток менструации могут периодически отсутствовать. Если Вы принимали таблетки регулярно и правильно, то скорее всего, Вы не забеременели и можете продолжать прием препарата. Тем не менее, если менструация не началась, Вам следует проконсультироваться у своего врача, чтобы исключить возможность беременности. Не прекращайте прием Экслютона, не посоветовавшись с врачом!

Как долго можно принимать противозачаточные таблетки?

Если у Вас нет противопоказаний к приему "мини-пилли", о которых должно быть известно Вашему врачу, таблетки можно принимать столько, сколько Вы хотите предохраняться от беременности. Возраст сам по себе не является ограничением для приема противозачаточных таблеток. Не существует также доказательств того, что длительность непрерывного приема таблеток каким-либо образом влияет на способность к зачатию в будущем или отражается на потомстве.

Если Вы хотите закончить прием Экслютона

Вы можете прекратить прием Экслютона в любое время.

Если Вы не хотите забеременеть - используйте другие надежные методы контрацепции после окончания приема. Посоветуйтесь по этому поводу с доктором.

Возможные побочные эффекты

Благодаря тому, что содержание гормональных компонентов в Экслютоне незначительно, побочные эффекты встречаются довольно редко. В самые первые циклы приема препарата некоторые женщины могут отмечать небольшую тошноту и повышенную чувствительность молочных желез, изредка - головные боли и частые смены настроения. Эти проявления не означают, что Экслютон Вам не подходит: они исчезнут самостоятельно, без лечения, в течение ближайших циклов приема препарата. Экслютон также не оказывает никакого влияния на массу тела. Незначительная прибавка в весе, которую изредка замечают женщины в начале приема противозачаточных таблеток, как правило, связана с временным повышением аппетита и легко корректируется диетой.

Наблюдение врачом

Прежде, чем начать прием любых противозачаточных таблеток, Вам необходимо проконсультироваться у Вашего доктора, который будет в дальнейшем регулярно наблюдать Вас в период приема препарата. Периодические профилактические осмотры врачом необходимы любой женщине, независимо от того, принимает она таблетки или нет.

Если Вы принимаете противозачаточные таблетки, Вам следует незамедлительно обратиться за медицинской консультацией в следующих случаях:

1. Если у Вас возникла внезапная острая головная боль, боли за грудиной и/или затрудненное дыхание, боли в икроножных мышцах (ногах), нарушение зрения или другие внезапно возникшие жалобы, которых у Вас раньше никогда не было.
2. Если Вас беспокоит упорная сильная рвота или расстройство кишечника (понос).
3. Если Вам назначили какое-либо лекарство.
4. Если у Вас не началась очередная менструация.
5. Если Вы хотите применять какой-либо другой метод предохранения от беременности

И последнее, но не менее важное:

1. Любой доктор, к которому Вы обратитесь, должен знать, что Вы принимаете противозачаточные таблетки.
2. Храните упаковки препарата в прохладном темном месте, но не в холодильнике.

Храните таблетки в недоступном для детей месте.

Экслютена

Все гестагены""являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон или его синтетические заме­нители.

П р о г е с т е р о и (Progesteronum) влияет на эндометрий, под­готавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. К гестагенам длительного действия отно­сится оксипрогестерона капронат (Oxyprogesteroni caproas). Его действие развивается медленно и продолжается до 7-14 дней.

Гестагены применяют при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременно­сти), при нарушениях менструального цикла. Широко используют в качестве контрацептивных средств.

Созданы антагонисты гестагенных гормонов - антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Один из таких препаратов - стероидное производное м и ф е п р и -стон (Mifepristone). Он активно связывается с гестагенными ре­цепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). В медицинской практике используют в ос­новном способность мифепристона вызывать аборт.

Противозачаточные (контрацептивные) средства для приема внутрь и имплантации

Эта группа препаратов применяется не только для предупрежде­ния нежелательной беременности, но и для планирования бере­менности в зависимости от состояния здоровья и возраста родите­лей, интервалов между родами, числа имеющихся детей и т. д.

Высокую активность и относительно малую выраженность по­бочных эффектов имеют:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (м и к р о г и н о н - Microgynon, риге-в и д о н - Rigevidon и др.), а также двух- и трехфазные препараты,

"" От лат. gesto - нести (имеется в виду сохранение беременности).

в которых содержание эстрогенов и гестагенов различно. Это по­зволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечи­вают те колебания их концентраций в крови, которые наблюдают­ся в течение обычного менструального цикла. Это позволяет умень­шить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин (Anteovin), а к трехфазным - т р и к в и -л ар (Triquilar), т р из и с т о н (Trisiston) и др.

Эстроген-гестагенные препараты подавляют овуляцию в резуль­тате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеини-зирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, сти­мулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогич­ным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие из­менения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению актив­ности сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацептивный эффект. При 28-дневном цикле их назна­чают с 5-го дня менструального цикла в течение 21 дня. После пре­кращения приема этих препаратов репродуктивная функция вос­станавливается.

Противозачаточные средства второй группы содержат только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин (Conti-nuin), микролют (Microlut) и др. Механизм их действия не со­всем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и количество цервикальной слизи, затрудняя проникнове­ние сперматозоидов. Показано также снижение скорости транс­порта яйцеклетки по фаллопиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения эндометрия, препятствующие имплан­тации яйцеклетки. Контрацептивная эффективность препаратов этой группы несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гес-тагенных препаратов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес. после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстроге­нов или гестагенов 17 , которые применяют в первые 24-48 ч после

17 Их надо использовать точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц). В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.

полового сношения (так называемые посткоитальные контрацеп­тивы) , например постинор (Postinor).

Проводятся поиски контрацептивных средств для мужчин. Та­кие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спер­мы. Один из таких препаратов получен из хлопкового масла (г о с -с и п о л). Однако частота побочных эффектов при его использо­вании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие.

19.7.2. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены) 18 и антиандрогенные средства

В мужских половых железах интерстициальные клетки Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывают гормон тестостерон (стеро­идное соединение). Значительная часть тестостерона превращает­ся во многих органах (например, в предстательной железе) в дигид-ротестостерон, который и обладает наибольшим сродством к внут­риклеточным андрогенным рецепторам.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вто­ричные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тесто­стерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое 19 дей­ствие). Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лю-теинизирующим) гормоном передней доли гипофиза.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостеро­на: тестостерона пропионат (Testosteroni propionas) и тестэнат (Testoenatum), получаемые синтетическим путем. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической ак­тивностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата бо­лее медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью.

Синтетический андроген мети л тестостерон (Methylte-stosteronum) по биологическому действию аналогичен тестостеро­ну, по в несколько раз уступает ему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь.

Препараты с андрогенной активностью применяют при недо­статочной функции мужских половых желез (при половом недо­развитии), а также у женщин (до 60 лет) при раке молочной желе-

18 От греч. andro.% - мужчина, genos -род. ......

""■" От греч. anabole -подъем. ...

Фармакология с общей рецептурой

Зы и яичников, при дисменорее, при климактерических расстрой­ствах.

В качестве антагонистов андрогепов наибольшее внимание при­влекли две группы веществ:

1. Блокаторы андрогенныхрецепторов (цинротерона ацетат, флута-мид).

2. Ингибиторы фермента 5а-редуктазы (финастерид).

Цинротерона ацетат (Cyproterone acetate) является про­изводным прогестерона. Блокируя периферические андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостеро-ну), подавляет сперматогенез. После прекращения введения препа­рата сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Бло­кируя андрогенные рецепторы в ЦНС, снижает половое влечение и может вызвать импотенцию.

Цинротерона ацетат применяют при тяжелом гирсутизме у жен­щин, при акне, при гиперплазии предстательной железы, при ги­персексуальности у мужчин.

Об антиандрогешюм препарате нестероидной структуры ф л у -т а м и д е (Flutamide) см. в гл. 31.

Одним из ингибиторов фермента 5а-редуктазы является фина­стерид (Finasteride). Указанный фермент способствует перехо­ду тестостерона в дигидротестостерон. Имеются данные о том, что при гиперплазии предстательной железы в ней увеличивается со­держание дигидротестостерона. Являясь конкурентным ингибито­ром 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, фина­стерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостеро­на в предстательной железе, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение - лечение доброкачественной ги­перплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры предстательной железы и примерно у "/ 3 пациентов улучшает про­цесс мочеиспускания. На половую потенцию и либидо не влияет.

Анаболические стероиды

Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т. е. обла­дают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом повышается. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых

Часть 3 Частная фармакология Глава 19

желез лимитирует их андрогенная активность. В связи с этим были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболи­ческие свойства при менее выраженной андрогенной активности. По химическому строению они являются стероидными соединени­ями. Основное биологическое действие и структура этих соедине­ний послужили поводом назвать их анаболическими стероидами.

В медицинской практике используют ряд анаболических стеро­идов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (Phenobolinum) и ретаболил (Retabolil).

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении повышается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Эти вещества бла­гоприятно влияют на процессы регенерации.

Анаболические стероиды используют при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой тера­пии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при переломах костей).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ «ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

(отметить правильные ответы)

I. Препараты передней доли гипофиза".

I. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин.
5. Кортикотропин.

II. Препараты задней доли гипофиза:

1. Окситоцин. 2. Соматотропин. 3. Тиротропин. 4. Вазопрессин. 5. Кортикотропин.

III. Основные эффекты вазопрессина:

1. Увеличение диуреза. 2. Уменьшение диуреза. 3. Сужение кро­веносных сосудов. 4. Расширение кровеносных сосудов.

IV. Гормон эпифиза:

1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидро­кортизон. 6. Трийодтиронин.

V. Гормоны щитовидной железы: "
1. Окситоцин. 2. Инсулин. 3. Мелатонин. 4. Тироксин. 5. Гидро­
кортизон. 6. Трийодтиронин.

Фармакология с общей рецептурой

VI. Противодиабетические препараты, эффективные при приеме
внутрь:

1. Бутамид. 2. Инсулин. 3. Глибенкламид. 4. Метформин.

VII. Нарушает всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте:

1. Инсулин. 2. Бутамид. 3. Акарбоза. 4. Глибенкламид.

VIII. В медицинской практике используют следующие виды действия
глюкокортикоидов:

1. Противовоспалительное. 2. Противоаллергическое. 3. Катабо-лическое. 4. Иммунодепрессивное.

IX. Глюкокортикоиды для местного применения (не оказывающие ре-
зорбтивного действия):

1. Гидрокортизон. 2. Флуметазон. 3. Преднизолон. 4. Беклометазон.

X. Эстрогенные препараты:

XI. Антагонисты эстрогенных гормонов:

1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифеиристон. 3. Ципротерона ацетат.

XII. Гестагенные препараты:

1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестос­терон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.

XIII. Андрогенные препараты:

1. Эстрадиол. 2. Прогестерон. 3. Эстрон. 4. Синэстрол. 5. Тестос­терон. 6. Оксипрогестерон. 7. Тестэнат.

XTV. Антагонисты андрогенных гормонов:

1. Тамоксифена цитрат. 2. Мифепристон. 3. Ципротерона ацетат.

XV. Анаболические стероиды:

1. Эстрон. 2. Феноболин. 3. Прогестерон. 4. Ретаболил. t

Правильные ответы

I (2, 3, 5). II (1, 4). III (2, 3). IV (3). V (4, 6). VI (1, 3, 4). VII (3). VIII (1, 2, 4). IX (2, 4). X (1, 3, 4). XI (1). XII (2, 6). XIII (5, 7). XTV (3). XV (2,4).

Глава 2 О

ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.

Большинство витаминов в организме не синтезируется. Их ис­точником обычно служит нища. В тканях организма синтезирует­ся лишь витамин D 3 (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуется микроорганизмами в толстой кишке. При оп­ределенных условиях может развиваться более или менее выра­женная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитами­ноз). Наиболее часто причиной недостаточности становится низ­кое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции желудочно-кишечного трак­та могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гипови­таминоз возникает в результате повышенной потребности орга­низма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксико­зе, лихорадке).

Восполнить недостаток витаминов можно увеличением в раци­оне содержания овощей, фруктов, продуктов животного проис­хождения. Это несомненно самый удобный и простой путь устра­нения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комп­лекс витаминов. Однако количество витаминов при этом трудно определить. Использование витаминов в пище малоэффективно, если нарушено их всасывание.

Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью.

Фармакология с общей рецептурой

Они удобны во многих отношениях. Прежде всего, их получение не зависит от # времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать и вводить парентерально, если прием внутрь не дает необходимого эффекта. Следует, однако, учитывать возможность гипервитаминоза - отравления витаминными препаратами (осо­бенно жирорастворимыми).

Препараты витаминов подразделяют на две группы 1 (табл. 20.1 и 20.2):

1) препараты водорастворимых витаминов;

2) препараты жирорастворимых витаминов.

Таблица 20.1. Водорастворимые витамины

", Буквенное■ обозначение

Название и синонимы

Примерная

Лекарственные препараты

Суточная

Потребность

Взрослых, мг

В.	Тиамин (антиневритический витамин)	1,2	Тиамина бромид, тиамина хлорид
в 2	Рибофлавин (стимулятор роста)	1,3	Рибофлавин
рр	Кислота никотиновая, никотинамид (противопеллагрический витамин, витамин В,)	16,0	Кислота никотиновая, никотинамид
в 5	Кислота пантотеновая	5,0	Кальция пантотенат
Be	Пиридоксин (адермин)	1,6	Пиридоксина гидрохлорид
в,	Цианокобаламин (антианемический витамин)	0,002-0,005	Цианокобаламин
В,	Кислота фолиевая (антианемический витамин)	0,4	Кислота фолиевая
с	Кислота аскорбиновая (противоцинготный витамин)	60,0-100,0	Кислота аскорбиновая
р	Биофлавоноиды, витамин проницаемости	30,0-50,0	Рутин, кверцетин

1 Иногда, помимо витаминов, выделяют так называемые витаминонодобные со­единения. К ним относят холип, кислоту липоевую, кислоту оро ковую, кислоту пангамовую, инозит, кислоту параамипобензойную, карпитин и витамин U.

Часть 3 Частная фармакология Пшва 20