Схема строения хромосомы в поздней профазе метафазе митоза. 1 хроматида; 2 центромера; 3 короткое плечо; 4 длинное плечо … Википедия

I Медицина Медицина система научных знаний и практической деятельности, целями которой являются укрепление и сохранение здоровья, продление жизни людей, предупреждение и лечение болезней человека. Для выполнения этих задач М. изучает строение и… … Медицинская энциклопедия

Раздел ботаники, занимающийся естественной классификацией растений. Экземпляры со многими сходными признаками объединяют в группы, называемые видами. Тигровые лилии один вид, белые лилии другой и т.п. Похожие друг на друга виды в свою очередь… … Энциклопедия Кольера

генетическая терапия ex vivo - * генетычная тэрапія ex vivo * gene therapy ex vivo генотерапия на основе изоляции клеток мишеней пациента, их генетической модификации в условиях культивирования и аутологичной трансплантации. Генетическая терапия с использованием зародышевой… … Генетика. Энциклопедический словарь

Животные, растения и микроорганизмы наиболее распространенные объекты генетических исследований.1 Acetabularia ацетабулярия. Pод одноклеточных зеленых водорослей класса сифоновых, характеризуются гигантским (до 2 мм в диаметре) ядром именно… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

Полимер - (Polymer) Определение полимера, виды полимеризации, синтетические полимеры Информация об определении полимера, виды полимеризации, синтетические полимеры Содержание Содержание Определение Историческая справка Наука о Полимеризация Виды… … Энциклопедия инвестора

Особое качественное состояние мира, возможно, необходимая ступень в развитии Вселенной. Естественно научный подход к сущности Ж. сосредоточен на проблеме ее происхождения, ее материальных носителей, на отличии живого от неживого, на эволюции… … Философская энциклопедия

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ

Хромосомные болезни - большая группа наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».

Нозологическое выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы.

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским в 1925 г., а в 1938 г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название «синдром Тернера», хотя никто не оспаривает заслугу Н.А. Шерешевского.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные заболевания стали объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни.

В 60-х годах XX в. благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью оформилась как специальность клиническая цитогенетика. Была показана роль хро-

* Исправлено и дополнено при участии д-ра биол. наук И.Н. Лебедева.

мосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах.

Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

По мере совершенствования цитогенетических методов, особенно таких, как дифференциальная окраска и молекулярная цитогенетика, открывались новые возможности для обнаружения ранее не описанных хромосомных синдромов и установления связи между кариотипом и фенотипом при небольших изменениях хромосом.

В результате интенсивного изучения хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 45-50 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет большое значение в современной медицине. Данное направление в медицине включает не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевую болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них несколько сот форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории.

О клинической важности хромосомной патологии можно судить по частоте аномалий, представленных в табл. 5.1 и 5.2.

Таблица 5.1. Примерная частота новорожденных с хромосомными аномалиями

Таблица 5.2. Исходы родов на 10 000 беременностей

Как видно из таблиц, цитогенетические синдромы составляют большую долю в репродуктивных потерях (50% среди спонтанных абортов первого триместра), врожденных пороках развития и умственного недоразвития. В целом хромосомные аномалии встречаются у 0,7-0,8% живорожденных детей, а у женщин, рожающих после 35 лет, вероятность рождения ребенка с хромосомной патологией возрастает до 2%.

ЭТИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.

Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). С клинико-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена.

Реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом называется сбалансированной. Как и инверсия, она не ведет к патологическим проявлениям у носителя. Однако

в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией или с частичной нуллисомией (в норме каждая гамета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метаили субметацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Такие транслокации называются робертсоновскими. Формально их носители имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако такие носители здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. У носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет (рис. 5.1), но нуллисомные гаметы должны приводить к моносомии по аутосомам в зиготе, а такие зиготы не развиваются.

Рис. 5.1. Типы гамет у носителей робертсоновской транслокации 21/14: 1 - моносомия 14 и 21 (норма); 2 - моносомия 14 и 21 с робертсоновской транслокацией; 3 - дисомия 14 и моносомия 21; 4 - дисомия 21, моносомия 14; 5 - нуллисомия 21; 6 - нуллисомия 14

Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомии по акроцентрическим хромосомам одинаковая.

В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы возникает кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы.

Рис. 5.2. Изохромосомы Х по длинному и короткому плечу

Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Каждое плечо, разъединенное после репликации, имеет две сестринские хроматиды, соединенные оставшейся частью центромеры. Сестринские хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной хро-

мосомы (рис. 5.2). Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые по набору генов плечи. Каков бы ни был механизм образования изохромосом (он еще полностью не выяснен), их наличие вызывает хромосомную патологию, потому что это одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии и ее варианты у обследуемого.

Первый принцип - характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим.

Клиническая картина хромосомной патологии определяется типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и

индивидуальной хромосомой - с другой. Нозологическое подразделение хромосомной патологии основывается, таким образом, на этиологическом и патогенетическом принципе: для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку разным хромосомным аномалиям свойственна большая общность нарушений развития.

Второй принцип - определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.

Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы).

О наследуемых хромосомных болезнях говорят тогда, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются нормальные и дисомные гаметы. Такое происхождение дисомных гамет - следствие вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у индивида с трисомией. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с робертсоновскими транслокациями, сбалансированными реципрокными транслокациями между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями у здоровых родителей. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях возникли в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

Тип мутации;

Вовлеченную в процесс хромосому;

Форму (полную или мозаичную);

Встречаемость в родословной - спорадический или наследуемый случай.

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом обследовании пациента, а иногда и его родителей и сибсов.

ЭФФЕКТЫ ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ В ОНТОГЕНЕЗЕ

Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, той скоординированности в работе генов и системности регуляции, которые сложились в процессе эволюции каждого вида. Неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование (особенно у мужчин).

Для человека характерна высокая частота репродуктивных потерь на ранних стадиях постимплантационного развития по причине хромосомных и геномных мутаций. Подробные сведения о цитогенетике эмбрионального развития человека можно найти в книге В.С. Баранова и Т.В. Кузнецовой (см. рекомендуемую литературу) или в статье И.Н. Лебедева «Цитогенетика эмбрионального развития человека: исторические аспекты и современная концепция» на компакт-диске.

Изучение первичных эффектов хромосомных аномалий началось в начале 1960-х годах вскоре после открытия хромосомных болезней и продолжается до сих пор. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития.

Летальность

Имеются убедительные свидетельства того, что патологические эффекты хромосомных аномалий начинают проявляться уже со стадии зиготы, будучи одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.

Выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бластоцист (первые 2 нед после оплодотворения) в полной мере трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни лабораторно еще не диагностируется. Однако некоторая информация о разнообразии хромосомных нарушений на самых ранних этапах развития зародыша может быть получена из результатов предымплантационной генетической диагностики хромосомных заболеваний, проводимой в рамках процедур искусственного оплодотворения. С использованием молекулярно-цитогенетических методов анализа показано, что частота числовых нарушений хромосом у предымплантационных зародышей варьирует в пределах 60-85% в зависимости от обследуемых групп пациентов, их возраста, показаний для проведения диагностики, а также числа анализируемых хромосом при проведении флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на интерфазных ядрах отдельных бластомеров. До 60% зародышей на стадии 8-клеточной морулы имеют мозаичную хромосомную конституцию, а от 8 до 17% эмбрионов, по данным сравнительной геномной гибридизации (CGH), обладают хаотичным кариотипом: разные бластомеры в составе таких зародышей несут различные варианты числовых хромосомных нарушений. Среди хромосомных аномалий у предымплантационных эмбрионов выявлены трисомии, моносомии и даже нуллисомии аутосом, все возможные варианты нарушений числа половых хромосом, а также случаи три- и тетраплоидии.

Столь высокий уровень аномалий кариотипа и их разнообразие, безусловно, негативно влияют на успешность протекания предымплантационных этапов онтогенеза, нарушая ключевые морфогенетические процессы. Около 65% эмбрионов с хромосомными аномалиями останавливают свое развитие уже на этапе компактизации морулы.

Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие развития какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дискоординации включения и выключения генов на соответствующей стадии развития (временной фактор) или в соответствующем месте бластоцисты (пространственный фактор). Это вполне понятно: поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвуют примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная ано-

малия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировка клеток и др.).

Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей и мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный или дисморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантации, эмбриогенеза, органогенеза, росте и развитии плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2-4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60-70% случаев. В I триместре гестации хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодоввыкидышей II триместра такие аномалии находят в 25-30% случаев, а у плодов, погибших после 20-й недели гестации,- в 7% случаев.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости генов в этих аутосомах. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам

развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).

С эффектами, вызываемыми однородительскими дисомами, подробнее можно ознакомится на компакт-диске в статье С.А. Назаренко «Наследственные болезни, детерминированное однородительскими дисомами, и их молекулярная диагностика».

Эффекты хромосомных аномалий в соматических клетках

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

ПАТОГЕНЕЗ

Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез даже в общих чертах еще неясен. Не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к появлению сложнейших фенотипов хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной

форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что это звено - несбалансированность генотипа или нарушение общего генного баланса. Однако такое определение ничего конструктивного не дает. Несбалансированность генотипа - условие, а не звено патогенеза, она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип (клиническую картину) болезни.

Систематизация данных о механизмах нарушений при хромосомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и частичных моносомиях можно выделить 3 типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Многочисленные попытки найти специфические биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или их продуктов. Часто при числовых хромосомных нарушениях не происходит строго пропорционального изменения уровня экспрессии генов, что объясняется разбалансировкой сложных регуляторных процессов в клетке. Так, исследования больных с синдромом Дауна позволили идентифицировать 3 группы генов, локализованных на хромосоме 21, в зависимости от изменения уровня их активности при трисомии. В первую группу вошли гены, уровень экспрессии которых значительно превышает уровень активности в дисомных клетках. Предполагается, что именно эти гены определяют формирование основных клинических признаков синдрома Дауна, регистрируемых практически у всех пациентов. Вторую группу составили гены, уровень экспрессии которых частично перекрывается с уровнем экспрессии при нормальном кариотипе. Как полагают, эти гены определяют формирование вариабельных признаков синдрома, отмечаемых не у всех пациентов. Наконец, в третью группу вошли гены, уровень экспрессии которых в дисомных и трисомных клетках практически не различался. По всей видимости, эти гены наименее вероятно вовлечены в формирование клинических признаков синдрома Дауна. Следует отметить, что только 60% генов, локализованных на хромосоме 21 и экспрессирующихся в лимфоцитах и 69% генов, экспрессирующихся в фибробластах, принадлежали к первым двум группам. Некоторые примеры таких генов приведены в табл. 5.3.

Таблица 5.3. Дозозависимые гены, определяющие формирование клинических признаков синдрома Дауна при трисомии 21

Окончание таблицы 5.3

Биохимическое изучение фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза возникающих вследствие хромосомных аномалий врожденных нарушений морфогенеза в широком смысле слова. Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно связать с фенотипическими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. При хромосомной болезни всегда существенно меняется активность других ферментов или количество белков, гены которых локализованы на не вовлеченных в дисбаланс хромосомах. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.

Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, в норме представленных в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рРНК и тРНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Каковы фенотипические эффекты дисбаланса этой

группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с изменением гетерохроматина в клетке. Важная роль гетерохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнений. Таким образом, неспецифические и частично полуспецифические эффекты приближают нас к клеточным механизмам патогенеза, безусловно, играющим важнейшую роль при врожденных пороках развития.

Большой фактический материал позволяет провести сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фенокариотипические корреляции).

Общее для всех форм хромосомных болезней - множественность поражения. Это черепно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. При каждой форме хромосомных болезней наблюдается 30-80 различных отклонений, частично перекрывающихся (совпадающих) при разных синдромах. Лишь небольшое число хромосомных болезней проявляется строго определенным сочетанием отклонений в развитии, что и используют в клинической и патолого-анатомической диагностике.

Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периодах. Множественные врожденные пороки развития как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду постнатального онтогенеза все основные пороки развития уже налицо (кроме пороков развития половых органов). Раннее и множественное поражение систем организма объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической картины, зависит от следующих главных факторов:

Индивидуальности вовлеченной в аномалию хромосомы или ее участка (специфический набор генов);

Типа аномалии (трисомия, моносомия; полная, частичная);

Размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала;

Степени мозаичности организма по аберрантным клеткам;

Генотипа организма;

Условий среды (внутриутробной или постнатальной).

Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количественной характеристики унаследованной хромосомной аномалии. При исследовании клинических данных у человека полностью подтверждается доказанная у других видов относительно невысокая биологическая ценность гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорожденных наблюдаются только по аутосомам, богатым гетерохроматином (8; 9; 13; 18; 21). Так же объясняется полисомия (до пентасомии) по половым хромосомам, в которой Y-хромосома имеет мало генов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизированы.

Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм болезни показывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче. По-видимому, это объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисбаланс. В индивидуальном прогнозе прямой связи тяжести течения заболевания и соотношения аномальных и нормальных клонов не обнаруживается.

По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных протяженностях хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфичные для того или иного синдрома проявления обусловлены отклонениями в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объему хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифичной. Так, специфические клинические симптомы синдрома Дауна проявляются при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 21q22.1. Для развития синдрома «кошачьего крика» при делециях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важна средняя часть сегмента (5р15). Характерные черты синдрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18q11.

Каждой хромосомной болезни свойствен клинический полиморфизм, обусловленный генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях патологии могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Так, 60-70% случаев трисомии 21 заканчиваются гибелью во внутриутробном периоде, в 30% случаев рождаются дети с синдромом Дауна, имеющим различные клинические проявления. Моносомия по Х-хромосоме среди новорожденных (синдром Шерешевского-

Тернера) - это 10% всех моносомных по Х-хромосоме зародышей (остальные погибают), а если учитывать еще доимплантационную гибель зигот Х0, то живорожденные с синдромом Шерешевского- Тернера составляют только 1%.

Несмотря на недостаточное понимание закономерностей патогенеза хромосомных болезней в целом, некоторые звенья общей цепи событий в развитии отдельных форм уже известны и их число постоянно увеличивается.

КЛИНИКО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Синдром Дауна

Синдром Дауна, трисомия 21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорожденных равна 1:700-1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при одинаковом возрасте родителей. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца (рис. 5.3).

С возрастом существенно увеличивается вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, у женщин в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, в общем числе рожающих). Это распределение иногда меняется в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Рост частоты синдрома Дауна с увеличением материнского возраста известен, но большинство детей с синдромом Дауна все-таки рождены матерями моложе 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению с женщинами более старшего возраста.

Рис. 5.3. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери

В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусной инфекцией, низкими дозами радиации, хлорофосом).

Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (до 95%) составляют случаи полной трисомии 21 вследствие нерасхождения хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 85-90%, а отцовского - только 10-15%. При этом примерно 75% нарушений возникает в первом делении мейоза у матери и только 25% - во втором. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы трисомии 21 (47,+21/46). Примерно 3-4% больных имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Около 1 / 4 транслокационных форм наследуются от родителей-носителей, тогда как 3 / 4 транслокаций возникают de novo. Основные типы хромосомных нарушений, обнаруживаемых при синдроме Дауна, представлены в табл. 5.4.

Таблица 5.4. Основные типы хромосомных аномалий при синдроме Дауна

Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Дауна составляет 1:1.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны уже при рождении и в последующем проявляются более четко. Квалифицированный педиатр устанавливает правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дисморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины (рис. 5.4). Мышечная гипото-

Рис. 5.4. Дети разного возраста с характерными чертами синдрома Дауна (брахицефалия, круглое лицо, макроглоссия и открытый рот, эпикант, гипертелоризм, широкая переносица, «карпий рот», косоглазие)

ния сочетается с разболтанностью суставов (рис. 5.5). Часто встречаются врожденный порок сердца, клинодактилия, типичные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая, или «обезьянья», складка на ладони (рис. 5.6), две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко.

Рис. 5.5. Резкая гипотония у пациента с синдромом Дауна

Рис. 5.6. Ладони взрослого мужчины с синдромом Дауна (усиленная морщинистость, на левой руке четырехпальцевая, или «обезьянья», складка)

Диагноз синдрома Дауна устанавливают на основании сочетания нескольких симптомов. Следующие 10 признаков наиболее важны для установления диагноза, наличие 4-5 из них достоверно указывает на синдром Дауна:

Уплощение профиля лица (90%);

Отсутствие сосательного рефлекса (85%);

Мышечная гипотония (80%);

Монголоидный разрез глазных щелей (80%);

Избыток кожи на шее (80%);

Разболтанность суставов (80%);

Диспластичный таз (70%);

Диспластичные (деформированные) ушные раковины (60%);

Клинодактилия мизинца (60%);

Четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) ладони (45%).

Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребенка - при синдроме Дауна оно задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка умственного развития может достигать уровня имбецильности без специальных методов обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ) у разных детей может составлять от 25 до 75.

Реакция детей с синдромом Дауна на воздействия окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен гиповитаминоз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.

Дифференциальная диагностика проводится с врожденным гипотиреозом, другими формами хромосомных аномалий. Цитогенетическое обследование детей показано не только при подозрении на синдром Дауна, но и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.

Этические проблемы при синдроме Дауна многоплановы. Несмотря на повышение риска рождения ребенка с синдромом Дауна и другими хромосомными синдромами, врач должен избегать прямых рекомен-

даций по ограничению деторождения у женщин старшей возрастной группы, так как риск по возрасту остается достаточно низким, особенно с учетом возможностей пренатальной диагностики.

Неудовлетворенность у родителей часто вызывает форма сообщения врачом о диагнозе синдрома Дауна у ребенка. Диагностировать синдром Дауна по фенотипическим признакам обычно можно сразу после родоразрешения. Врач, пытающийся отказаться от установления диагноза до исследования кариотипа, может потерять уважение родственников ребенка. Важно сообщить родителям как можно скорее после рождения ребенка, по крайней мере, о ваших подозрениях, но не следует полностью информировать родителей ребенка о диагнозе. Нужно дать достаточно сведений, отвечая на непосредственные вопросы, и поддерживать контакт с родителями до того дня, когда станет возможным более детальное обсуждение. Немедленная информация должна включать объяснение этиологии синдрома для исключения взаимных обвинений супругов и описание исследований и процедур, необходимых для того, чтобы полностью оценить здоровье ребенка.

Полное обсуждение диагноза нужно провести, как только родильница более или менее оправится от стресса родоразрешения, обычно в 1-е сутки после родов. К этому времени у матерей возникает множество вопросов, на которые необходимо отвечать точно и определенно. Важно приложить все усилия, чтобы на этой встрече присутствовали оба родителя. Ребенок становится предметом непосредственного обсуждения. В этот период еще рано нагружать родителей всей информацией о заболевании, так как новые и сложные понятия требуют времени для осмысления.

Не пытайтесь давать прогнозы. Бесполезно пытаться точно предвидеть будущее любого ребенка. Древние мифы вроде: «По крайней мере, он будет всегда любить и наслаждаться музыкой» - непростительны. Нужно представить картину, написанную широкими мазками, и отметить, что способности каждого ребенка развиваются индивидуально.

85% детей с синдромом Дауна, рожденных в России (в Москве - 30%), родители оставляют на попечение государства. Родители (а часто и педиатры) не знают, что при правильном обучении такие дети могут стать полноценными членами семьи.

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно.

Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении жизни детей с синдромом Дауна и их развитии обеспечивают специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторые формы лекарственной терапии, направленные на улучшение функций ЦНС. Многие больные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи. Средняя продолжительность жизни таких больных в промышленно развитых странах составляет 50-60 лет.

Синдром Патау (трисомия 13)

Синдром Патау выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате цитогенетического обследования детей с врожденными пороками развития. Частота синдрома Патау среди новорожденных равна 1: 5000-7000. Существуют цитогенетические варианты этого синдрома. Простая полная трисомия 13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) встречается у 80-85% больных. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы (точнее, ее длинного плеча) в робертсоновских транслокациях типа D/13 и G/13. Обнаружены и другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации), но они встречаются крайне редко. Клиническая и патолого-анатомическая картина простых трисомных форм и транслокационных форм не различается.

Соотношение полов при синдроме Патау близко к 1: 1. Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25-30% ниже средних величин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (средний срок гестации 38,3 нед). Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. Синдром Патау сопровождается множественными врожденными пороками развития головного мозга и лица (рис. 5.7). Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и дефор-

Рис. 5.7. Новорожденные с синдромом Патау (тригоноцефалия (б); двусторонняя расщелина верхней губы и нёба (б); узкие глазные щели (б); низко расположенные (б) и деформированные (а) ушные раковины; микрогения (а); флексорное положение кистей)

мированные. Типичный признак синдрома Патау - расщелины верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разных комбинациях: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках) и флексорное положение кистей. Частота разных симптомов у детей с синдромом Патау по системам следующая: лицо и мозговая часть черепа - 96,5%, опорно-двигательный аппарат - 92,6%, ЦНС - 83,3%, глазное яблоко - 77,1%, сердечнососудистая система - 79,4%, органы пищеварения - 50,6%, мочевая система - 60,6%, половые органы - 73,2%.

Клиническая диагностика синдрома Патау основывается на сочетании характерных пороков развития. При подозрении на синдром Патау показано УЗИ всех внутренних органов.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных) и даже до 10 лет (2-3% больных).

Другие синдромы врожденных пороков развития (синдромы Меккеля и Мора, тригоноцефалия Опитца) по отдельным признакам совпадают с синдромом Патау. Решающий фактор в диагностике - исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших детей. Точный цитогенетический диагноз необходим для прогноза здоровья будущих детей в семье.

Лечебная помощь детям с синдромом Патау неспецифическая: операции по поводу врожденных пороков развития (по жизненным показаниям), общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. Дети с синдромом Патау практически всегда глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (трисомия 18)

Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомной формой (гаметическая мутация у одного из родителей). Встречаются и мозаичные формы (нерасхождение на ранних стадиях дробления). Транслокационные формы крайне редки, и, как правило, это частичные, а не полные трисомии. Клинических различий между цитогенетически различающимися формами трисомии нет.

Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:5000-1:7000. Соотношение мальчиков и девочек 1: 3. Причины преобладания девочек среди больных пока неясны.

При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка пренатального развития при нормальной продолжительности беременности (роды в срок). На рис. 5.8-5.11 показаны пороки при синдроме Эдвардса. Это множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномальная стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II пальца. Спинно-мозговая

Рис. 5.8. Новорожденный с синдромом Эдвардса (выступающий затылок, микрогения, флексорное положение кисти)

Рис. 5.9. Характерное для синдрома Эдвардса положение пальцев (возраст ребенка 2 мес)

Рис. 5.10. Стопа-качалка (пятка выступает, свод провисает)

Рис. 5.11. Гипогенитализм у мальчика (крипторхизм, гипоспадия)

грыжа и расщелина губы встречаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).

Многообразная симптоматика синдрома Эдвардса у каждого больного проявляется лишь частично: лицо и мозговая часть черепа - 100%, опорно-двигательный аппарат - 98,1%, ЦНС - 20,4%, глаза - 13,61%, сердечно-сосудистая система - 90,8%, органы пищеварения - 54,9%, мочевая система - 56,9%, половые органы - 43,5%.

Как видно из представленных данных, наиболее значимы в диагностике синдрома Эдвардса изменения мозгового черепа и лица, опорно-двигательного аппарата, пороки развития сердечнососудистой системы.

Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, обусловленных врожденными пороками развития (асфиксии, пневмонии, кишечной непроходимости, сердечно-сосудистой недостаточности). Клиническая и даже патолого-анатомическая дифференциальная диагностика синдрома Эдвардса сложна, поэтому во всех случаях показано цитогенетическое исследование. Показания для него те же, что и при трисомии 13 (см. выше).

Трисомия 8

Клиническая картина синдрома трисомии 8 впервые описана разными авторами в 1962 и 1963 гг. у детей с отставанием в умственном развитии, отсутствием надколенника и другими врожденными пороками развития. Цитогенетически был констатирован мозаицизм по хромосоме из группы С или D, поскольку индивидуальной идентификации хромосом в тот период еще не было. Полная трисомия 8, как правило, летальна. Ее часто обнаруживают у пренатально погибших эмбрионов и плодов. Среди новорожденных трисомия 8 встречается с частотой не более чем 1: 5000, преобладают мальчики (соотношение мальчиков и девочек 5: 2). Большинство описанных случаев (около 90%) относится к мозаичным формам. Заключение о полной трисомии у 10% больных основывалось на исследовании одной ткани, чего в строгом смысле недостаточно для исключения мозаицизма.

Трисомия 8 - результат вновь возникшей мутации (нерасхождение хромосом) на ранних стадиях бластулы, за исключением редких случаев новой мутации в гаметогенезе.

Различий в клинической картине полных и мозаичных форм не выявлено. Тяжесть клинической картины широко варьирует.

Рис. 5.12. Трисомия 8 (мозаицизм) (вывернутая нижняя губа, эпикант, аномальная ушная раковина)

Рис. 5.13. 10-летний мальчик с трисомией 8 (умственная недостаточность, большие оттопыренные ушные раковины с упрощенным рисунком)

Рис. 5.14. Контрактуры межфаланговых суставов при трисомии 8

Причины таких вариаций неизвестны. Корреляций между тяжестью заболевания и долей трисомных клеток не обнаружено.

Дети с трисомией 8 рождаются доношенными. Возраст родителей из общей выборки не выделяется.

Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы (рис. 5.12-5.14). Это выступающий лоб (у 72%), косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое нёбо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа (у 80,4%), большие ушные раковины с толстой мочкой, контрактуры суставов (у 74%), камптодактилия, аплазия надколенника (у 60,7%), глубокие борозды между межпальцевыми подушечками (у 85,5%), четырехпальцевая складка, аномалии ануса. При УЗИ выявляются аномалии позвоночника (добавочные позвонки, неполное закрытие позвоночного канала), аномалии формы и положения ребер или добавочные ребра.

Число симптомов у новорожденных составляет от 5 до 15 и более.

При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры, аплазия мозолистого тела, кифоз, сколиоз, аномалии тазобедренного сустава, узкий таз, узкие плечи.

Методов специфического лечения нет. Оперативные вмешательства проводят по жизненным показаниям.

Полисомии по половым хромосомам

Это большая группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом, а в случаях мозаицизма - комбинациями разных клонов. Общая частота полисомии по Х- или Y-хромосомам среди новорожденных составляет 1,5: 1000-2: 1000. В основном это полисомии XXX, XXY и XYY. Мозаичные формы составляют примерно 25%. В таблице 5.5 представлены типы полисомий по половым хромосомам.

Таблица 5.5. Типы полисомий по половым хромосомам у человека

Обобщенные данные по частоте детей с аномалиями по половым хромосомам представлены в табл. 5.6.

Таблица 5.6. Примерная частота детей с аномалиями по половым хромосомам

Синдром трипло-Х (47,ХХХ)

Среди новорожденных девочек частота синдрома составляет 1: 1000. Женщины с кариотипом XXX в полном или мозаичном варианте имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие, обычно выявляются случайно при обследовании. Это объясняется тем, что в клетках две X-хромосомы гетерохроматинизированы (два тельца полового хроматина), а функционирует лишь одна, как и у нормальной женщины. Как правило, у женщины с кариотипом XXX нет отклонений в половом развитии, она имеет нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и возникновения спонтанных абортов повышен.

Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у некоторых женщин с трипло-Х есть нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Аномалии развития наружных половых органов (признаки дизэмбриогенеза) обнаруживаются лишь при тщательном обследовании, выражены незначительно и не служат поводом для обращения к врачу.

Варианты синдрома Х-полисомии без Y-хромосомы с числом Х-хромосом более 3 встречаются редко. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастают отклонения от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией описаны отклонения в умственном развитии, черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Однако женщины даже с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство. Правда, у таких женщин есть повышенный риск родить девочку с трипло-Х или мальчика с синдромом Клайнфелтера, потому что триплоидные оогонии образуют моносомные и дисомные клетки.

Синдром Клайнфелтера

Включает случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся и типичный по клинической картине синдром - это синдром Клайнфелтера с набором 47,ХХY. Этот синдром (в полном и мозаичном вариантах) встречается с частотой 1: 500-750 новорожденных мальчиков. Варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом (см. табл. 5.6) встречаются редко. Клинически они также относятся к синдрому Клайнфелтера.

Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально, лишь с небольшим отставанием в психическом развитии. Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой клинически проявляется в период полового созревания в виде недоразвития яичек и вторичных мужских половых признаков.

Больные имеют высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка (рис. 5.15). Яички уменьшены, гистологически обнаруживаются дегенерация герминативного эпителия и гиалиноз семенных канатиков. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).

Синдром дисомии

по Y-хромосоме (47,XYY)

Встречается с частотой 1:1000 новорожденных мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом слегка отличаются от лиц с нормальным хромосомным набором по физическому и умственному развитию. Ростом они немного выше среднего, умственно развиты, не дисморфичны. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY- индивидов нет. Повышенного риска иметь хромосомно аномальных детей у XYY-индивидов нет. Почти для половины мальчиков 47, XYY требуется дополнительная педагогическая помощь в связи с задержкой речевого развития, затруднений в чтении и произношении. Коэффициент умственного развития (IQ) в среднем ниже на 10-15 пунктов. Из поведенческих особенностей отмечаются дефицит внимания, гиперактивность и импульсивность, но без выраженной агрессии или психопатологического поведения. В 1960-70 годы указывалось, что пропорция XYY мужчин повышена в тюрьмах и психиатрических больницах, особенно среди высоких. В настоящее время эти предположения считаются некорректными. Тем не менее невозможность

Рис. 5.15. Синдром Клайнфелтера. Высокий рост, гинекомастия, оволосение на лобке по женскому типу

предсказать исход развития в индивидуальных случаях делает идентификацию XYY-плода одной из наиболее трудных задач при генетическом консультировании в пренатальной диагностике.

Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х)

Это единственная форма моносомии у живорожденных. Не менее 90% зачатий с кариотипом 45,Х абортируется спонтанно. Моносомия Х составляет 15-20% среди всех аномальных кариотипов абортусов.

Частота синдрома Шерешевского-Тернера равна 1: 2000-5000 новорожденных девочек. Цитогенетика синдрома многообразна. Наряду с истинной моносомией во всех клетках (45,X) встречаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам. Это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы , изохромосомы , кольцевые хромо- сомы, а также различные варианты мозаицизма. Лишь 50-60% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера имеют простую полную моносомию (45,Х). Единственная Х-хромосома в 80-85% случаев имеет материнское происхождение и лишь в 15-20% - отцовское.

В остальных случаях синдром обусловлен разнообразным мозаицизмом (в целом 30-40%) и более редкими вариантами делеций, изохромосом, кольцевых хромосом.

Гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков;

Врожденные пороки развития;

Низкий рост.

Со стороны половой системы отмечаются отсутствие гонад (агенезия гонад), гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин, недоразвитие молочных желез, недостаточность эстрогенов, избыток гипофизарных гонадотропинов. У детей с синдромом Шерешевского-Тернера часто (до 25% случаев) встречаются разные врожденные пороки сердца и почек.

Внешний вид больных достаточно своеобразен (хотя и не всегда). У новорожденных и детей грудного возраста короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп (рис. 5.16), голеней, кистей рук и предплечий. В школьном и особенно в подростковом возрасте выявляется отставание в росте, в

Рис. 5.16. Лимфатический отек стопы у новорожденного с синдромом Шерешевского-Тернера. Маленькие выпуклые ногти

Рис. 5.17. Девочка с синдромом Шерешевского-Тернера (шейные крыловидные складки, широко расположенные и недоразвитые соски молочных желез)

развитии вторичных половых признаков (рис. 5.17). У взрослых отмечают нарушения скелета, черепно-лицевые дисморфии, вальгусную девиацию коленных и локтевых суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, остеопороз, бочкообразную грудную клетку, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз, эпикант, ретрогению, низкое расположение ушных раковин. Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Тяжесть клинических (фенотипических) проявлений зависит от многих пока неизвестных факторов, в том числе от типа хромосомной патологии (моносомия, делеция, изохромосома). Мозаичные формы болезни, как правило, имеют более слабые проявления в зависимости от соотношения клонов 46ХХ:45Х.

В таблице 5.7 представлены данные о частоте основных симптомов при синдроме Шерешевского-Тернера.

Таблица 5.7. Клинические симптомы синдрома Шерешевского-Тернера и их встречаемость

Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера комплексное:

Реконструктивная хирургия (врожденные пороки внутренних органов);

Пластическая хирургия (удаление крыловидных складок и т.п.);

Гормональное лечение (эстрогены, гормон роста);

Психотерапия.

Своевременное применение всех методов лечения, включая применение генно-инженерного гормона роста, дает больным возможность достичь приемлемого роста и вести полноценную жизнь.

Синдромы частичных анеуплоидий

Эта многочисленная группа синдромов обусловлена хромосомными мутациями. Какой бы вид хромосомной мутации ни был исходно (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), возникновение клинического хромосомного синдрома определяется либо избытком (частичной трисомией), либо недостатком (частичной моносомией) генетического материала или одновременно тем и другим эффектом разных измененных участков хромосомного набора. К настоящему времени обнаружено около 1000 разных вариантов хромосомных мутаций, унаследованных от родителей или возникших в раннем эмбриогенезе. Однако клиническими формами хромосомных синдромов считают только те перестройки (их около 100), по которым

описано несколько пробандов с совпадением характера цитогенетических изменений и клинической картины (корреляция кариотипа и фенотипа).

Частичные анеуплоидии возникают главным образом в результате неточного кроссинговера в хромосомах с инверсиями или транслокациями. Лишь в небольшом числе случаев возможно первичное возникновение делеций в гамете или в клетке на ранних стадиях дробления.

Частичные анеуплоидии, как и полные, вызывают резкие отклонения в развитии, поэтому относятся к группе хромосомных болезней. Большинство форм частичных трисомий и моносомий не повторяют клиническую картину полных анеуплоидий. Они являются самостоятельными нозологическими формами. Лишь у небольшого числа пациентов клинический фенотип при частичных анеуплоидиях совпадает с таковым при полных формах (синдром Шерешевского- Тернера, синдром Эдвардса, синдром Дауна). В этих случаях речь идет о частичной анеуплоидии по так называемым критическим для развития синдрома районам хромосом.

Какой-либо зависимости тяжести клинической картины хромосомного синдрома от формы частичной анеуплоидии или от индивидуальной хромосомы нет. Величина вовлеченного в перестройку участка хромосомы может иметь значение, но случаи подобного рода (меньшая или большая длина) должны рассматриваться как разные синдромы. Общие закономерности корреляций клинической картины и характера хромосомных мутаций выявить трудно, потому что многие формы частичных анеуплоидий элиминируются в эмбриональном периоде.

Фенотипические проявления любых аутосомных делеционных синдромов состоят из двух групп аномалий: неспецифических находок, общих для многих различных форм частичных аутосомных анеуплоидий (задержка пренатального развития, микроцефалия, гипертелоризм, эпикант, явно низко расположенные уши, микрогнатия, клинодактилия и т.д.); комбинации находок, типичных для данного синдрома. Наиболее подходящее объяснение причин неспецифических находок (большинство из которых не имеют клинического значения) - это неспецифические эффекты аутосомного дисбаланса как такового, а не результаты делеций или дупликаций специфических локусов.

Хромосомным синдромам, обусловленным частичными анеуплоидиями, присущи общие свойства всех хромосомных болезней:

врожденные нарушения морфогенеза (врожденные пороки развития, дисморфии), нарушение постнатального онтогенеза, тяжесть клинической картины, сокращенная продолжительность жизни.

Синдром «кошачьего крика»

Это частичная моносомия по короткому плечу хромосомы 5 (5р-). Синдром моносомии 5р- был первым описанным синдромом, обусловленным хромосомной мутацией (делецией). Это открытие сделал Дж. Лежен в 1963 г.

У детей с такой хромосомной аномалией отмечается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье или крик. По этой причине синдром был назван синдромом «кошачьего крика». Частота синдрома достаточно высокая для делеционных синдромов - 1: 45 000. Описано несколько сотен больных, поэтому цитогенетика и клиническая картина этого синдрома изучены хорошо.

Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от 1 / 3 до 1 / 2 длины короткого плеча хромосомы 5. Потеря всего короткого плеча или, наоборот, незначительного участка встречается редко. Для развития клинической картины синдрома 5р - имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный фрагмент хромосомы. За развитие полного синдрома ответствен лишь незначительный участок в коротком плече хромосомы 5 (5р15.1-15.2). Помимо простой делеции, при этом синдроме обнаружены и другие цитогенетические варианты: кольцевая хромосома 5 (естественно, с делецией соответствующего участка короткого плеча); мозаицизм по делеции; реципрокная транслокация короткого плеча хромосомы 5 (с потерей критического участка) с другой хромосомой.

Клиническая картина синдрома 5р- довольно сильно различается у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак - «кошачий крик» - обусловлен изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки). Практически у всех больных имеются те или иные изменения мозговой части черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, гипертелоризм, микрогения, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, высокое нёбо, плоская спинка носа (рис. 5.18, 5.19). Ушные раковины деформированы и расположены низко. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца и некоторых

Рис. 5.18. Ребенок с выраженными признаками синдрома «кошачьего крика» (микроцефалия, лунообразное лицо, эпикант, гипертелоризм, широкая плоская спинка носа, низко расположенные ушные раковины)

Рис. 5.19. Ребенок с маловыраженными признаками синдрома «кошачьего крика»

других внутренних органов, изменения костно-мышечной системы (синдактилия стоп, клинодактилия V пальца кисти, косолапость). Выявляют мышечную гипотонию, а иногда и диастаз прямых мышц живота.

Выраженность отдельных признаков и клинической картины в целом меняется с возрастом. Так, «кошачий крик», мышечная гипотония, лунообразное лицо с возрастом исчезают почти полностью, а микроцефалия выявляется более отчетливо, становятся заметнее психомоторное недоразвитие, косоглазие. Продолжительность жизни больных с синдромом 5р- зависит от тяжести врожденных пороков внутренних органов (особенно сердца), выраженности клинической картины в целом, уровня медицинской помощи и повседневной жизни. Большинство больных умирают в первые годы, около 10% больных достигают 10-летнего возраста. Имеются единичные описания больных в возрасте 50 лет и старше.

Во всех случаях больным и их родителям показано цитогенетическое обследование, потому что у одного из родителей может быть реципрокная сбалансированная транслокация, которая при прохождении через стадию мейоза может обусловливать делецию участка

5р15.1-15.2.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (частичная моносомия 4р-)

Обусловлен делецией сегмента короткого плеча хромосомы 4. Клинически синдром Вольфа-Хиршхорна проявляется многочисленными врожденными пороками с последующей резкой задержкой физического и психомоторного развития. Уже внутриутробно отмечается гипоплазия плода. Средняя масса тела детей при рождении от доношенной беременности составляет около 2000 г, т.е. пренатальная гипоплазия выражена больше, чем при других частичных моносомиях. У детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна отмечаются следующие признаки (симптомы): микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, эпикант, аномальные ушные раковины (часто с преаурикулярными складками), расщелины верхней губы и нёба, аномалии глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, малень-

Рис. 5.20. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна (микроцефалия, гипертелоризм, эпикант, аномальные ушные раковины, косоглазие, микрогения, птоз)

кий рот, гипоспадия, крипторхизм, сакральная ямка, деформация стоп и др. (рис. 5.20). Наряду с пороками развития наружных органов более чем у 50% детей имеются пороки внутренних органов (сердца, почек, ЖКТ).

Жизнеспособность детей резко снижена, большинство умирают в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.

Цитогенетика синдрома довольно характерная, как и многих делеционных синдромов. Примерно в 80% случаев у пробанда выявляется делеция части короткого плеча хромосомы 4, а у родителей кариотипы нормальные. Остальные случаи обусловлены транслокационными комбинациями или кольцевыми хромосомами, но всегда при этом отмечается потеря фрагмента 4р16.

Цитогенетическое обследование больного и его родителей показано для уточнения диагноза и прогноза здоровья будущих детей, поскольку родители могут иметь сбалансированные транслокации. Частота рождения детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна невысокая (1: 100 000).

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9 (9р+)

Это наиболее частая форма частичных трисомий (опубликовано около 200 сообщений о таких больных).

Клиническая картина многообразна и включает внутриутробные и постнатальные нарушения развития: задержку роста, умственную отсталость, микробрахицефалию, антимонголоидный разрез глаз, энофтальм (глубоко посаженные глаза), гипертелоризм, округлый кончик носа, опущенные углы рта, низко расположенные оттопыренные ушные раковины с уплощенным рисунком, гипоплазию (иногда дисплазию) ногтей (рис. 5.21). Врожденные пороки сердца обнаружены у 25% больных.

Реже встречаются другие врожденные аномалии, свойственные всем хромосомным болезням: эпикант, косоглазие, микрогнатия, высокое арковидное нёбо, сакральный синус, синдактилии.

Больные с синдромом 9р+ рождаются в срок. Пренатальная гипоплазия выражена умеренно (средняя масса тела новорожденных 2900-3000 г). Жизненный прогноз сравнительно благоприятный. Больные доживают до пожилого и преклонного возраста.

Цитогенетика синдрома 9р+ многообразна. Большая часть случаев - результат несбалансированных транслокаций (семейных или спорадических). Описаны и простые дупликации, изохромосомы 9р.

Рис. 5.21. Синдром трисомии 9р+ (гипертелоризм, птоз, эпикант, луковицеобразный нос, короткий фильтр, большие, низко расположенные ушные раковины, толстые губы, короткая шея): а - ребенок 3 лет; б - женщина 21 года

Клинические проявления синдрома однотипны при разных цитогенетических вариантах, что вполне объяснимо, поскольку во всех случаях имеется тройной набор генов части короткого плеча хромосомы 9.

Синдромы, обусловленные микроструктурными аберрациями хромосом

В эту группу входят синдромы, обусловленные незначительными, размером до 5 млн п.о., делециями или дупликациями строго определенных участков хромосом. Соответственно их называют микроделеционными и микродупликационными синдромами. Многие из этих синдромов первоначально были описаны как доминантные заболевания (точечные мутации), однако позднее с помощью современных высокоразрешающих цитогенетических методов (особенно молекулярно-цитогенетических) была установлена истинная этиология данных заболеваний. С использованием CGH на микрочипах стало возможным обнаруживать делеции и дупликации хромосом протяженностью до одного гена с примыкающими областями, что позволило не только существенно расширить список микроделеционных и микродупликационных синдромов, но и приблизиться к

пониманию генофенотипических корреляций у пациентов с микроструктурными аберрациями хромосом.

Именно на примере расшифровки механизмов развития данных синдромов можно видеть взаимное проникновение цитогенетических методов в генетический анализ, молекулярно-генетических методов в клиническую цитогенетику. Это позволяет расшифровывать природу ранее непонятных наследственных болезней, а также выяснять функциональные зависимости между генами. Очевидно, что в основе развития микроделеционных и микродупликационных синдромов лежат изменения дозы генов в участке хромосомы, затронутом перестройкой. Однако пока не установлено, что именно составляет основу формирования большинства таких синдромов - отсутствие конкретного структурного гена или более протяженного участка, содержащего несколько генов. Болезни, которые возникают вследствие микроделеций участка хромосомы, содержащего несколько генных локусов, предложено называть смежными генными синдромами. Для формирования клинической картины данной группы заболеваний принципиально важно отсутствие продукта нескольких генов, затрагиваемых микроделецией. По своей природе смежные генные синдромы находятся на границе между менделирующими моногенными заболеваниями и хромосомными болезнями (рис. 5.22).

Рис. 5.22. Размеры геномных перестроек при различных типах генетических болезней. (По Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичным примером такого заболевания является синдром Прадера-Вилли, возникающий вследствие микроделеции размером 4 млн п.о. в регионе q11-q13 на хромосоме 15 отцовского происхождения. Микроделеция при синдроме Прадера-Вилли затрагивает 12 импринтированных генов (SNRPN, NDN, MAGEL2 и ряд других), которые в норме экспрессируются только с отцовской хромосомы.

Остается также пока неясным, как влияет на клиническое проявление микроделеционных синдромов состояние локуса в гомологичной хромосоме. По-видимому, природа клинических проявлений разных синдромов различна. Патологический процесс при некоторых из них развертывается через инактивацию опухолесупрессоров (ретинобластомы, опухоли Вильмса), клиника других синдромов обусловлена не только делециями как таковыми, но и явлениями хромосомного импринтинга и однородительских дисомий (синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Беквита-Видемана). Клинические и цитогенетические характеристики микроделеционных синдромов постоянно уточняются. В таблице 5.8 приведены примеры некоторых синдромов, обусловленных микроделециями или микродупликациями небольших фрагментов хромосом.

Таблица 5.8. Общие сведения о синдромах, обусловленных микроделециями или микродупликациями хромосомных регионов

Продолжение таблицы 5.8

Окончание таблицы 5.8

Большинство микроделеционных/микродупликационных синдромов встречается редко (1: 50 000-100 000 новорожденных). Их клиническая картина, как правило, отчетливая. Диагноз можно поставить по совокупности симптомов. Однако в связи с прогнозом здоровья будущих детей в семье, в том числе у родственников

Рис. 5.23. СиндромЛангера-Гидеона. Множественные экзостозы

Рис. 5.24. Мальчик с синдромом Прадера-Вилли

Рис. 5.25. Девочка с синдромом Ангельмана

Рис. 5.26. Ребенок с синдромом ДиДжорджи

родителей пробанда, необходимо провести высокоразрешающее цитогенетическое исследование у пробанда и его родителей.

Рис. 5.27. Поперечные насечки на мочке уха - типичный симптом при синдроме Беквита-Видемана (указаны стрелкой)

Клинические проявления синдромов сильно варьируют в связи с разной протяженностью делеции или дупликации, а также в связи с родительской принадлежностью микроперестройки - унаследована ли она от отца или от матери. В последнем случае речь идет об импринтинге на хромосомном уровне. Это явление было открыто при цитогенетическом изучении двух клинически различающихся синдромов (Прадера-Вилли и Ангельмана). В обоих случаях микроделеция наблюдается в хромосоме 15 (участок q11-q13). Лишь молекулярноцитогенетическими методами установлена истинная природа синдромов (см. табл. 5.8). Участок q11-q13 в хромосоме 15 дает настолько выраженный эффект

импринтинга, что синдромы могут быть вызваны однородительскими дисомиями (рис. 5.28) или мутациями с эффектом импринтинга.

Как видно на рис. 5.28, дисомия по материнским хромосомам 15 вызывает синдром Прадера-Вилли (потому что отсутствует участок q11-q13 отцовской хромосомы). Такой же эффект дает делеция этого же участка или мутация в отцовской хромосоме при нормальном (биродительском) кариотипе. Прямо противоположная ситуация наблюдается при синдроме Ангельмана.

Более подробные сведения об архитектуре генома и наследственных болезнях, обусловленных микроструктурными нарушениями хромосом, можно найти в одноименной статье С.А. Назаренко на компакт-диске.

Рис. 5.28. Три класса мутаций при синдроме Прадера-Вилли (СПВ) и (СА) Ангельмана: М - мать; О - отец; ОРД - однородительская дисомия

ФАКТОРЫ ПОВЫШЕННОГО РИСКА РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ХРОМОСОМНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ

В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, флюридины, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%;

Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией;

Кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства;

Частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается в соответствии с частотой отдельных анеуплоидий.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны (табл. 5.9, рис. 5.29). Как видно из табл. 5.9, риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисо-

Рис. 5.29. Зависимость частоты хромосомных аномалий от возраста матери: 1 - спонтанные аборты при зарегистрированных беременностях; 2 - общая частота хромосомных аномалий во II триместре; 3 - синдром Дауна во II триместре; 4 - синдром Дауна среди живорожденных

мии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.

Таблица 5.9. Зависимость частоты рождения детей с хромосомными болезнями от возраста матери

На рис. 5.29 видно, что с возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.

Выше были рассмотрены факторы повышенного риска анеуплоидий у детей от кариотипически нормальных родителей. По существу, из многочисленных предполагаемых факторов только два имеют значение для планирования беременности, а точнее, являются строгими показаниями для пренатальной диагностики. Это рождение ребенка с анеуплоидией по аутосомам и возраст матери старше 35 лет.

Цитогенетическое исследование у супружеских пар позволяет выявить кариотипические факторы риска: анеуплоидию (в основном в мозаичной форме), робертсоновские транслокации, сбалансированные реципрокные транслокации, кольцевые хромосомы, инверсии. Повышение риска зависит от типа аномалии (от 1 до 100%): например, если у одного из родителей в робертсоновскую транслокацию вовлечены гомологичные хромосомы (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового потомства у носителя таких перестроек быть не может. Беременности будут заканчиваться либо спонтанными абортами (во всех случаях транслокаций 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транс-

локациях 13/13, 21/21), либо рождением детей с синдромом Патау (13/13) или синдромом Дауна (21/21).

Для расчета риска рождения ребенка с хромосомной болезнью в случае аномального кариотипа у родителей были составлены таблицы эмпирического риска. Теперь в них почти нет необходимости. Методы пренатальной цитогенетической диагностики позволили перейти от оценки риска к установлению диагноза у эмбриона или плода.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА И ПОНЯТИЯ

Изохромосомы

Импринтинг на хромосомном уровне Изодисомии

История открытия хромосомных болезней

Классификация хромосомных болезней

Кольцевые хромосомы

Корреляция фено- и кариотипа

Микроделеционные синдромы

Общие клинические черты хромосомных болезней

Однородительские дисомии

Патогенез хромосомных болезней

Показания для цитогенетической диагностики

Робертсоновские транслокации

Сбалансированные реципрокные транслокации

Типы хромосомных и геномных мутаций

Факторы риска при хромосомных болезнях

Хромосомные аномалии и спонтанные аборты

Частичные моносомии

Частичные трисомии

Частота хромосомных болезней

Эффекты хромосомных аномалий

Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты. - СПб.: Научная литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 2003. -

445 с.

Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование: атлас-справочник. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека. - Томск: Изд-во Томского государственного университета, 1993. -

200 с.

Прокофьева-Бельговская А.А. Основы цитогенетики человека. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г. Цитогенетика. - М.: Высшая школа, 1991. - 247 с.

Пришло время для холодного душа. Дорогой читатель, я, автор этой книги, ввел вас в заблуждение. Слишком ча­сто я использовал слово «просто» и бормотал об удивитель­ной простоте генетики что-то вроде «ген - это всего лишь пропись в «книге рецептов» белков, написанной на удиви­тельно простом языке», гордясь удачной метафорой. Такой простой ген на хромосоме 3 в случае поломки вызывает алкаптонурию, а другой простой ген на хромосоме 4, если он слишком длинный, - хорею Хантингтона. Если у чело­века есть мутация, он заболевает, если ее нет - человек здо­ров. Никаких дискуссий, статистики и прочих глупостей. И жизнь человека показалась скучной и предначертанной. Она, как горошины, - либо гладкая, либо морщинистая.

На самом деле мир устроен не так. Он полон полутонов, нюансов, спецификаторов и зависимостей. Мендельская генетика так же непригодна для понимания всей сложно­сти и многообразия наследственности, как евклидова гео­метрия для описания многообразия форм живого дерева. За редкими исключениями тяжелых генетических заболе­ваний, которыми, слава Богу, большинство из нас не стра­дает, влияние генов на нашу жизнь вплетается тонкими во­локнами в многообразие других факторов. Мы не делимся на великанов и карликов, как мендельские растения горо­ха, большинство из нас - где-то посередине. Мы не делим­ся, как горошины, на морщинистых и гладких. Морщины есть у всех, но проявляются в разной степени. И в этом нет

ничего удивительного. Как вода, состоящая из молекул, яв­ляется не просто горстью маленьких бильярдных шариков, так и человек - это не просто сумма генов. Здравый смысл подсказывает нам, что влияние генов далеко не так предска­зуемо, как решения математических уравнений. Интересно наблюдать, как на вашем лице смешиваются черты отца и матери. Но картина получается совсем не та, как в случае с вашим братом или сестрой. Каждый ребенок в семье все равно будет уникальным.

Добро пожаловать в мир плейотропности и плюрализ­ма! Ваш внешний вид определялся не только генами, ответ­ственными за данный признак, но и работой всех других генов, кроме того - многими негенетическими фактора­ми, включая моду, ваш вкус и принимаемые вами рещения. Хромосома 5 - удобный объект для гадания на кофейной гуще, чтобы посмотреть, как из многообразия генов скла­дывается размытая, но богатая формами и полутонами кар­тина наследственности. Но не будем сломя голову бросать­ся в этот мир полутеней. Давайте двигаться шаг за шагом. Я продолжу рассказ о заболеваниях, но в этот раз речь пой­дет не о генетической болезни, да и не о болезни вовсе, а о предрасположенности к ней. Хромосома 5 является домом для целого семейства генов, которые рассматриваются как главные кандидаты на номинацию «генов астмы». Но все, что связано с ними, окутано мантией плейотропности - спе­циальный термин для описания разнообразных проявле­ний наследственности, связанных с работой многочислен­ных генов. Астма - типичный пример плейотропного забо­левания. Ученым пока не удалось схватить за руку главный ген астмы, как они ни старались.

Это заболевание в разной форме присуще всем людям. Практически каждый из нас страдает аллергией на какой- нибудь раздражитель, если не с рождения, то в определен­ный период жизни. Существует множество противоречи­вых теорий о природе аллергии. Вы можете присоединить­ся к любой из воюющих партий. Те, кто борятся за чистоту, винят во всем загрязнение окружающей среды. Другие счи­тают, что угроза астмы притаилась в коврах, мебели и стро­ительных материалах. Кто-то видит причину астмы в стрес­сах и перегрузках на работе или в школе. Те, кто не любят мыть руки, винят во всем навязчивую гигиену. Другими сло­вами, астма - это отражение всей сложности нашего мира.

Астма - это вершина айсберга, называемого атопией, - наследственной предрасположенности к различного рода аллергиям. Неудивительно, что большинство астматиков еще имеют аллергию на продукты или вещества. Астма, экзема, аллергия и анафилаксия- это все проявления одного синдрома, связанного с работой определенных клеток организма, активируемых одними и теми же моле­кулами иммуноглобулина-Е. Один человек из десяти имеет клинические проявления аллергии - от легких приступов сенной лихорадки до анафилактического шока, который может развиться в считанные секунды от укуса пчелы или орешка арахиса и привести к смерти. Какой бы фактор ни был причиной все возрастающего числа астматиков, этот же фактор оказывает влияние на частоту и остроту прояв­лений всех остальных атопийных заболеваний. Известно, что если у ребенка была аллергия, которую он перерос, то у него значительно понижается шанс заболеть астмой во взрослом возрасте.

Следует сделать еще одно замечание относительно при­чин астмы и утверждений о стремительном росте числа астматиков. В одних публикациях можно прочитать, что число астматиков за последние 10 лет возросло на 6%, а ко­личество людей, страдающих аллергией на арахис, - на 7% за это же время, причем смертность от астмы внушает опа­сения. Всего несколькими месяцами позже другие исследо­ватели пишут столь же уверенно, что согласно их данным прирост больных астмой - это иллюзия. Просто люди ста­ли больше уделять внимания астме, более часто обращать­ся к врачу в тех случаях, в которых раньше никогда не обра­тились бы и просто считали, что простудились. В 1870 году Арман Труссо (Armand Trousseau) посвятил астме главу своей книги Clinique Medicate (Клиническая медицина). Он описал случай астмы у двух братьев-близнецов, которых эта болезнь приковывала к постели в Марселе и других го­родах, но полностью прошла в Тулоне. Труссо нашел это очень странным. Впрочем, то, что он выделил этот случай, не свидетельствует о редкости болезни в те времена. Хотя и нельзя исключать, что число больных астмой и аллерги­ями действительно растет и виновато в этом загрязнение окружающей среды.

Но о каком загрязнении мы говорим? Большинство из нас вдыхает гораздо меньше дыма, чем наши предки, пользовавшиеся буржуйками и печками. Поэтому кажется сомнительным, что причиной роста аллергии стал смог. Известны случаи острых приступов астмы, вызванных со­временной бытовой химией. Рассыпаемые на свалках и ши­роко используемые в промышленности всевозможные хи­микалии, такие как изоцианаты, тримеллитовый ангидрид и фталевый ангидрид, попадают в воздух, которым мы ды­шим, и могут быть причиной астмы. Было зафиксировано, что когда начинается разгрузка танкера с изоцианатом в американском порту, полицейские, управляющие движе­нием поблизости, вскоре попадают в больницу с приступа­ми астмы, которая затем может повторяться снова и снова до конца их жизни. И все же есть разница между астмой, возникшей под влиянием высокой концентрации раздра­жающего слизистую вещества, и бытовой астмой, которая возникает без видимых причин. Пока нет точных данных о том, что граничные примеси химических веществ в воз­духе могут повышать риск заболеть астмой.

Нередки случаи производственной астмы у людей, ра­ботающих на устаревших, плохо оборудованных предпри­ятиях: в звероводческих хозяйствах, парикмахерских, ко­фейнях, ремонтных мастерских. Описано более 250 раз­новидностей производственной астмы. Но гораздо чаще, примерно в половине случаев, возникает аллергия на помет маленьких невидимых глазом пылевых клещей, которые во множестве копошатся в наших коврах и мебели, пользуясь вместе с нами благами центрального отопления.

Список аллергенов, приводимый Американской ассоци­ацией легочных заболеваний (American Lung Association), гарантирует нашу встречу с одним из них, где бы мы ни на­ходились: пыльца, перья, споры грибов, пища, холод, эмо­циональный стресс, чрезмерные нагрузки, морозный воз­дух, пластмассы, металлическая стружка, деревья, выхлоп­ные газы, сигаретный дым, краски, аэрозоли, аспирин, сердечные капли, а в одном случае - даже сон. Несмотря на то что аллергенами заполнен весь мир, астма - это все же преимущественно городская проблема. Особенно бур­ный рост числа заболевших регистрируется в новых горо­дах, пришедших на смену поселкам и деревням. Например, на юго-западе Эфиопии есть небольшой город Джимма (Jimma), которому чуть больше 10 лет. Эпидемии астмы в этом районе тоже исполнилось 10 лет. Причина роста чис­ла аллергий в городах не вполне ясна. Действительно, в городах больше выхлопных газов и озона, но антисанитар­ные условия жизни присущи, скорее, деревне.

Согласно другой теории астма - это результат активно­сти клеток иммунной системы, ответственных за борьбу с глистами. В каменном веке (да и в средние века) иммуно- глобулин-Е-зависимая система трудилась день и ночь, ведя нескончаемую борьбу с глистами всех родов и разновидно­стей. У нее не было времени заботиться об экскрементах клещей и кошачьей шерсти. Сегодня эта система ничем не занята и гиперсенсибилизирована на любые раздражи­тели. Хотя данная теория базируется на несколько сомни­тельных представлениях о работе иммунной системы, есть

наблюдения, свидетельствующие в ее пользу. Нет такой острой формы сенной лихорадки, которую не мог бы вы­лечить один солитер, но трудно сказать, с чем бы пациент предпочел остаться.

Еще одна теория связывает рост заболеваемости аллер­гией в городах с тем, что люди больше времени проводят в закрытых помещениях среди ковров и перьевых подушек, населенных многомиллионной армией пылевых клещей. Есть также теория, согласно которой человек становит­ся чувствительным к астме благодаря умеренным вирусам (например, аденовирусам, вызывающим легкую простуду), поражающим городское население из-за его скученности и подверженности ежедневным стрессам. Теорий, объясняю щих засилье вирусов, еще больше, чем теорий возникнове­ния астмы. Тут и чрезмерные нагрузки детей в школе в соче­тании с переохлаждением во время перемен, когда они вы­скакивают на улицу без верхней одежды. Перманентность инфекции объясняется тем, что люди сейчас легко и бы­стро перемещаются из города в город и даже из страны в страну, обогащая своих сограждан новыми штаммами ви­русов. Известно более 200 разных вирусов, способных вы­зывать то, что мы называем респираторным заболеванием. Доказана связь возникновения хронических инфекций у детей, а также астмы с частым инфицированием синцити- альным вирусом. Еще по одной версии возникновение аст­мы связано с ее особым воздействием на иммунную систему урогенитальных бактерий, вызывающих неспецифические уретриты у женщин с такой же частотой, с какой возникает астма. Вы можете выбирать любую теорию, которая вам по­нравилась. Лично мне наиболее убедительной кажется вер­сия о чрезмерном увлечении гигиеной в наши дни, впро­чем, ради укрепления здоровья я все равно не стану жить в стойле. Но единственное, в чем сходятся ученые, - это то, что развитие астмы обусловлено генетической предраспо­ложенностью. Но как же тогда быть с фактами, свидетель­ствующими о возрастании числа заболевших астмой? Вряд ли гены изменились за последнее время.

Так почему же все-таки ученые полагают, что астма по крайне мере от части является генетическим заболевани­ем? Что они имеют в виду? Приступ астмы возникает в ре­зультате отека дыхательных путей под воздействием гиста- мина, который обильно выделяют стволовые клетки под влиянием иммуноглобулина-Е, переходящего в активное состояние в присутствии молекул именно того вещества, на которое он сенсибилизирован. Цепочка причинно-след­ственных взаимодействий прямолинейна и хорошо изу­чена. То, что иммуноглобулин-Е может активизироваться разными веществами у разных людей, объясняется особым строением этого белка. Его пространственная конфигура­ция может легко меняться во время синтеза. Как трансфор- мер, иммуноглобулин-Е можно скрутить таким способом, чтобы он идеально входил в контакт с любым чужеродным белком-аллергеном. Поэтому у одного человека астма мо­жет вызываться экскрементами клещей, у другого - кофей­ными зернами, но механизм развития реакции будет один и тот же - посредством активизации определенной формы иммуноглобулина-Е.

Если есть цепь биохимических реакций, контролируе­мых белками, значит есть и гены, кодирующие эти белки. Мы помним, что каждый белок синтезируется под контро­лем своего гена, но в случае с иммуноглобулином-Е это про­исходит под контролем двух генов. То, что у некоторых людей аллергия развивается именно на шерсть животных, вероятно, связано с определенными изменениями генов иммуноглобулина-Е в результате мутаций.

Это стало понятным, когда появились статистические подтверждения того, что астма является семейным забо­леванием. В некоторых местах мутации, ведущие к астме, чрезвычайно распространены. Одно из таких мест - уеди­ненный остров Тристан-да-Кунья (Tristan da Cunha), на­селенный, по всей вероятности, потомками человека, страдавшего астмой. Несмотря на приятный умеренный климат, острые проявления астмы отмечены у 20% населе­ния острова. В 1997 году группа генетиков, финансируемая биотехнологической компанией, отправились в дальнее за­морское путешествие на этот остров. Были взяты анализы крови у 270 из 300 островитян в надежде найти мутацию, ведущую к астме.

Обнаружение мутации сможет пролить свет на перво­причины астмы, что поможет в поиске новых эффектив­ных лекарств. Санитарно-гигиенические исследования мо­гут объяснить причины общего роста заболеваемости, но чтобы понять, почему у одного брата развилась болезнь, а у другого нет, нужно знать, в каком гене произошла мутация.

Но в данном случае, в отличие от предыдущих примеров генетических заболеваний, довольно сложно сказать, что есть «норма», а что - «мутация». В случае с алкаптонурией было совершенно ясно, какой ген нормальный, и какой - «ненормальный». Но с астмой все гораздо сложнее. В ка­менном веке иммунная система, остро реагирующая на пы­левых клещей, не создавала проблем, поскольку пылевые клещи не были столь распространены во временном стой­бище первобытных охотников, рыщущих по саванне. И если эта же иммунная система эффективно боролась с гли­стами, то сегодняшний астматик был бы более здоровым человеком в каменном веке, чем кто-либо другой. Одним из открытий генетики последнего десятилетия стало то, что между нормой и мутацией не всегда есть четкое различие.

В конце 1980-х годов сразу несколько групп ученых при­ступили к поиску гена астмы. К середине 1998 года был найден не один ген, а пятнадцать. Восемь генов-кандидатов находились на хромосоме 5, по два - на хромосомах 6 и 12, и по одному - на хромосомах 11, 13 и 14. Это не учитывая того, что два гена, кодирующих иммуноглобулин-Е- цен­трального игрока аллергического ответа, находятся на хромосоме 1. Под книгой о генетике астмы могли бы под­писаться каждый из этих генов, причем в произвольном порядке. У каждого из них были свои ярые сторонники, лоббирующие важную роль именно своего гена в разви­тии астмы. Генетик из Оксфорда Уильям Куксон (William Cookson) рассказывал, как его конкуренты реагировали на открытие им связи между предрасположенностью к астме и генетическим маркером на хромосоме 11: одни поздравля­ли, другие поспешили напечатать опровержения, публикуя результаты незавершенных исследований с явными изъ­янами и недостаточным числом повторностей, или высо­комерно высмеивали «логические дизъюнкции» и «особые гены графства Оксфордшир». Имели место сказанные при­людно едкие колкости, а также анонимное обвинение в под­тасовке фактов. (Интересно, что обман в науке считается самым страшным преступлением, тогда как в политике это невинная шалость.) Околонаучный спор развивался по спи­рали - от сенсационной публикации в Sunday, гиперболизи­рующей открытие Куксона, до телевизионной программы, предавшей обструкции публикацию, после чего последова­ла волна взаимных обвинений телевизионщиков и журнали­стов. «Через четыре года скептицизма и взаимного недове­рия, - писал Куксон примирительно, - мы все чувствовали себя очень уставшими» (Cookson W. 1994. The gene hunters: ad­ventures in the genome jungle. Aurum Press, London).

Такова изнаночная сторона научных открытий. Впрочем, сравнивать ученых с золотоискателями, рыщущими в по­исках только денег и славы, тоже было бы не верно. Из-за многочисленных публикаций в желтой прессе заголовки, сообщающие о новых генах алкоголизма или шизофре­нии, уже кажутся дурным тоном. Закрадываются сомнения в эффективности самих методов современной генетики. Критика не безосновательна. Действительно, простые и броские заголовки в популярных изданиях не отражают всей сложности научной проблемы. Тем не менее ученый, обнаруживший связь между геном и заболеванием, обязан опубликовать эти данные, не опасаясь шквала критики и насмешек. Даже если затем окажется, что связь ошибочна, вреда будет не много - гораздо меньше, чем из-за того, что важный ген будет отметен в сторону ввиду неуверенности ученого в результатах.

Куксон с коллегами в конце концов обнаружили на хро­мосоме сам ген и мутацию в нем, ведущую к предрасполо­женности к астме. Теперь никто не сомневался, что это один из генов астмы. Но данная мутация объясняет только 15% случаев заболевания. Кроме того, когда другие ученые пытались найти подтверждение этой зависимости у сво­их пациентов, статистическая достоверность результатов была на грани ошибки. Такова своенравная природа всех ге­нов астмы. В 1994 году один из соперников Куксона, Давид Марш (David Marsh), опубликовал сведения о взаимосвязи между астмой и геном интерлейкина-4 на хромосоме 5, об­наруженным при изучении случаев заболевания у одиннад­цати амских семей.

Амские меннониты - ответвление секты меннонитов в США.

Впрочем, это открытие также оказалось трудно подтвер­дить, проводя независимые исследования. В 1997 году фин­ские ученые убедительно показали отсутствие связи между этим геном и заболеванием астмой. Но в том же году при изучении астмы в смешанных межрасовых американских семьях было выявлено одиннадцать участков хромосом, предположительно влияющих на предрасположенность к аллергиям. Причем десять из них были специфичными для конкретных этнических групп. Другими словами, гены, оказывающие влияние на предрасположенность к астме негров, могут отличаться от генов, связанных с астмой у европейцев, но их гены, в свою очередь, вполне могут не совпадать с генами астмы у латиноамериканцев (Marsh D. G. 1994. Linkage analysis of IL 4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin-E concentrations. Science 264: 1152-1156).

Различия между полами оказались не менее разитель­ными, чем различия между расами. Согласно данным Аме­риканской ассоциации легочных заболеваний выхлопные газы карбюраторных машин на бензине чаще вызывают приступы астмы у мужчин, тогда как для женщин более ток­сичными оказались выхлопные газы дизелей. Как правило, аллергии у мужчин проявляются в детстве и в юношеском возрасте, но затем проходят, а у женщин - в 25-30 лет, и уже не проходят. («Как правило» означает, что из этого правила есть много исключений, впрочем, как и из любых других.) Это наблюдение объясняет тот факт, что люди ча­сто связывают свою наследственную предрасположенность к аллергии с болезнью матери, а не отца. Просто у отца эта предрасположенность уже реализовалась в детстве, а затем прошла, но могла передаться детям по наследству.

Проблема в том, что сложный механизм развития им­мунного ответа на аллергены находится под влиянием мно­жества факторов, в результате чего можно найти еще мно­го генов астмы, но все они будут лишь частично влиять на развитие заболевания. Возьмем, к примеру, ген ADRB 2 , ко­торый лежит на длинном плече хромосомы 5. Он содержит в себе пропись белка бета-2-адренергического рецептора, под контролем которого находятся бронходилатация (рас­слабление гладкомышечных клеток воздухоносных путей) и бронхостеноз (сужение бронхов) - два основных признака астмы, приводящих к затрудненному дыханию. Лекарства для снятия приступа астмы как раз нацелены на этот ре­цептор. Неудивительно, что ген ADRB 2 рассматривался как главный претендент на название «гена астмы». Впервые последовательность нуклеотидов этого гена длиной в 1 239 букв была выделена из клеток китайского хомячка. Затем ген был найден в геноме человека и подвергся тщательному обследованию. Разница была обнаружена, когда сравнили гены больных с тяжелой формой астмы с частыми ночны­ми приступами и ген больных другими формами астмы. Отличие состояло в единственном нуклеотиде под номером 46. У больных ночной формой астмы в этом месте стояла буква А вместо G. Буква G на 46-й позиции обнаруживалась у 8% ночных астматиков и у 52% больных с другой формой астмы. Отличие оказалось статистически достоверным, но не однозначным (Martinez F. D. 1997. Association between ge­netic polymorphism of the beta-2-adrenoceptor and response to albuterol in children with or without a history of wheezing. Journal of Clinical Investigation 100: 3184-3188).

Следует также отметить, что больных с ночными при­ступами астмы относительно немного, т.е. влияние гена ADRB 2 оказалось незначительным. Данные других ученых совершенно запутали дело. Оказалось, что та же мутация в том же гене влияет на привыкание больных к лекарствам от астмы. Известны случаи, когда лекарство, например фор- мотерол, переставало действовать через несколько недель или месяцев его применения. Было установлено, что при­выкание развивается быстрее у тех больных, у которых на 46-й позиции в гене ADRB 2 стоит G вместо А. В очередной раз оказалось невозможно ответить на вопрос, где мутация, а где - норма.

«Скорее всего», «вероятно», «в некоторых случаях» - как это не похоже на тот жесткий детерминизм, как в слу­чае с болезнью Хантингтона (см. главу 4). Безусловно, что замена А на G, и наоборот, оказывает какое-то влияние на предрасположенность к астме, но совершенно не объ­ясняет, почему у одних людей развивается астма, а у дру­гих - нет. Влияние того или иного «гена астмы» всегда про­являлось лишь у небольшой ограниченной группы людей, тогда как в другой группе влияние этого гена оказывалось завуалированным из-за множества других факторов. Вам следует привыкать к такой неопределенности. Чем глубже мы будем проникать в геном, тем меньше в нем будет места для фатализма. Генетика - игра вероятностей, возможно­стей и предрасположенностей. Это не противоречит пред­ставлениям Менделя о наследственности с его простыми формулами распределения рецессивных и доминантных признаков. Просто большинство признаков находятся под прямым или косвенным влиянием сотен генов, что ниве­лирует воздействие мутации в одном из них. Геном так же сложен и многогранен, как и сама жизнь, потому что он и есть сама жизнь. Надеюсь, после этой главы вам уже не так грустно, как после предыдущей. Прямолинейный детерми­низм, будь-то в генетике или в общественных отношениях, действует угнетающе на тех, кто ценит свободу жизни.

5-я хромосома человека паука, 5-я хромосома человека органы
5-я хромосо́ма челове́ка - одна из 23 человеческих хромосом. Хромосома содержит около 181 млн пар оснований, что составляет почти 6 % всего материала ДНК человеческой клетки. Являясь одной из самых больших человеческих хромосом, она тем не менее имеет одну из самых низких плотностей генов. Это частично объясняется наличием большого количества бедных генами участков, в которых наблюдается значительный уровень некодирующих консервативных последовательностей, идентичных имеющимся у немлекопитающих позвоночных, что позволяет предположить их функциональную важность. настоящее время считается, что на 5-й хромосоме находятся от 900 до 1300 генов.

• 1 Гены
  • 1.1 Плечо p
  • 1.2 Плечо q
• 2 Болезни и расстройства
  • 2.1 Хромосомные болезни
• 3 Примечания

Гены

Ниже перечислены некоторые гены, расположенные на 5-й хромосоме.

Плечо p

• EGFLAM - пикачурин, белок ленточных синапсов сетчатки глаза;
• LPCAT - лизофосфатидилхолинацилтрансфераза;
• MTRR - редуктаза 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы;
• NIPBL - Nipped-B homolog (Drosophila);
• SRD5A1 - 5-альфа-редуктаза 1.

Плечо q

• ADAMTS2 - ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 2;
• APC - adenomatosis polyposis coli;
• CD14 - субъединица липополисахарид-распознающего комплекса;
• CSF2 - Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;
• DRD1 - D1 рецептор дофамина;
• DTDST - diastrophic dysplasia sulfate transporter;
• EGR1 - early growth response protein 1;
• ERCC8 - excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 8;
• FGFR4 - рецептор фактора роста фибробластов 4;
• FTMT - митохондриальный ферритин;
• GABRB2 - бета-2 субъединица ГАМК-А рецептора;
• GM2A - GM2 ganglioside activator;
• HEXB - hexosaminidase B (beta polypeptide);
• IL3 - интерлейкин 3;
• IL5 - интерлейкин 5;
• ITGA1 - гликопротеин из надсемейства интегринов;
• ITGA2 - гликопротеин из надсемейства интегринов;
• MASS1 - monogenic, audiogenic seizure susceptibility 1 homolog (mouse);
• MCCC2 - methylcrotonoyl-Coenzyme A carboxylase 2 (beta);
• NAIP - Nod-подобный рецептор;
• NR3C1 - глюкокортикоидный рецептор;
• NSD1 - Transcription coregulator protein;
• SLC22A5 - solute carrier family 22 (organic cation transporter), member 5;
• SLC26A2 - solute carrier family 26 (sulfate transporter), member 2;
• SMN1 - survival motor neuron 1, telomeric;
• SMN2 - survival motor neuron 2, centromeric;
• SNCAIP - synuclein, alpha interacting protein (synphilin);
• TGFBI - ТФР-β-индуцируемый белок, кератоэпителин; связан с дистрофиями роговицы;
• TCOF1 - Treacher Collins-Franceschetti syndrome 1;
• TICAM-2 - посредник сигнальной цепочки толл-подобных рецепторов;
• FGF1 - фактор роста фибробластов 1 (acidic fibroblast growth factor).

Болезни и расстройства

Ниже перечислены некоторые заболевания, связанные с генами 5-й хромосомы, а также гены, дефекты которых вызывают эти заболевания:

• GM2-ганглиозидоз в AB-варианте (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant) - GM2A;
• ателостеогенез типа II (англ. atelosteogenesis, type II) - SLC26A2;
• ахондрогенез типа IB (англ. achondrogenesis, type IB) - SLC26A2;
• болезнь Паркинсона;
• болезнь Сандхоффа - HEXB;
• гомоцистинурия (англ. homocystinuria);
• дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (англ. 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency) - MCCC2;
• гранулярная дистрофия роговицы типа I и типа II - TGFBI;
• диастрофическая дисплазия (англ. diastrophic dysplasia) - SLC26A2;
• дистрофия боуменовой мембраны роговицы типа I и типа II - TGFBI;
• никотиновая зависимость;
• первичный дефицит карнитина (англ. primary carnitine deficiency) - SLC22A5;
• ] (англ. recessive multiple epiphyseal dysplasia) - SLC22A5;
• семейный аденоматозный полипоз (англ. familial adenomatous polyposis) - APC;
• синдром Коккейна (англ. Cockayne syndrome) типа A - ERCC8;
• синдром Корнелии де Ланге - NIPBL;
• синдром кошачьего крика - CTNND2, SEMA5A, TERT;
• синдром Сотоса - NSD1;
• синдром Тричера Коллинза - TCOF1;
• синдром Ушера типа 2C - GPR98;
• синдром Элерса - Данлоса с дерматоспараксисом (типа 7C) - ADAMTS2;
• спинальная мышечная атрофия - SMN1 и SMN2.

Хромосомные болезни

Некоторые расстройства вызываются изменениями в структуре или количестве копий 5-й хромосомы:

• синдром кошачьего крика - в большинстве случаев терминальная делеция (с утратой от трети до половины, реже полная утрата) короткого плеча хромосомы, менее чем 10 % случаев причиной являются другие редкие цитогенетические аберрации (например, интерстициальные делеции, мозаицизм, кольца и транслокации); для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы: потеря небольшой области в полосе 5p15.2 соотносится со всеми клиническими признаками синдрома за исключением характерного плача ребёнка, напоминающего кошачий крик, который отображается на полосу 5p15.3;
• семейный аденоматозный полипоз (англ. familial adenomatous polyposis) - делеция гена опухолевого супрессора (англ. tumor suppressor gene) APC на длинном плече хромосомы (локус 5q21-q22); без полной колектомии (англ. сolectomy) заболевание практически неизбежно приводит к развитию рака толстой кишки;
• задержка роста и развития, развитие характерных черт лица, врожденные дефекты и другие медицинские проблемы - дополнительный участок короткого или длинного плеча хромосомы (частичная трисомия 5p или 5q), потеря участка длинного плеча хромосомы (частичная моносомия 5q) или образование кольцевой хромосомы (англ. ring chromosome).

Примечания

1. Human chromosome 5 map view (англ.). Vertebrate Genome Annotation (VEGA) database. The Wellcome Trust Sanger Institute. - Карта хромосомы и её основные параметры: размер, количество генов и т. п. Проверено 26 августа 2009. Архивировано из первоисточника 6 апреля 2012.
2. J. Schmutz, J. Martin, A. Terry, O. Couronne, J. Grimwood, S. Lowry, L. A. Gordon, D. Scott, G. Xie, W. Huang, U. Hellsten, M. Tran-Gyamfi, X. She, S. Prabhakar, A. Aerts, M. Altherr, E. Bajorek, S. Black, E. Branscomb, C. Caoile, J. F. Challacombe, Y. M. Chan, M. Denys, J. C. Detter, J. Escobar, D. Flowers, D. Fotopulos, T. Glavina, M. Gomez, E. Gonzales, D. Goodstein, I. Grigoriev, M. Groza, N. Hammon, T. Hawkins, L. Haydu, S. Israni, J. Jett, K. Kadner, H. Kimball, A. Kobayashi, F. Lopez, Y. Lou, D. Martinez, C. Medina, J. Morgan, R. Nandkeshwar, J. P. Noonan, S. Pitluck, M. Pollard, P. Predki, J. Priest, L. Ramirez, J. Retterer, A. Rodriguez, S. Rogers, A. Salamov, A. Salazar, N. Thayer, H. Tice, M. Tsai, A. Ustaszewska, N. Vo, J. Wheeler, K. Wu, J. Yang, M. Dickson, J. F. Cheng, E. E. Eichler, A. Olsen, L. A. Pennacchio, D. S. Rokhsar, P. Richardson, S. M. Lucas, R. M. Myers, E. M. Rubin. The DNA sequence and comparative analysis of human chromosome 5 (англ.) // Nature. - № 431 (7006). - P. 268-274. - DOI:10.1038/nature02919. PMID 15372022.

Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами Тарантул Вячеслав Залманович

Хромосома 5

Хромосома 5

Большинство генов этой хромосомы сконцентрировано в двух областях длинного плеча и одном районе короткого ближе к его концу. Имеются два района, расположенных вокруг центромеры, обогащенные снипсами. C генами хромосомы 5 связан ряд тяжелых заболеваний: мегалопластическая анемия, колоректальный рак, капиллярная гемангиома, дистрофия роговицы, аутосомно-доминантная глухота, синдром Гарднера, болезнь Гиршспрунга, кетоацитоз, острая промиелоцитная лейкемия, мышечная дистрофия, миелодиспластический синдром, астма и др.

Из книги Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами автора Тарантул Вячеслав Залманович

Хромосома 2 Это вторая по размерам хромосома. Наибольшая плотность снипсов имеется в районе центромеры, а вот повторы здесь практически отсутствуют. На единицу длины в ней содержится заметно меньше генов, чем в хромосоме 1 и ряде других хромосом. Тем не менее, число

Из книги автора

Хромосома 3 Это еще одна довольно большая хромосома. В отличие от хромосомы 2 у нее в области центромеры содержится мало как снипсов, так и повторов. Наибольшее количество снипсов расположено ближе к концам этой хромосомы, а наибольшее число генов - на коротком плече.

Из книги автора

Хромосома 4 Гены, повторы и снипсы распределены в хромосоме 4 довольно равномерно (за исключением района центромеры, где все они представлены малым количеством). Подсчитано, что общее число генов здесь меньше, чем в среднем на единицу длины генома. Среди заболеваний,

Из книги автора

Хромосома 5 Большинство генов этой хромосомы сконцентрировано в двух областях длинного плеча и одном районе короткого ближе к его концу. Имеются два района, расположенных вокруг центромеры, обогащенные снипсами. C генами хромосомы 5 связан ряд тяжелых заболеваний:

Из книги автора

Хромосома 6 Плотность и генов и снипсов наибольшая в нескольких районах на коротком плече этой хромосомы, а вот повторы распределены вдоль хромосомы довольно равномерно (их мало только в области центромеры). C генами хромосомы 6 связан ряд патологий человека: диабет,

Из книги автора

Хромосома 7 Плотность снипсов наибольшая в прицентромерной области длинного плеча этой хромосомы. А вот гены расположены довольно равномерно вдоль хромосомы, за исключением одного участка в середине длинного плеча, где содержится наибольшее их количество. Среди

Из книги автора

Хромосома 8 Большинство снипсов в этой хромосоме сконцентрировано на конце короткого плеча, а на конце длинного плеча имеется область, сильно обогащенная генами. Число генов, ассоциированных с заболеваниями, в хромосоме 8 относительно небольшое. Среди них имеются гены,

Из книги автора

Хромосома 9 Здесь и снипсы, и повторы, и гены распределены очень неравномерно вдоль хромосомы. Кроме того, хромосома 9 обогащена снипсами по сравнению с другими хромосомами (при расчете их числа на единицу длины). При этом наибольшее их число сконцентрировано в

Из книги автора

Хромосома 10 Эта хромосома является средней по числу содержащихся в ней генов, повторяющихся участков и снипсов на единицу длины, но распределение их по хромосоме далеко не равномерное: несколько участков на длинном плече сильно обогащены генами и снипсами. Среди

Из книги автора

Хромосома 11 На конце короткого плеча и в прицентромерном районе длинного плеча этой хромосомы имеет место концентрация генов. Содержание снипсов повышено лишь в районе конца короткого плеча, а вдоль хромосомы оно относительно одинаковое. От общего числа генов этой

Из книги автора

Хромосома 12 Эта хромосома является средней по большинству параметров. Гены распределены в ней весьма неравномерно. С ними ассоциирован ряд заболеваний: адренолейкодистрофия, амилоидозис, злокачественная неходжкинская лимфома, рак прямой кишки, эмфизема, энурез,

Из книги автора

Хромосома 13 Короткое плечо этой хромосомы пока плохо секвенировано. Имеется концентрация снипсов в районе центромеры на длинном плече. Хромосома 13 относительно других хромосом обеднена генами (на 1 млн. букв в ней в среднем приходится всего около 5 генов). Наибольшее их

Из книги автора

Хромосома 20 Хромосома 20 стала третьей по времени полностью секвенированной хромосомой человека. По размеру эта хромосома составляет всего около двух процентов генетического кода генома человека. Гены, повторы и снипсы распределены вдоль хромосомы весьма неравномерно.

Из книги автора

Хромосома 21 Эта хромосома является самой маленькой по размерам и информационной емкости (на ее долю приходится не более 1,5% от всего генома человека). Но секвенирована она была только вслед за хромосомой 22. Число генов в хромосоме 21 относительно невелико. При размере около

Из книги автора

Хромосома 22 ДНК этой хромосомы была секвенирована первой (декабрь 1999 г.), поэтому она и описана более полно. В хромосоме 22 остались нерасшифрованными всего несколько участков (менее 3% длины ДНК). Она содержит около 500 генов и 134 псевдогена. Все эти генные последовательности

Из книги автора

Хромосома X Это женская половая хромосома. Наличие двух хромосом X определяет женский пол. Пара для хромосомы X у мужчин - омертвевшая и короткая Y-хромосома. У женщин в одной из 2 хромосом X происходит инактивация всех тех генов, которые не имеют пары на хромосоме Y. В ходе