Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризуются: 1) избирательностью действия в отношении определенных видов возбудителей, т. е. имеют определенный спектр противомикробного действия; 2) низкой токсичностью для человека и животных.
Группы антибактериальных химиотерапевтических средств: - антибиотики, - сульфаниламидные препараты, - производные хинолона, - синтетические антибактериальные средства разного химического строения - противосифилитические средства, - противотуберкулезные средства.
Антибиотики – продукты микробного, животного или растительного происхождения способные подавлять рост микроорганизмов или вызывать их гибель. - Являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов или их полусинтетическими аналогами. Эти вещества синтезируются микроорганизмами в процессе антибиоза, как результат антагонистических взаимоотношений между ними.
Действие антибактериальных ЛС на организм: Бактериостатическое –приостанавливают жизнедеятельность м/орг. (Их рост и размножение) Бактерицидное – ЛС оказывает прямое воздействие на микроорганизмы, прекращая их жизнедеятельность. Достижение бактерицидного эффекта особенно важно при лечении ослабленных пациентов, а также в случаях заболевания такими тяжелыми инфекционными болезнями, как общее заражение крови(сепсис), эндокардит и др. , когда организм не в состоянии самостоятельно бороться с инфекцией.
Основные механизмы противомикробного действия антибиотиков 1) нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (пенициллины, цефалоспорины); 2) нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны 3) нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют левомицетин, аминогликозиды и др.); 4) нарушение синтеза РНК (рифампицин).
Принципы классификации антибиотиков: 1. По получению: Биосинтетический – из культуральной жидкости, в которой развивается организм – продуцент; Полусинтетический – получают путем модификации макромолекулы АБ, полученной биосинтетическим путем; Синтетический – молекула Аб синтезируется полностью.
2. По спектру действия: Широкого спектра Преимущественно действия (ШСД). действующие на Г+ действующие на Г- м/орг. - аминогликозиды; - хлорамфеникол; - цефалоспорины; - тетрациклины. - биосинтетические - монобактамы; пенициллины; - полимиксины. - линкозамины; - ванкомицин.
3. По химическому строению: β- лактамные АБ Пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбопенемы. Аминогликозиды Канамицин, гентамицин, неомицин. Доксициклин, тетрациклин. Тетрациклины Макролиды Эритромицин, азитромицин, кларитромицин. Линкозамины Линкомицин. Полиены Нистатин, амфотерицин В. Гликопептиды Ванкомицин.
В процессе использования АБ к ним возникает резистентность, к некоторым (Стептомицин, эритромицин, линкомицин, рифампицин) достаточно быстро. К другим (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, аминогликозиды) медленнее. Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам (обладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей токсичностью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов). Поэтому их назначают лишь при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.
Принципы рациональной фармакотерапии противомикробными препаратами: АБ надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний; Лечение следует начинать как можно раньше; Препараты необходимо назначать в максимальных дозах, не давая м/орг. адаптироваться. Назначенный курс лечения необходимо обязательно закончить.
Характеристика группы: Биосинтетические Полусинтетические - активны в основном против Г+ м/орг - наименее токсичны - кислотонеустойчивы - разрушаются бета-лактамазами - накапливаются в печени, почках, легких, тонком кишечнике - плохо проникают через ГЭБ (при менингите лучше) - во второй половине беременности не проникают через плацентарный барьер - выводятся с мочой, частично с желчью - принимают (энтерально) за час до или через 1 -2 часа после приема пищи - назначают при сепсисе, абсцессах, перитонитах, рожистом воспалении, газовой гангрене, гонорее, СИФИЛИСЕ, менингите - достаточно широкий спектр действия - кислотоустойчивы - принимают за час до или через час после еды - хорошо всасываются из кишечника - устойчивы к действию бета-лактамаз (кроме ампициллина и амоксициллина) - Ингибиторы β-лактамаз входят в состав ряда комбинированных препаратов (аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота) - ампиокс - прием каждые 8 часов - назначают при бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей, отитах, инфекционных заболеваниях ЖКТ, изредка при урологических инфекциях
Побочные действия: Аллергические реакции, суперинфекция, диспепсии. При использовании бициллинов могут образовываться местные инфильтраты. Большие дозы пенициллинов могут вызвать судороги. Аллергические реакции на пенициллин чаще всего развиваются у лиц, имеющих длительный контакт с пенициллином (медработников), отмечается также реакция на новокаин, который часто вводится вместе с пенициллином.
Характеристика группы: Как и пенициллины содержат в своей структуре бета-лактамное кольцо. Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. -резистентны к пенициллиназе (но разрушаются бета-лактамазой); -относительно нетоксичны (1 поколение – нефротоксичны); - 3 поколение лучше проникает в ткани и через ГЭБ.
Цефалоспорины 1 поколение -Цефазолин - Цефалотин - Цефалексин 2 поколение -Цефуроксим -Цефамандол -Цефокситин -Цефуроксим -Цефаклор 3 поколение - Цефатоксим -Цефтриаксон -Цефоперазон -Цефиксим 4 поколение - Максипим (Цефепим) Антимикробная активность: Гр+ кокки Гр+ анаэробы E. coli Гр+ аэробы и анаэробы Гр+ кокки Энтеробактер Синегнойная палочка
Применение: - заболевания дыхательных путей; - профилактика послеоперационных осложнений; -заболевания ЖКТ; - бактериальный менингит; - заболевания костей и суставов; - заболевания мочевыделительной системы; - лечение тяжелых госпитальных инфекций; - интенсивная терапия новорожденных. Побочные действия: - аллергические реакции; - болезненность в месте введения (разводить лучше новокаином); - при пероральном введении – диспепсия, при в/в риск развития флебитов; - в больших дозах гепато-, нейро- и гематотоксичность.
Карбапенемы 1 поколение Импинем Тиенам Примаксин 2 поколение Меропенем Характеристика группы: - Ультраширокий спектр действия (аэробные и анаэробные, Гр+ и Гр- м/орг). Нарушают синтез микробной стенки. - хорошо и быстро проникают в клетку; - постантибиотический эффект (способность соединения продолжать оказывать бактерицидное действие на микробы даже после его удаления из среды) 7 -10 часов; - резервные АБ для лечения госпитальных инфекций.
Показания к применению: Резервные АБ, препараты для эмпирической терапии тяжелых инфекционных заболеваний. Побочные действия: - аллергические реакции; - боль в месте инъекции, тромбофлебит; - суперинфекция; -моча может окрашиваться в розовый цвет. Несовместимы: с аминогликозидами и гепарином.
Монобактамы Азтреонам -Узкий спектр действия (Гр- бактерии, гемофильные палочки, нейссерии, клебсиеллы, сальмонеллы, иерсинии, шигеллы). Действует бактерицидно. Вводят парентерально, хорошо проникает в ткани организма, резистентность развивается медленно, выводится почками. Применение: в комбинации с другими АБ при сепсисе, перитоните, тяжелых инфекциях мочевыделительной системы, мягких тканей, кожи, бронхолегочных инфекциях. Побочное действие: Аллергические р-ции, головная боль, гепатотоксичность, диспепсия, суперинфекции.
Макролиды. 1 поколение - Эритромицин - Олеандомицин 2 поколение - Спирамицин - Рокситромицин -Джозамицин - Кларитромицин 3 поколение - Азитромицин
Антимикробная активность: Гр+ кокки, стрептококки, стафилококки, коринебактерии, микоплазмы, хламидии, хеликобактер – бактерицидное действие. Нейсерии, легионеллы, гемофильные палочки, клостридии, трепонема – бактериостатическое действие. Механизм действия: ингибируют синтез белка на уровне рибосом. Способны накапливаться в макрофагах с последующим выделением в очаге инфекций под воздействием бактерий. Характеристика группы: - принимают независимо от приема пищи (кроме эритромицина), запивать лучше Боржоми; - курс лечения не больше 7 дней (быстро развивается резистентность); - Резистентность возникшая к макролидам распространяется на все препараты этой группы, а также на пенициллины и линкозамиды; - Кларитромицин не применяют во время беременности, вся группа не применяется во время ГВ.
Побочные действия: Тошнота, рвота, кардиотоксичность, обратимое снижение слуха (высокие дозы эритромицина), гепатотоксичность (высокие дозы). Показания к применению: - Заболевания верхних дыхательных путей (при непереносимости пенициллинов); - ЯБЖ и 12 -п. кишки - Коклюш, дифтерия; - Хламидийный конъюнктивит (гл. мазь); - Пневмонии (в т. ч. хламидийная) -первичный сифилис и гонорея; -урогенитальные инфекции. Несовместимости: - Антациды, этанол и пища –замедляют всасывание; - Антигистаминные –гепатотоксичность, аритмии; - Витамины группы В и С, гепарин – в одном шприце выпадают в осадок. - Хлорамфеникол – антагонисты.
Аминогликозиды 1 поколение 2 поколение - Стрептомицин - Гентамицин - Неомицин - Канамицин 3 поколение - Тобрамицин - Амикацин - Сизомицин 4 поколение -Изепамицин в России пока не зарегистрирован
Антимикробная активность: ШСД, не действуют на анаэробы. Механизм действия: Ингибиторы синтеза белка (нарушается порядок чередования АК, ошибочные АК образуют неполноценные белковые молекулы, которые нарушают жизнедеятельность бактериальной клетки), действуют бактерицидно. Характеристика группы: - в ткани печени, почек, скелетной мускулатуре создаются высокие концентрации АБ, препараты накапливаются и длительно обнаруживаются после прекращения введения; - не всасываются в ЖКТ (только парентерально), не проникают в ЦНС и ткани глаза. - проникают через плаценту; - выводятся почками.
Показания к применению: - Госпитальная инфекция, сепсис; - Послеоперационные гнойные осложнения; - Инфицированные ожоги; - Артрит; - После операций на костях и суставах; - Пиелонефрит; - Туберкулез; - При инфекциях глаз; - Препарат выбора при аллергии на бета-лактамные АБ. Побочные действия: Ототоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность. Несовместимости: - Витамины группы В, С, гепарин, Калия хлорид, Пенициллин, Цефалоспорины, Эритромицин фармакологическая несовместимость; - Анестетики, миорелаксанты, сульфат магния, ср-ва для наркоза – усиливают нейротоксическое д-е (нервно-мышечную блокаду).
Антимикробная активность: Гр+ микроорганизмы (стрептококки, стафилококки), Гр- микроорганизмы (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиелла, сальмонелла, йерсиния, хеликобактер пилори.), некоторые простейшие. Доксициклин имеет более высокую антимикробную активность. Механизм действия: Подавляют синтез белка в бактериальной клетке – бактериостатическое действие. Характеристика группы: Хорошо распределяются в тканях и жидкостях. Доксициклин обладает более высокой липофильностью, следовательно более высокой биодоступностью.
Показания: - ООИ (чума, туляремия, бруцеллез, сибирская язва, холера); - Гинекологические инфекции и ИППП; - флегмоны, абсцессы, мастит, угревая сыпь, трофические язвы; - Кишечные инфекции, диарея путешественников; - Заболевания глаз: конъюнктивит, блефарит и др. Побочные эффекты: - угнетение клеток крови; - нарушение сперматогенеза; - нарушает деление клеток кишечника (Диспепсия, эрозия, язвы); - фотосенсибилизация; - гепатотоксичность; - тератогенное действие на плод; - нарушение развития костей и зубов; - суперинфекция. Для предотвращения целесообразно комбинировать с нистатином. Взаимодействие: - Одновременный прием с пищей, молоком, соками, СГ – снижают всасывание тетрациклинов; - Тетрациклины усиливают действие: антикоагулянтов, противодиабитетических ЛС, миорелаксантов; - Снижают действие оральных контрацептивов; - Совместный прием с хлорамфениколом увеличивает гепатотоксичность.
Хлорамфеникол - получают синтетическим путем, по своим свойствам похож на тетрациклины. Применяют для лечения ООИ, в основном кишечных (брюшной тиф, паратиф и т. п.). Хорошо всасывается в ЖКт, но очень токсичен (лейкопения, аллергии, нарушения психики, гепатотоксичность). АБСОЛЮТНО ПРОТИВОПОКАЗАН детям до года. Относительно безопасен при местном применении (мази, глазные капли).
Линкозамиды. К этой группе относятся Линкомицин и Клиндомицин, оказывают бактериостатическое действие (нарушают синтез белка). Активны в отношении стрептококков, стафилококков и анаэробов. Применяют внутрь и парентерально при заболеваниях брюшной полости, пневмонии и др. Побочное действие: аллергии, псевдомембранозный колит (клостридии). Противопоказаны при тяжелых нарушениях печени и почек, беременности.
Хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны Налидиксовая кислота Фторхинолоны (ранние) Ломефлоксацин Норфлоксацин Ципрофлоксацин Фторхинолоны (новые) Левофлоксацин Моксифлоксацин Антимикробная активность: Преимущественное действие на Гр- бактерии, на Гр+ действие менее выражено. Наиболее широким спектром действия, включая анаэробы обладает Моксифлоксацин. Механизм действия: Нарушают процесс синтеза ДНК и деление клетки. Бактеристатическое действие.
Характеристика группы: Хинолоны Плохо проникают в органы и ткани, применяют для лечения заболеваний мочеполовых путей, вызванных Гр- м/орг. Быстро развивается резистентность. Противопоказаны при беременности и лактации. Фторхинолоны Высокая биодоступность, ШСД; Резистентность развивается медленно; Хорошо проникают в ЖКТ, мочеполовую и дыхательную систему; Хондротоксичны, поэтому противопоказаны до 18 лет, при беременности и лактации. Побочные эффекты: головная боль, тошнота, диарея. Редко фотосенсибилизация, о. психоз, сыпь. Нежелательные сочетания: Варфарин, кофеин, тетрациклин, хлорамфеникол, магний содержащие слабительные.
Сульфаниламиды СА СА средней кратковременного продолжительност действия и действия (назначают 4 -6 раз (назначают 2 раза в сутки) Стрептоцид Сульфазин Сульфацил натрия Этазол Норсульфазол Уросульфан СА длительного СА действия(назначаю свехдлительног т 1 раз в сутки) действия (1 раз в неделю) Сульфапиридазин Сульфален Сульфадиметоксин
Антимикробная активность: Коринебактерии, кишечная палочка, гемофильная палочка, нейсерии (возбудители гонореи и менингита), сальмонелла, стафилококки и стрептококки, холерный вибрион. Показания: Бактериальные и протозойные инфекции, инфекции ЖВП, острые бактериальные и кишечные инфекции (фталазол – плохо всасывается из кишечника, действует в просвете), гнойные бактериальные инфекции слизистых и кожи. Сульфасалазин- ревматоидный артрит. Противопоказания: -заболевания системы кроветворения (особенно у детей первого года жизни), . - нарушение функции печени и почек, -заболевания щитовидной железы, -беременность и лактация, дети до 3 месяцев; -гиперчувствительность. Рекомендуется запивать щелочным питьем, чтобы предотвратить развитие кристаллурии.
Комбинированные СА (Бисептол) Котримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazole )действуют по принципу двойной мишени – СА нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты, диаминопиримидины нарушают синтез тетрагидрофолиевой кислоты. Быстрее всасываются в ЖКТ, активно проникают в органы и ткани. Показания: Бактериальные инфекции мочевыводящих, дыхательных путей и о. кишечные инфекции, протозойные инфекции (токсоплазмоз, лекарственноустойчивая тропическая малярия), альтернативные средства для лечения урогенитальных инфекций. Взаимодействие (все сульфаниламиды): - новокаин, анестезин, фолиевая кислота – антагонисты СА; - НПВС, непрямые антикоагулянты, антидиабетические средства (синтетические) – конкуренция за связь с белками плазмы. - ОК эстрогенсодержащие – снижение контрацептивного действия.
Нитрофураны Фурациллин (Нитрофурал), фурадонин, фуразолидон. Антимикробная активность: Гр+, Гр- бактерии, некоторые простейшие. Механизм действия: нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют синтез ДНК в микробной клетке. Показания: - инфекции мочевыводящих путей; - кишечные инфекции бактериальной этиологии; - лямблиоз, кишечный амебиаз; - местная гнойная инфекция: инфицированные раны, конъюнктивит, отит; - профилактика инфекций при операциях на мочевыводящих путях, катетеризации, цитоскопии. Противопоказания: Гиперчувствительность, недостаточность печени и почек, дети первого месяца жизни. Нежелательные сочетания: Алкоголь + фуразолидон дисульфирамоподобная реакция: - тираминсодержащие продукты (сыр, шоколад, бананы, пиво, копчености, кофе, красное вино) +нитрофураны = гипертонический криз.
Нитроимидазолы Метронидазол, орнидазол, тинидазол. Антимикробная активность: Гр+ и Гр- анаэробы, спорообразующие и неспорообразующие, бактероиды, клостридии, (по действию сопоставимы с клиндамицином, несколько уступают карбапенемам и новым фторхинолонам), хеликобактер, простейшие(трихомонас, лямблии, лейшмании). Действуют бактерицидно – проникают в клетку и превращаются в метаболиты, разрушающие нуклеиновые кислоты).
Характеристика группы: Биодоступность 80 -100% - прием пищи не влияет на всасывание; - хорошо проникают в жидкости и ткани организма; - создают высокие концентрации в тканях мозга; - хорошо всасываются в кровь при ректальном введении, плохо при наружном применении; - биотрансформация в печени; - медленно выводятся из организма (у новорожденных почти двое суток) через почки. Показания: -Анаэробные инфекции различной локализации; - хирургические инфекции; - заболевания вызываемые простейшими (Урогенитальный трихомониаз, амебиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз); - ЯБЖ; - профилактика инфекций после операций на брюшной полости, в области малого таза, колоноректальной области, ротовой полости. Противопоказания: - гиперчувствительность; - Первый триместр беременности, во втором и третьем –по жизненным показаниям, грудное вскармливание; - нарушение функций печени (особенно у пожилых). Взаимодействие: С алкоголем –дисульфирамоподобная реакция.
ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА 1. Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии Хингамин Примахин Хлоридин Хинин Сульфаниламиды и сульфоны Мефлохин 2. Средства, применяемые при лечении амебиаза Метронидазол Хингамин Эметина гидрохлорид Тетрациклины Хиниофон 3. Средства, применяемые при лечении лямблиоза Метронидазол Фуразолидон Акрихин 4. Средства, применяемые при лечении трихомоноза Метронидазол Тинидазол Трихомонацид Фуразолидон 5. Средства, применяемые при лечении токсоплазмоза Хлоридин Сульфадимезин 6. Средства, применяемые при лечении балантидиаза Тетрациклины Мономицин Хиниофон 7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов Солюсурьмин Натрия стибоглюконат Метронидазол
ЛС для лечения туберкулеза ЛС первого ряда (основные) Изониазид Рифампицин Стрептомицин Этамбутол ЛС второго ряда (резервные) Амикацин Канамицин Офлоксацин Ломефлоксацин Циклосерин Протионамид Показания: Туберкулез - лекарственнорезистентный туберкулез - непереносимость основных ЛС
Антимикробная активность: - преимущественное действие на микобактерию туберкулеза (изониазид, рифампицин, этамбутол); - микобактерия лепры (протионамид); - ШСД (аминогликозиды, рифампицины, фторхинолоны). Характеристика группы: - хорошо всасываются в ЖКТ (кроме аминогликозидов); - хорошо проникают в ткани и жидкости организма; - метаболизм преимущественно в печени; - экскреция преимущественно с мочой. Противопоказания: гиперчувствительность, заболевания ЦНС (изониазид, циклосерин); - ЯБЖ (Протионамид); -Неврит зрительного нерва (аминогликозиды); - Беременность; - Лактация (рифампицин, фторхинолоны); - Детский возраст (фторхинолоны).
ЛС для лечения грибковых инфекций Антимикотики –разнообразные химические соединения, обладающие специфической активностью в отношении микроскопических грибов. Для системного применения Хорошо всасываются из ЖКТ, применяют в/в или внутрь Для местного применения Плохо всасываются из ЖКТ, применяются наружно или внутрь ПОЛИЕНЫ: природные антимикотики для лечения поверхностных и тяжелых микозов (Амфотерицин В –системное и местное применение; Натамицин – местное применение; Нистатин- системное и местное применение; Леворин- местное применение) Антимикробная активность: при местном применении преимущественно действуют на грибы рода Кандида, активны в отношении некоторых простейших (трихомонад, амеб и лейшманий). К АМФОТЕРИЦИНУ В чувствительны большинство возбудителей микозов (Candida spp. , Aspergillus spp.) Механизм действия: Фунгистатическое и фунгицидное действие (взаимодействуют с мембраной клетки, клетки грибков начинают терять водорастворимые соединения и клетка погибает. Практически не всасываются приеме внутрь и при местном применении. Побочные действия: нефротоксичность, гепатотоксичность; нарушение деятельности сердца.
АЗОЛЫ 1 производные имидазола Для местного применения: -Клотримазол - Изоконазол - Бифоназол Для местного и системного применения: -Миконазол - Кетоконазол (только внутрь) 2 производные триазола - Флуконазол - Интраконазол Показания к применению: Флуконазол Кандидоз, дерматомикоз, профилактика инвазивных микозов Интраконазол Дерматомикоз, кандидоз, аспергиллёз, криптококкоз Кетоконазол Поверхностный кандидоз, дерматомикозы Азолы для местного применения Поверхностный кандидоз, дерматомикозы. Малоэффективны при онихомикозах.
Противоглистные средства Гельминты живут: а) в просвете кишечника; б) внекишечные (в печени, желчном пузыре, в легких, в кровеносных сосудах). Подразделяются на: 1) Нематоды (круглые черви); 2) Цестоды (плоские черви); 3) Трематоды (сосальщики). 2/3 населения земного шара заражены гельминтами. Вызывают хроническую интоксикацию организма, анемию, нарушение функций ЦНС и др. органов. Могут вызвать острую непроходимость кишечника.
Лечение кишечных гельминтозов Нематодозы (аскариды, острицы, власоглавы, анкилостомы) Пиперазина адипинат – парализует нервномышечный аппарат червей, слабительное действие. Малотоксичен. Противопоказания: заболевания ЦНС, почечная недостаточность Левамизол – нарушает биоэнергетические процессы у гельминтов, регулирует клеточные механизмы иммунной системы – повышает общую сопротивляемость организма. Мебендазол –угнетает усвоение глюкозы у гельминтов – тормозит образование АТФ. Пирантел- широкий спектр антигельминтного действия, хорошо переносится, противопоказан при беременности. Цестодозы (широкий лентец, вооруженный и невооруженный цепень) Фенасал – требует назначения специальной диеты и солевых слабительных. Вызывает паралич мускулатуры у ленточных червей. Менее токсичен чем экстракт мужского папоротника. Празиквантел – эффективное средство при трематодозе и шистосоматозе.
Противовирусные средства. Вирус Препараты ДНК- содержащий. (Герпес, лишаи кожи Ацикловир, Валацикловир, и слизистых, оспа, гепатиты и др.) Ганцикловир, Идосукридин, Фоскарнет и др. РНК – содержащий (Грипп, Мидантан, Ремантадин, Арбидол, бронхопневмонии, аденовирусные Оксолин и др. инфекции) Ретровирусные инфекции (ВИЧ, СПИД) Зидовудин, Саквинавир, Ритонавир. (тормозят развитие болезни, но полного излечения не дают) При всех вирусных заболеваниях показаны Интерфероны – биологически активные вещества продуцируемые клетками нашего организма. Повышают устойчивость клеток в отношении вирусов, обладают противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. У большинства противовирусных средств профилактический эффект преобладает над лечебным.
антибактериальные препараты имеют различные механизмы действия. Существуют три основных точки приложения антибактериального препарата:
Воздействие на клеточную стенку микроорганизма;
Нарушение синтеза белка в бактериях;
Изменение синтеза генетического материала в бактериальных клетках.
Нарушение структуры клеточной стенки является основой противомикроб-ного действия большинства антибактериальных средств. Тетрациклины, мак-ролиды, аминогликозиды, линкосамиды нарушают синтез белка в бактериальных клетках. На синтез генетического материала оказывают влияние хиноло-ны, рифампицины, нитрофураны. Сульфаниламиды (Бисептол) являются антагонистами фолиевой кислоты. Существует много различных классификаций антибиотиков. Ниже представлены некоторые из них.
Классификация антибиотиков (АБ) по механизму действия:1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов (пеницилли-ны, цефалоспорины, ванкомицин);2. АБ, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран (полимиксины, противогрибковые, аминогликозиды);3. АБ, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот: ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (левомицетин, тетрациклины, макроли-ды, линкомицин, аминогликозиды); ингибиторы РНК-полимеразы (ри-фампицин). Классификация АБ по химическому строению:
43.Осложнения антибиотикотерапии, принципы антибиотикотерапии.
Осложнения антибактериальной терапии весьма разнообразны и варьируют от невыраженных дискомфортных состояний до тяжелых и даже смертельных исходов.
Аллергические реакции на антибиотики чаще всего возникают у сенсибилизированных людей и в меньшей степени у людей с врожденной непереносимостью того или иного препарата (идиосинкразия). Аллергические реакции обычно возникают при повторных введениях препарата. Дозы антибиотика могут быть очень малы (сотые и тысячные доли грамма). Сенсибилизация (повышение чувствительности) к препарату может сохраниться долгое время, а также может быть вызвана сходными по строению препаратами (перекрестная сенсибилизация). По данным разных авторов, сенсибилизация к антибиотикам развивается примерно у 10% больных, подвергающихся антибактериальной терапии. Тяжелые аллергические состояния отмечаются значительно реже. Так, по статистике ВОЗ, на 70 000 случаев применения пенициллина встречается 1 случай анафилактического шока.
Анафилактический шок является одним из самых тяжелых по течению и прогнозу осложнений антибактериальной терапии. Почти в 94% случаев причиной шока является сенсибилизация к пенициллину, но известны случаи анафилактического шока при введении стрептомицина, левомицетина, тетрациклина и др. Описаны случаи тяжелого анафилактического шока, развившегося при применении аэрозоля пенициллина, после инъекции загрязненным пенициллином шприцем, при попадании на кожу небольшого количества растворов пенициллина. Согласно данным Минздрава, аллергические реакции осложняли антибактериальную терапию в 79,7% случаев, шок развился у 5,9% больных, из них 1,4% умерли.
Кроме анафилактического шока, существуют и другие проявления аллергии. К ним относятся кожные реакции, возникающие непосредственно после введения препарата или через несколько дней (волдыри, эритема, крапивница и др.). Иногда аллергические реакции протекают с явлениями отека лица (отек Квинке), языка, гортани, сопровождаются конъюнктивитами, болями в суставах, повышением температуры, повышением в крови количества эозинофилов, реакцией со стороны лимфатических узлов и селезенки; на месте введения у больных может развиться некроз тканей (феномен Артюса).
Профилактика развития осложнений состоит, прежде всего, в соблюдении принципов рациональной антибиотикотерапии (антимикробной химиотерапии):
Микробиологический принцип. До назначения препарата следует установить возбудителя инфекции и определить его индивидуальную чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам. По результатам антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра действия, обладающий наиболее выраженной активностью в отношении конкретного возбудителя, в дозе, в 2-3 раза превышающей минимальную ингибирующую концентрацию.
Фармакологический принцип. Учитывают особенности препарата - его фармакокинетику и фармакодинамику, распределение в организме, кратность введения, возможность сочетания препаратов и т. п. Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях микробостатические или микробоцидные концентрации. Клинический принцип. При назначении препарата учитывают, насколько безопасным он будет для данного пациента, что зависит от индивидуальных особенностей состояния больного (тяжесть инфекции, иммунный статус, пол, наличие беременности, возраст, состояние функции печени и почек, сопутствующие заболевания и т.п.) При тяжелых, угрожающих жизни инфекциях особое значение имеет своевременная антибиотикотерапия. Эпидемиологический принцип. Выбор препарата, особенно для стационарного больного, должен учитывать состояние резистентности микробных штаммов, циркулирующих в данном отделении, стационаре и даже регионе. Следует помнить, что антибиотикорезистентность может не только приобретаться, но и теряться, при этом восстанавливается природная чувствительность микроорганизма к препарату. Не изменяется только природная устойчивость.
Фармацевтический принцип. Необходимо учитывать срок годности и соблюдать правила хранения препарата, так как при нарушении этих правил антибиотик может не только потерять свою активность, но и стать токсичным за счет деградации. Немаловажна также и стоимость препарата.
1. Механизм действия антибактериальных средств
Антибактериальные средства избирательно подавляют жизнедеятельность микробов. Это действие определяется строгой специфичностью по отношению к возбудителям инфекционного заболевания.
Механизмы нарушения жизнедеятельности микроорганизмов антибактериальными средствами различны:
нарушение синтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, циклосерин);
нарушение структуры клеточных мембран (полимиксины);
ингибирование синтеза белка в рибосомах (обратимо - макролиды, тетрациклины, линкозамины, левомицстин, фузидин, необратимо-аминогликозиды);
нарушение метаболизма фолиевых кислот (рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм);
нарушение репликации ДНК - ингибиторы ДНК-гиразы (хинолоны и фторхинолоны).
нарушение синтеза ДНК (нитрофураны, производные хиноксалина, нитроимидазола, 8-оксихинолина).
Механизм гибели патогенных микроорганизмов в условиях инфицированного организма и излечения от инфекционного заболевания - сложный процесс, обусловленный противомикробной активностью антибактериальных препаратов, степенью чувствительности микробных штаммов и комплексными защитными факторами макроорганизма.
^ 2. Классификация антибактериальных средств
В классификации противомикробных средств следует выделять антибиотики и синтетические антибактериальные средства: первые являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов (природные антибиотики), а также химическими производными природных антибиотиков (полусинтетические антабиотики); вторые получены искусственным путем в результате химического синтеза.
| ^ БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ |
|
| Пенициллины природные | Цефалоспорины |
| Пенициллины полусинтетические | I поколения |
| резистентные к пенициллиназе | II поколения |
| аминопенициллины | III поколения |
| карбоксипенициллины | IV поколения |
| уреидопенициллины | Карбапенемы |
| Ингибиторы бета-лактамаз | Монобактамы |
| ^ АНТИБИОТИКИ ДРУГИХ КЛАССОВ |
|
| Аминогликозиды | Гликопептиды |
| Тетрациклины | Линкозамины |
| Макролиды | Хлорамфеникол |
| Рифамицины | Полимиксины |
| ^ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА |
|
| Сульфаниламиды | Нитроимидазолы |
| Хинолоны | Нитрофураны |
| Фторхинолоны | Производные хиноксалина |
| Производные диаминопиримидина | Производные 8-оксихинолина |
| Противотуберкулезные средства | |
^
3. Антимикробная активность, фармакокинетика и клиническая характеристика антибактериальных средств
БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ
3.1. Пенициллины
Основой химической структуры пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Все препараты этой группы действуют бактерицидно, механизм действия антибиотиков заключается в их способности проникать через клеточную оболочку бактерий и связываться с так называемыми "пенициллинсвязывающими белками"; в результате нарушается синтез пептидогликана в микробной клетке, что приводит к нарушению строения клеточной стенки.
Выделяют природные пенициллины и полусинтетические пенициллины. Первые выделены из грибков, вторые синтезированы путем модификации молекулы природных пенициллинов. К полусинтетическим пенициллинам относятся пенициллины, резистентные к пенициллиназе и пенициллины широкого спектра действия (аминопенициллины, карбоксипенициллины, уреидопенициллины). Выделяют также комбинированные препараты (ампиокс, ампиклокс) и препараты, представляющие собой комбинацию полусинтетических пенициллинов (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, пиперациллин) и ингибиторов бета-лактамаз (сульбактам, тазобактам, клавулановая кислота).
Пенициллины занимают первое место среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения в клинической практике.
^
3.1.1. Пенициллины природные
Бензилпенициллин (пенициллин G)
Прокаинпенициллин (новокаиновая соль пенициллина G)
Бензатинпенициллин (бициллин)
Феноксиметилпенициллин (пенициллин V)
Активны в отношении стрептококков группы А, В и С, пневмококков, грамотрицатсльных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов (Clostridia spp., Fusobacterium spp., Peptococci). Мало активны в отношении энтерококков. Большинство штаммов стафилококков (85-95%) в настоящее время вырабатывают бета-лактамазы и устойчивы к действию природных пенициллинов.
Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой солей для парентерального введения. Калиевая соль бензилпенициллина содержит большое количество калия (1,7 мэкв в 1 млн ЕД), в связи с чем большие дозы этой лекарственной формы пенициллина не желательны у больных с почечной недостаточностью. Бензилпенициллин быстро выводится из организма, в связи с чем требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпеенициллина (18-30 млн ЕД в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами - менингит, инфекционный эндокардит, газовая гангрена. Средние дозы препарата (8-12 млн ЕД в сутки) применяются при лечении аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванных стрептококками группы А, а также в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококковой инфекции. Малые дозы бензилпенициллина (2-6 млн ЕД в сутки) применяются при лечении пневмококковой пневмонии. Не рекомендуется применять бензилпенициллин в суточных дозах свыше 30 млн ЕД из-за риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС (судороги).
Феноксиметилпенициллин
не разрушается соляной кислотой в желудке и назначается внутрь. По сравнению с бензилпенициллином менее активен при гонорее. Применяется в амбулаторной практике, как правило, у детей, при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей, полости рта, мягких тканей, пневмококковой пневмонии.
^
3.1.2. Пенициллины, резистентные к пенициллиназе
Метициллин
Оксациллин
Клоксациллин
Флуклоксациллин
Диклоксациллин
Спектр противомикробного действия этих препаратов сходен с природными пенициллинами, однако уступают им в антимикробной активности. Единственным преимуществом является стабильность в отношении бета-лактамаз стафилококков, в связи с чем эти полусинтетичсские пенициллины считаются в настоящее время препаратами выбора при лечении стафилококковой инфекции. В последние годы выделены штаммы стафилококка, устойчивые к метициллину и оксациллину (они, как правило, устойчивы также к цефалоспоринам, аминогликозидам, клиндамицину). Частота выявления устойчивых штаммов стафилококка составляет 5-15%. В клинической практике встречаются также так называемые "толерантные" штаммы стафилококка, для которых минимальная бактерицидная концентрация (МБК) в 5-100 раз превышает минимальную бактериостатическую или подавляющую концентрацию (МПК.). В этом случае клинический эффект может быть достигнут при увеличении суточной дозы антибиотиков (оксациллин до 12-16 г), их сочетании с аминогликозидами.
Оксациллин , не уступая в противомикробной активности метициллину, лучше переносится. Побочные эффекты оксациллина: аллергические реакции, диарея, гепатит, реже - нейтропения, интерстициальный нефрит. При приеме оксациллина внутрь в крови создаются не очень высокие концентрации, поэтому для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин, диклоксациллин или флуклоксациллин. Прием пищи уменьшает всасывание этих препаратов. Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин выводятся с мочой и желчью, поэтому у больных с почечной недостаточностью не наблюдается существенного замедления выведения этих препаратов и их можно назначать в неизмененных дозах; метициллин выводится преимущественно почками, в связи с чем при ХПН требуется коррекция дозировки (см. табл. 15).
|
Бета-лактамные |
Других групп |
||
|
Пенициллины |
Аминогликозиды |
Хинолоны/фторхинолоны |
Нитрофураны |
|
Природные |
Iпоколения |
Iпоколения | |
|
Полусинтетические |
IIпоколения |
IIпоколения |
Диоксидин |
|
изоксазолилпенициллины |
IIIпоколения |
IIIпоколения | |
|
аминопенициллины |
IVпоколения |
Производные 8-оксихинолина |
|
|
карбоксипенициллины | |||
|
уреидопенициллины |
Макролиды |
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол |
Аминоциклитолы |
|
ингибиторозащищенные пенициллины |
14-членные | ||
|
15-членные (азалиды) |
Нитроимидазолы |
Фосфомицин |
|
|
Цефалоспорины |
16-членные | ||
|
Iпоколения |
Противотуберкулезные |
Фузидиевая кислота |
|
|
IIпоколения |
Тетрациклины |
препараты гидразида изоникотиновой кислоты | |
|
IIIпоколения |
рифампицины |
Хлорамфеникол |
|
|
IVпоколения |
Линкозамиды |
пиразинамид | |
|
этамбутол |
Мупироцин |
||
|
Карбапенемы |
Гликопептиды |
циклосерин | |
|
этионамид / протионамид |
Противогрибковые |
||
|
Монобактамы |
Оксазолидиноны | ||
|
тиоацетазон | |||
|
Полимиксины |
каприомицин |
аллиламиды |
|
|
препараты разных групп |
|||
Антимикробные препараты различных групп
(Страчунский Л.С. и соавт.0, 2002)
|
Пенициллины | ||
|
Природные: |
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли |
|
|
Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) |
||
|
Бензатин бензилпенициллин |
||
|
Феноксиметилпенициллин |
||
|
Полусинтетические | ||
|
изоксазолилпенициллины |
Оксациллин |
|
|
аминолпенициллины |
Ампициллин |
|
|
Амоксициллин |
||
|
карбоксипенициллины |
Карбенициллин |
|
|
Тикарциллин |
||
|
уреидопенициллины |
Азлоциллин |
|
|
Пиперациллин |
||
|
ингибиторозащищенные пенициллины |
Амоксициллин/клавуланат |
|
|
Ампициллин/сульбактам |
||
|
Тикарциллин/клавуланат |
||
|
Пиперациллин/тазобактам |
||
|
Цефалоспорины |
Парентеральные |
Пероральные |
|
I поколение |
Цефазолин |
Цефалексин |
|
Цефадроксил |
||
|
II поколение |
Цефуроксим |
Цефуроксим аксетил |
|
Цефаклор |
||
|
III поколение |
Цефотаксим |
Цефиксим |
|
Цефтриаксон |
Цефтибутен |
|
|
Цефтазидим | ||
|
Цефоперазон | ||
|
Цефоперазон / сульбактам | ||
|
IV поколение | ||
|
Цефпиром????? | ||
|
Аминогликозиды | ||
|
I поколение |
Стрептомицин |
|
|
Неомицин |
||
|
Канамицин |
||
|
II поколение |
Гентамицин |
|
|
Тобрамицин |
||
|
Нетилмицин |
||
|
III поколение |
Амикацин |
|
|
Хинолоны / фторхинолоны | ||
|
I поколение |
Налидиксовая кислота |
|
|
Оксолиновая кислота |
||
|
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота |
||
|
II поколение |
Ломефлоксацин |
|
|
Норфлоксацин |
||
|
Офлоксацин |
||
|
Пефлоксацин |
||
|
Ципрофлоксацин |
||
|
III поколение |
Левофлоксацин |
|
|
Спарфлоксацин |
||
|
IV поколение |
Моксифлоксацин |
|
|
Макролиды |
Природные |
Полусинтетические |
|
14-членные |
Эритромицин |
Кларитромицин |
|
Роскитромицин |
||
|
15-членные |
Азитромицин |
|
|
16-членные |
Спирамицин |
Мидекамицина ацетат |
|
Джозамицин | ||
|
Мидекамицин | ||
Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков. Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределения и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение.
Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий реакцию органов, тканей или организма в целом и величину этой реакции в ответ на введенный препарат, а также характеристику активности антибиотиков по отношению к возбудителям болезни.
Клиническая эффективность антибиотика во многом определяется его распределением в органах и тканях, способностью проникать через физиологические и патологические барьеры организма. Она может изменяться при печеночно-клеточной недостаточности, при нарушении выделительной функции почек и т.д. Судьба антибиотиков в организме определяется их метаболизмом и степенью связывания белками. Предпосылкой для хорошего терапевтического действия является также достаточная всасываемость. Кроме того, в организме антибиотики подвергаются ферментативному воздействию (метаболизму), в результате чего образуются неактивные, а иногда токсичные продукты.
Процесс взаимодействия введенного в организм антибиотика с “мишенями” подразделяется на три главные хронологические фазы: фармакоцевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.
В фармакоцевтической фазе происходит дезинтеграция лекарственной формы за счет растворения, высвобождения активного и действующего вещества, которое становится доступным для всасывания. В результате взаимодействия антибиотиков и химиопрепаратов с ингредиентами пищи и пищеварительными соками часть лекарственных средств может подвергнуться различным видоизменениям, в том числе инактивированию. Связывание пищевых компонентов с лекарственными препаратами происходит, в основном, в желудочно-кишечном тракте, где образуются нерастворимые или слаборастворимые, плохо всасывающиеся в кровь соединения. Антибиотики тетрациклинового ряда связываются с кальцием (в том числе с кальцием молока, творога и других молочных продуктов), сульфаниламиды – с белками пищи. Всасывание сульфадиметоксина, сульфаметоксипиридазина и других сульфаниламидов существенно замедляется в первые 3 ч с момента приема пищи. Однако через 6, 8 и 27 ч концентрация сульфаниламидов в крови становится одинаковой у всех, принявших эти препараты как натощак, так и сразу после еды. Под влиянием пищи снижается в количественном отношении всасывание тетрациклинов, пенициллина, эритромицина, рифампицина, хлорамфеникола и других препаратов. Пища, богатая солями железа, так же как и препараты неорганического железа, принятые вместе с препаратами тетрациклинового ряда, вызывают торможение всасывания этих антибиотиков, что приводит к снижению их концентрации в крови на 50% и более. Из этого следует, что в период лечения тетрациклином необходимо воздержаться от приема препаратов железа и пищи, богатой солями железа. Фурадонин, введенный вместе с жирной пищей, дольше задерживается в желудке, где растворяется и распадается, что приводит к уменьшению его концентрации в кишечнике, а в итоге - к снижению терапевтической активности. В то же время прием пищи не оказывает влияние на всасывание цефалексина, левомицетина и других антибиотиков.
Предлагаемые в различных справочниках рекомендации о времени приема антибиотиков и химиопрепаратов не могут быть однозначными, а должны быть использованы с учетом многих моментов и, в частности, индивидуальных особенностей больного, характера болезни, функционального состояния системы пищеварения, лекарственной формы и физико-химических свойств лекарственного средства.
Более 50% заболеваний имеют инфекционную природу, т.е вызваны патогенными микроорганизмами. Для лечения этих заболеваний используют противомикробные средства. На долю противомикробных препаратов приходится 20% всех лекарств.
К противомикробным лекарственным средствам относятся антибиотики и синтетические ЛС (сульфаниламиды, хинолоны и др). Наиболее важное место среди этих препаратов занимают антибиотики.
Классификация
1. Антибиотики
2. Синтетические противомикробные средства
Сульфаниламиды
Хинолоны и фторхинолоны
Нитрофураны
Нитроимидазолы
3. Противогрибковые средства
4. Противовирусные средства
5. Противотуберкулезные средства
Антибиотики – это вещества биологического происхождения (т.е. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) синтезируемые преимущественно микроорганизмами и оказывающие избирательное повреждающее действие на чувствительные к ним микроорганизмы. В качестве лекарственных средств используются также полусинтетические производные антибиотиков (продукты модификации природных молекул) и синтетические антибактериальные средства.
«Фторхиролоны часто называют антибиотиками, но de-fakto они являются синтетическими соединениями» Страчунский.
Принципы противомикробной терапии
Антибиотики – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителе заболеваний .
Лечение инфекционного заболевания следует начинать с выявления и идентификации возбудителя и определения чувствительности выявленной патогенной микрофлоры к противомикробному лекарственному средству т.е. до начала антимикробной терапии необходимо правильно собрать инфекционный материал (мазок, секрет и др.) на бактериологическое исследование и направить его в бак. лабораторию, где определяют возбудителя (при микстовой инфекции лидирующего возбудителя) и его чувствительность к антибиотику. Только на этой основе возможен оптимальный выбор препарата. Однако результат будет готов через 4-5 дней, нередко высеять и идентифицировать м/о вообще не удается.
Раннее начало лечения , пока количество возбудителя в организме
относительно невелико, и еще существенно не нарушены иммунитет и
другие функции организма. Но данные бак. исследования еще не
готовы, поэтому назначение антибиотика приходится делать по
предполагаемой флоре, основываясь на следующих сведениях:
Данные микроскопии мазка, окрашенного по Граму
Клиническая картина. Известно, что микроорганизмы имеют определенную тропность к тканям, обусловленную их адгезивной способностью. Например, рожистое воспаление, лимфаденит чаще вызываются стрептококками; абсцесс мягких тканей, фурункулы, карбункулы, флегмона новорожденных - стафилококки; пневмонию – пневмококки, гемофильные палочки, микоплазмы (в стационаре – золотистый стафилококк, клебсиеллы, синегнойные палочки(в каждом стационаре своя микрофлора); пиелонефрит – кишечная палочка, протей, клебсиелла и др. Гр.«-»бактерии.
Возраст больного. При диагнозе пневмония у новорожденных часто причиной является стафилококк, в то время как у лиц среднего возраста пневмококк.
Эпидемическая обстановка. Существуют понятия «домашняя», «госпитальная» инфекция, поэтому необходимо учитывать «территориальный пейзаж»
Предшествующее лечение, которое меняет микрофлору
Правильный выбор дозы (разовой, суточной) и пути введения, длительности курса лечения , чтобы обеспечить эффективную (среднюю терапевтическую концентрацию СТК) концентрацию на протяжении всего курса лечения.
Выбор пути введения зависит от биодоступности, режим дозирования
во многом зависит от скорости элиминации (биотрансформации и
экскреции). Необходимо помнить, что клиническое выздоровление
всегда наступает раньше бактериологического.
4 .Выбор антибиотика, его дозы, и способа введения должны
исключить или существенно уменьшить повреждающее действие
препарата на организм человека. Необходимо:
Тщательно собирать аллергологический анамнез, проводить
аллергологические пробы перед началом антибиотикотерапии.
Учитывать токсическое органоспецифическое действие действие
антибиотиков, например нельзя назначать антибиотики с
ототоксическим действием больным с заболеванием слуха и т.д.
В течение всего курса лечения контролировать возможное
появление нежелательных эффектов.
Оценка эффективности и безопасности антибиотиков
Для оценки эффективности и безопасности антибиотиков используют
следующие критерии:
1.Динамика симптомов заболевания (лихорадка, интоксикация и др.)
2.Динамика лабораторно-инструментальных показателей активности
воспалительного процесса(клинический анализ крови, мочи,
копрограмма, данные рентгенологического обследования и др.)
3.Динамика бактериоскопических и бактериологических показателей
