Оренбургский Государственный Аграрный Университет

Кафедра микробиологии

Реферат на тему:

«Микробные иммуномодуляторы »

Оренбург,2010

1. Иммунитет и иммунная система .

2. Иммуномодуляторы

1. Иммунитет и иммунная система .

Иммунитет - защита организма от генетически чужеродных агентов экзогенного и эндогенного происхождения, направленная на сохранение и поддержание генетического гомеостаза организма, его структурной, функциональной, биохимической целостности и антигенной индивидуальности. Иммунитет является одной из важнейших характеристик для всех живых организмов, созданных в процессе эволюции. Принцип работы защитных механизмов состоит в распознавании, переработке и элиминации чужеродных структур. Защита осуществляется с помощью двух систем – неспецифического (врожденного, естественного) и специфического (приобретенного) иммунитета. Эти две системы представляют собой две стадии единого процесса защиты организма. Неспецифический иммунитет выступает как первая линия защиты и как заключительная ее стадия, а система приобретенного иммунитета выполняет промежуточные функции специфического распознавания и запоминания чужеродного агента и подключения мощных средств врожденного иммунитета на заключительном этапе процесса. Система врожденного иммунитета действует на основе воспаления и фагоцитоза, а также защитных белков (комплемент, интерфероны, фибронектин и др.) Эта система реагирует только на корпускулярные агенты (микроорганизмы, чужеродные клетки и др.) и токсические вещества, разрушающие клетки и ткани, вернее, на корпускулярные продукты этого разрушения. Вторая и наиболее сложная система - приобретенного иммунитета - основана на специфических функциях лимфоцитов, клеток крови, распознающих чужеродные макромолекулы и реагирующих на них либо непосредственно, либо выработкой защитных белковых молекул (антител).

Кроме соматических и инфекционных заболеваний, широко распространенных среди людей, на организм человека оказывают неблагоприятное для здоровья влияние социальные (недостаточное и нерациональное питание, жилищные условия, профессиональные вредности), экологические факторы, медицинские мероприятия (оперативные вмешательства, стресс и др.), при которых в первую очередь страдает иммунная система, возникают вторичные иммунодефициты. Несмотря на постоянное усовершенствование методов и тактики проводимой базовой терапии болезней и использование препаратов глубокого резерва с привлечением не медикаментозных методов воздействия, эффективность лечения остается на достаточно низком уровне. Зачастую причиной этих особенностей в развитии, течении и исходе заболеваний является наличие у больных тех или иных нарушений со стороны иммунной системы. Исследования, проведенные в последние годы во многих странах мира, позволили разработать и внедрить в широкую клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний с использованием иммунотропных препаратов направленного действия с учетом уровня и степени нарушений в иммунной системе. Важным аспектом в предупреждении рецидивов и лечении заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, является сочетание базовой терапии с рациональной иммунокоррекцией. В настоящее время одной из актуальных задач иммунофармакологии является разработка новых препаратов, сочетающих в себе такие важнейшие характеристики как эффективность и безопасность применения.

2. Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

Иммуномодуляторы (иммунокорректоры ) - группа препаратов биологического (препараты из органов животных, растительного сырья), микробиологического и синтетического происхождения, обладающих способностью к нормализации иммунных реакций.

2.1. Клиническое применение иммуномодуляторов.

Наиболее обоснованным применение иммуномодуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Главной мишенью иммуномодулирующих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодулирующие препараты можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

Как правило, при таких процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. По мнению специалистов, во всех случаях, когда противомикробные средства используются при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, целесообразно назначать и иммуномодулирующие препараты.

Основными требованиями, предъявляемыми к иммунотропным препаратам, являются:

Иммуномодулирующие свойства;
высокая эффективность;
естественное происхождение;
безопасность, безвредность;
отсутствие противопоказаний;
отсутствие привыкания;
отсутствие побочных эффектов;
отсутствие канцерогенных эффектов;
отсутствие индукции иммунопатологические реакций;
не вызывать чрезмерной сенсибилизации и не потенцировать ее у других медикаментов;
легко метаболизироваться и выводиться из организма;
не вступать во взаимодействие с другими препаратами и
обладать высокой совместимостью с ними;
непарентеральные пути введения.

В настоящее время выработаны и утверждены основные принципы иммунотерапии:

1. Обязательное определение иммунного статуса до начала проведения иммунотерапии;
2. Определение уровня и степени поражение иммунной системы;
3. Контроль динамики иммунного статуса в процессе иммунотерапии;
4. Применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков и изменений показателей иммунного статуса
5. Назначение иммуномодуляторов в профилактических целях для поддержания иммунного статуса (онкология, оперативные вмешательства, стресс, экологические, профессиональные и др. воздействия)

В настоящее время выделяют по происхождению 6 основных групп иммуномодуляторов:

Иммуномодуляторы микробные;

Иммуномодуляторы тимические;
иммуномодуляторы костномозговые;
цитокины;
нуклеиновые кислоты;
химически чистые.

3. Иммуномодуляторы микробного происхождения

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, разрешенным к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

К микробным препаратам первого поколения можно отнести и такие лекарственные средства, как пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения.

В настоящее время из-за пирогенности и других побочных эффектов они применяются редко.

К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (Бронхомунал, ИPC-19, Имудон, сравнительно недавно появившийся на российском фармацевтическом рынке препарат швейцарского производства Бронхо-Ваксом) и рибосомы (Рибомунил) бактерий, относящихся в основном к числу возбудителей респираторных инфекций Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др. Эти препараты имеют двойное назначение специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее).

Ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения, состоит из природного дисахарида – глюкозаминилмурамила и присоединенному к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглутамина.В организме главной мишенью для иммуномодуляторов микробного происхождения являются фагоцитарные клетки. Под влиянием этих препаратов усиливаются функциональные свойства фагоцитов (повышаются фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий), возрастает продукция противовоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. В результате может увеличиваться продукция антител, активироваться образование антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров.

3.1. Препараты микробного происхождения.

Бифиформ, бифидумбактерин, пробифор, линекс, аципол, кипацид, энтерол, бактисубтил, бификол, гастрофарм, ацилакт, бронхомунал, БЦЖ, имудон, ИРС-19, нуклеинат натрия, продигиозан, рибомунил, рузам

Таблица 4. Основные иммуномодуляторы микробного происхождения, разрешенные к применению в России

Препарат	Происхождение	Клинические показания
Бронхо-мунал	Лизат бактерий Str. pneumonia , H. influenzae , Klebsiella pneumonia , Kl. ozaenae , Staphylococcus aureus , Str. viridans , Str. pyogenes , M. catarrhalis	Лечение и профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей
	Лизат бактерий L. lactis , L. acidophilus , L. Helveticus , L. fermentatum , St. aureus , Kl. pneumonia , Corynobacterium pseudodiphteriticum , Fusobacterium nucleatum , Candida albicans	Гингивит, парадонтит, альвеолярная пиорея, перикоронит, пародонтальные абсцессы, глоссит, стоматит, кандидоз полости рта
	Лизат Str. pneumonia , St. aureus , Neisseria ,Kl. pneumonia , M. cataralis , H. influenzae ,Acinetobacter , Enterococcus faecium , E. faecalis	Терапия и профилактика рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей
Нуклеинат натрия	Натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемая из дрожжей	Хронические вирусные и бактериальные инфекции, лейкопении
Пирогнал	Липополисахарид Ps. aerogenosa	Хронические инфекции, некоторые аллергические процессы, псориаз, дерматозы
Продигиозан	Липополисахарид Ps. prodigisiosum	Хронические инфекции, длительно не заживающие раны
Рибомунил	Рибосомы Kl. pneumonia , Str. pneumonia ,Str. pyogenes , H. influenzae , пептидогликанKl. pneumonia	Хронические неспецифические заболевания дыхательных путей
	Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка	Хронические неспецифические заболевания легких, бронхиальная астма

Вот уже более полувека известна иммуномодулирующая роль микобактерий туберкулеза. Самостоятельного значения в качестве иммуномодулятора вакцина БЦЖ в настоящее время не имеет. Исключение составляет метод иммунотерапии рака мочевого пузыря, с применением вакцины "БЦЖ-Имурон”. Вакцина "БЦЖ- Имурон" представляет собой живые лиофилизированные бактерии вакцинного штамма БЦЖ-1. Препарат применяется в виде инстиляций в мочевой пузырь.

Живые микобактерии, размножаясь внутриклеточно, приводят к неспецифической стимуляции клеточного иммунного ответа. БЦЖ-Имурон предназначен для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после оперативного удаления опухоли, а также для лечения мелких опухолей мочевого пузыря удаление которых невозможно.

Изучение механизма иммуномодулирующего действие вакцины БЦЖ. показало, что оно воспроизводится с помощью внутреннего слоя клеточной стенки микобактерий туберкулеза - пептидогликана, а в составе пептидогликана активным началом является мурамилдипептид, входящий в состав пептидогликана клеточной стенки практически всех известных как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Однако в силу высокой пирогенности и других нежелательных побочных эффектов сам мурамилдипептид оказался непригодным к клиническому использованию. Поэтому начался поиск его структурных аналогов.

Так появился препарат Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид), обладающий наряду с низкой пирогенностью более высокими иммуномодулирующим потенциалом.

Ликопид оказывает иммуномодулирующее действие прежде всего за счет активации клеток фагоцитарной системы иммунитета (нейтрофилов и макрофагов). Последние путем фагоцитоза уничтожают патогенные микроорганизмы и, в то же время, секретируют медиаторы естественного иммунитета - цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, колоний- стимулирующий фактор, гамма интерферон), которые, воздействуя на широкий спектр клеток-мишеней, вызывают дальнейшее развитие защитной реакции организма. В конечном итоге Ликопид воздействует на все три основных звена иммунитета: фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммунитет, стимулирует лейкопоэз и регенераторные процессы.

Основные показания к назначению ликопида: хронические неспецифические заболевания легких как в стадии обострения, так и ремиссии; острые и хронические гнойно-воспалительные процессы (послеоперационные, посттравматические, раневые), трофические язвы; туберкулез; острые и хронические вирусные инфекции, особенно генитальный и лабиальный герпес, герпетические кератиты и кератоувеиты, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция; поражения шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека; бактериальные и кандидозные вагиниты; урогенитальные инфекции.

Достоинством ликопида является его возможность использования в педиатрии, в том числе в неонатологии. Ликопид используется при лечении бактериальных пневмоний у доношенных и недоношенных детей. Ликопид применяется в комплексном лечении хронических вирусных гепатитов у детей. Поскольку Ликопид способен стимулировать созревание глюкуронилтрансферазы печени новорожденных детей, испытывается его эффективность при конъюгационных гипербилирубинемиях в неонатальном периоде.

Микроорганизмов из экзополисахаридов различного состава микробного происхождения, а также муцина, продуцируемого... и тейхоевых кислот, известных поликлональных индукторов иммуномодуляторов . Исследование противоинфекционной и иммуностимулирующей активности L. ...

Противоопухолевый иммунитет является основным видом наследственного иммунитета, обеспечивающего выживание многоклеточных животных, в организме ко­торых, как показывают расчеты соматических мутаций, в течение одних суток возникает около 1 млн мутантных клеток, значительная часть которых подвергается опухо­левой трансформации. Быстро распознавая и разрушая их, иммунная система выполняет функцию гомеостаза что обусловливает нормальное развитие организмов во внутриутробном и постнатальном периодах.

Этиологические основы возникновения опухолей . Со­гласно принятым теперь взглядам, раковое перерождение клеток у животных чаще всего вызывают интеграцион­ные ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Оно обычно возни­кает не сразу, так как геном интеграционного вируса в хромосоме клетки-хозяина репрессируется. Трансфор­мация клетки в злокачественную происходит после дере-прессии и считывания информации из вирусных онкоге­нов. Провоцирующими агентами дерепрессии онкогенов могут явиться экзогенные или эндогенные факторы самой разнообразной природы (см. «Онкогенные вирусы»).

Виды и механизмы противоопухолевого иммунитета . Различают две системы противоопухолевой защиты: 1) врожденную, универсальную противоопухолевую реак­тивность организма, независимую от специфичности ра­ковых антигенов; 2) специфическую, которая индуциру­ется антигенами возникающих опухолей, сфокусирован­ную на очаг (бластому).

Естественный противоопухолевый иммунитет обуслов­ливается в основном нормальными киллерами, которые разрушают злокачественные клетки при контакте с ними, и ФНО. Фагоцитарная реакция в естественной противо­опухолевой защите большого значения, по-видимому, не имеет. Макрофаги не поглощают живые опухолевые клет­ки, но, как и нормальные киллеры, могут обладать меха­низмом цитолиза.

Специфический антибластомный иммунитет обеспечи­вают, главным образом, ЦТЛ, но их эффективность опре­деляется иммуногенностью мембранных опухолеспеци-фических трансплантационных антигенов (см. «Онкоген­ные вирусы»), защитно-приспособительными механизма­ми злокачественных клеток и их супрессорным действием на иммунную систему хозяина.

Механизмы защиты опухолевых клеток от иммунных факторов . Различают два механизма защиты злокаче­ственных клеток от иммунного надзора. Один из них свя­зан с дефицитом на опухолевых клетках молекул рас­познавания, а другой - с маскировкой (ускользанием) их антигенов.

В частности, опухолевые клетки трудно распознаются ЦТЛ потому, что они слабо или совсем не экспрессируют молекулы МНС класса I. К тому же клетки опухолей не экспрессируют молекул CD80 и CD86, реагирующих с ко-рецептором CD28, без сигнала, с которого вместо актива­ции и дифференциации у СВ8 + -лимфоцитов развивается анергия, а нередко - они попросту разрушаются по меха­низму апоптоза.

В случае если опухолевый антиген индуцирует антителообразование, то специфические иммуноглобулины, реа­гируя с ним, вместо повреждения опухолевых клеток час­то защищают их от действия цитотоксических Т-лимфо-цитов или даже усиливают злокачественный рост. Объяс­няется это тем, что антительная блокада опухолевых ан­тигенов на мембранах скрывает чужеродность раковых клеток. Не понятно лишь то, почему противоопухолевые антитела не опсонизируют злокачественные клетки, спо­собствуя их фагоцитозу или киллингу NK-клетками. Не­обходимо отметить, что чужеродность опухолевых антиге­нов маскируют не только антитела, но также мукополиса-хариды, всегда накапливающиеся при трансформации нормальных клеток в злокачественные.

Избежать иммунного надзора опухолевые клетки мо­гут также путем интернализации (погружения) иммунно­го комплекса антител с мембранными антигенами внутрь клетки без последующего ресинтеза поверхностных анти­генов. Возможно, что в ряде случаев мембранные антиге­ны опухолевых клеток становятся растворимыми и, выде­ляясь в межклеточную жидкость, «перехватывают» про­тивоопухолевые антитела и блокируют Т-киллеры «на дальних подступах». Не исключено, что в процессе разви­тия антибластомного иммунитета в опухолевых клетках происходит мутация генов, которая приводит к утрате специфичности их антигенов.

Допускается, что защита опухолевых клеток обуслов­ливается продукцией ими цитокинов, снижающих актив­ность ЦТЛ. Такую функцию могут, например, выполнять ТФР а и р, а также ИЛ-10, ингибирующий синтез цитоки­нов Txl-клетками (в том числе у-ИФН).

Существует представление, что в опухолевом процессе
часто развивается иммунотолерантность к опухолевым
антигенам, которую удалось воспроизвести в эксперименте путем инокуляции раковых клеток, не вызывающих формирование опухоли и не индуцирующих иммунитет.

Развитие опухолей можно объяснить также активаци­ей супрессорных клеток. При этом роль супрессоров могут выполнять макрофаги, гипотетические вето-клетки, Тх2-лимфоциты, являющиеся антагонистами Txl-клеток, или же сами опухолевые клетки, продуцирующие такие же цитокины, как и Тх2-клетки.

Иммунный статус человека

Резистентность организма обеспечивается сбалансиро­ванным действием многих конституциональных и приоб­ретенных гуморально-клеточных факторов иммунной системы. Количественный вклад каждого из них в суммарный иммунитет колеблется вокруг свойственного ему усредненного показателя (нормы), что и называют иммун­ным статусом.

Исследования механизмов иммунного статуса выяви­ли, что способность реагировать на патогены генетически закодирована. По силе иммунного ответа одни особи могут быть высокореагирующими на один из них и слабореаги-рующими на другой, а вся популяция условно подразде­ляется на три типа - сильный, слабый и умеренный. Гены иммунореактивности называются Ir-генами. Среди них одни контролируют процесс переработки антигена макро­фагами, другие - скорость пролиферации и дифференциа­ции Т- и В-клеток, третьи - общий уровень образования антител и синтез цитокинов. Все эти гены сцеплены с ло-кусом главного комплекса гистосовместимости, кодируя антигены МНС на иммуноцитах и тем самым контролируя процессы их кооперации.

Возрастные особенности формирования иммунного статуса. Организм новорожденного и детей первых 6 мес жизни на внедрение антигена реагирует слабой фагоци­тарной активностью и низким уровнем выработки анти­тел (преимущественно IgM). Полноценно иммунная систе­ма начинает функционировать со второго года жизни, ког­да устанавливается нормальный процесс образования IgG. К 4-6-му году их титры достигают величин, присущих взрослым. Сохраняется лишь дефицит выработки секре­торных IgAS, что обусловливает высокую чувствитель­ность детей к возбудителям респираторных и кишечных инфекций. Полностью сбалансированное функционирова­ние защитных факторов устанавливается только в 15- 16-летнем возрасте и в благоприятных условиях сохраня­ется на протяжении всей жизни. У пожилых людей сни­жение уровня иммунитета происходит в результате нару­шения процесса распознавания антигенов и выработки иммуноглобулинов, что чаще всего возникает на фоне вторичных иммунодефицитов, развивающихся при сомати­ческих и инфекционных заболеваниях. Обычно они носят временный, функциональный характер, исчезая после выздоровления, но если повреждаются отдельные звенья иммунной системы, то иммунодефициты прогрессируют.

О состоянии иммунного статуса судят по целому ряду тестов неспецифической и приобретенной устойчивости: по количественному содержанию в сыворотке крови боль­ных комплемента, лизоцима, интерферонов а и Р, фагоци­тарной активности макрофагов и, главное, по процентно­му или абсолютному количеству Т-лимфоцитов, В-лимфо-цитов и содержанию иммуноглобулинов, нормальный уровень которых в крови составляет 1000-2000 Т-кле-ток/мкл, 100-300 В-клеток/мкл, 0,5-1,9 г IgM/л, 8-17 г IgG/л, 1,4-3,2 г IgA/л.

При выявлении иммунологических нарушений прибе­гают к коррекции, используя биологически активные пре­параты, модифицирующие иммунный ответ, благотворно воздействующие на иммунокомпетентные клетки или на вырабатываемые ими регуляторные продукты.

Принципы иммунотерапии

Иммунотерапия - лечение иммунотропными природны­ми и синтетическими средствами, действующими на иммун­ную систему или иммунологическую фазу патологических процессов. Среди иммунотерапевтических средств различа­ют иммуностимуляторы-иммунокорректоры, активирую­щие (исправляющие) иммунологические процессы, и иммуносупрессоры, ингибирующие (подавляющие) неадекватно сильные иммунные реакции. Все они называются иммуномодуляторами. Среди них по терапевтическому эффекту вы­деляют две группы - с преимущественно стимулирующим или корректирующим действием и иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы стимулирующего и корректирую­щего действия . По источнику происхождения (получе­ния) выделяют 5 подгрупп стимуляторов-корректоров:

1) иммуноглобулиновые препараты человека (см. «Им­мунные сыворотки»);

2) пептиды из экстракта тимуса крупного рогатого ско­та (тактивин, тималин, тимоптан, тимостимулин), ис­пользующиеся при лечении заболеваний с поражением Т-системы иммунитета и аутоиммунных процессов;

3) цитокины, в первую очередь: а) рекомбинантные интерфероны а (реаферон), Р (бетаферон), у (гаммаферон), при­меняемые для лечения гепатитов, острых респираторных вирусных инфекций, злокачественных новообразований, гнойных и септических процессов, б) интерлейкины, в част­ности ИЛ-2 (пролейкин и ронколейкин), эффективные при меланоме, лейкозах и лимфомах, в) рекомбинантные коло-ниестимулирующие факторы (молграстим, ленограстим), которые используются для нормализации кроветворения;

4) препараты из липополисахаридов псевдомонад (пи-рогенал и продигиозан), протеогликанов бактерий (лико­пид), рибосом клебсиелл и стрептококков (рибомунил), гидр"олизата дрожжевой РНК (нуклеинат натрия), акти­вирующие нейтрофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки, индуцирующие образование противоспалитель-ных цитокинов и экспрессию адгезинов;

5) левамизол, диуцифон, тимоген и другие синтетиче­ские иммуномодуляторы, применяемые при иммунодефи-цитах.

Иммунодепрессанты . В качестве иммунодепрессантов применяются вещества двух поколений. К первому из них относятся азатиоприн, синтезированный на основе 6-мер-каптопурина, и циклофосфамид, которые нарушают про­цесс репликации ДНК и неизбирательно повреждают все де­лящиеся клетки, вступающие в иммунный ответ, в резуль­тате чего нарушаются процессы обновления тканей и гемо-поэз. К сожалению, первое поколение иммунодепрессантов ослабляет резистентность организма к инфекционным бо­лезням и часто способствует возникновению опухолей.

Более совершенны иммунодепрессанты второго поко­ления. Лучшим из них является циклоспорин А, выделен­ный из почвенного гриба Tylopocladium infantum, веще­ство FK506 и антибиотик рапамицин, полученные из стреп-томицет. Отличаясь по структуре и некоторым особеннос­тям механизма действия, они не разрушают, а только бло­кируют активацию Т-лимфоцитов и выработку ИЛ-2, вследствие чего не вызывают побочных эффектов и приме­няются как идеальные препараты для подавления реак­ции отторжения при аллотрансплантации органов и тка­ней, а также при лечении различных аутоиммунных забо­леваний. Щадящими иммунодепрессантами оказались глюкокортикоиды, в частности преднизолон и особенно -препараты типа дексаметазона и бетаметазона с высокой активностью, продолжительным действием и выражен­ным противоспалительным эффектом. Применяются эти гормональные препараты при лечении коллагенозов и ал­лергических заболеваний.

В последние годы в качестве высокоспецифических им­мунодепрессантов пытаются использовать иммунотокси-ны, представляющие собой гибридные молекулы, состоя­щие из моноклональных антител или цитокинов, связан­ных с токсинами (в частности, с рицином), способные про­никать внутрь клеток-мишеней и вызывать их лизис.

Иммуномодуляторы – группа фармакологических препаратов, активизирующих иммунологическую защиту организма на клеточном или гуморальном уровне. Эти лекарства стимулируют иммунитет и повышают неспецифическую резистентность организма.

основные органы иммунной системы человека

Иммунитет - уникальная система организма человека, способная уничтожать чужеродные вещества и нуждающаяся в правильной коррекции. В норме иммунокомпетентные клетки вырабатываются в ответ на внедрение в организм патогенных биологических агентов - вирусов, микробов и прочих возбудителей инфекции. Иммунодефицитные состояния характеризуются пониженной выработкой этих клеток и проявляются частой заболеваемостью. Иммуномодуляторы – специальные препараты, объединенные общим названием и схожим механизмом действия, используемые с целью профилактики различных недугов и укрепления иммунной системы.

В настоящее время фармакологическая промышленность выпускает огромное количество средств, оказывающих иммуностимулирующее, иммуномодулирующее, иммунокорректирующее и иммунодепрессивное действие. Они свободно продаются в аптечной сети. Большинство из них обладают побочными эффектами и оказывают негативное воздействие на организм. Прежде, чем приобрести подобные медикаменты, следует проконсультироваться с лечащим врачом.

• Иммуностимуляторы укрепляют иммунитет человека, обеспечивают более эффективную работу иммунной системы и провоцируют выработку защитных клеточных звеньев. Иммуностимуляторы безвредны для лиц, не имеющих нарушений иммунной системы и обострений хронических патологий.
• Иммуномодуляторы корректируют баланс иммунокомпетентных клеток при аутоиммунных заболеваниях и уравновешивают все составляющие иммунной системы, подавляя или повышая их активность.
• Иммунокорректоры оказывают воздействие лишь на определенные структуры иммунной системы, нормализуя их деятельность.
• Иммунодепрессанты подавляют продукцию звеньев иммунитета в тех случаях, когда его гиперактивность наносит вред организму человека.

Самолечение и неадекватный прием препаратов может привести к развитию аутоиммунной патологии, при этом собственные клетки организм начинает воспринимать как чужие и бороться с ними. Иммуностимуляторы следует принимать по строгим показаниям и по назначению лечащего врача. Особенно это касается детей, ведь их иммунная система полностью сформировывается только к 14 годам.

Но в некоторых случаях без приема препаратов данной группы просто не обойтись. При тяжелых заболеваниях с высоким риском развития серьезных осложнений прием иммуностимуляторов является оправданным даже у малышей и беременных женщин. Большинство иммуномодуляторов являются малотоксичными и достаточно эффективными.

Применение иммуностимуляторов

Предварительная иммунокоррекция направлена на устранение основной патологии без использования препаратов базовой терапии. Ее назначают лицам с заболеваниями почек, пищеварительной системы, ревматизмом, при подготовке к хирургическим вмешательствам.

Заболевания, при которых применяют иммуностимуляторы:

1. Врожденный иммунодефицит,
2. Злокачественные новообразования,
3. Воспаления вирусной и бактериальной этиологии,
4. Микозы и протозоозы,
5. Гельминтозы,
6. Почечная и печеночная патология,
7. Эндокринопатология – сахарный диабет и прочие нарушения обмена веществ,
8. Иммуносупрессия на фоне приема некоторых лекарственных средств – цитостатиков, глюкортикостероидов, НПВС, антибиотиков, антидепрессантов, антикоагулянтов,
9. Иммунодефицит, обусловленный ионизирующим облучением, чрезмерным приемом алкоголя, сильным стрессом,
10. Аллергия,
11. Состояния после трансплантации,
12. Вторичные посттравматические и постинтоксикационные иммунодефицитные состояния.

Наличие признаков иммунной недостаточности - абсолютное показание к применению иммуностимуляторов у детей. Лучший иммуномодулятор для детей может подобрать только педиатр.

Лица, которым чаще всего назначают иммуномодуляторы:

• Дети с неокрепшим иммунитетом,
• Пожилые люди с истощенной иммунной системой,
• Люди с напряженным ритмом жизни.

Лечение иммуномодуляторами должно проходить под контролем врача и иммунологического исследования крови.

Классификация

Список современных иммуномодуляторов на сегодняшний день весьма велик. В зависимости от происхождения выделяют иммуностимуляторы:

Самостоятельное применение иммуностимуляторов редко бывает оправданным. Обычно их используют в качестве дополнения к основному лечению патологии. Выбор препарата определяется особенностями иммунологических расстройств в организме больного. Эффективность препаратов считается максимальной во время обострения патологии. Длительность терапии обычно варьируется от 1 до 9 месяцев. Использование адекватных доз лекарства и правильное соблюдение схемы лечения позволяет иммуностимуляторам полностью реализовать свои терапевтические эффекты.

Иммуномодулирующим действием также обладают некоторые пробиотики, цитостатики, гормоны, витамины, антибактериальные препараты, иммуноглобулины.

Синтетические иммуностимуляторы

Синтетические адаптогены оказывают иммуностимулирующее воздействие на организм и повышают его резистентность к неблагоприятным факторам. Основными представителями данной группы являются «Дибазол» и «Бемитил». Благодаря выраженной иммуностимулирующей активности препараты оказывают антиастеническое действие и помогают организму быстро восстановиться после длительного нахождения в экстремальных условиях.

При частых и затяжных инфекциях с профилактической и терапевтической целью комбинируют прием «Дибазола» с «Левамизолом» или «Декамевитом».

Эндогенные иммуностимуляторы

К этой группе относятся препараты тимуса, красного костного мозга и плаценты.

Тимические пептиды вырабатываются клетками тимуса и регулируют работу иммунной системы. Они изменяют функции Т-лимфоцитов и восстанавливают баланс их субпопуляций. После применения эндогенных иммуностимуляторов количество клеток в крови нормализуется, что указывает на их выраженный иммуномодулирующий эффект. Эндогенный иммуностимуляторы усиливают продукцию интерферонов и повышают активность иммунокомпетентных клеток.

• «Тималин» оказывает иммуномодулирующее действие, активизирует регенерационные и репарационные процессы. Он стимулирует клеточный иммунитет и фагоцитоз, нормализует количество лимфоцитов, увеличивает секрецию интерферонов, восстанавливает иммунологическую реактивность. Этот препарат применяют для лечения иммунодефицитных состояний, развившихся на фоне острых и хронических инфекций, деструктивных процессов.
• «Имунофан» – препарат, широко применяемый в случаях, когда иммунная система человека не может самостоятельно противостоять болезни и требует фармакологической поддержки. Он стимулирует иммунитет, выводит из организма токсины и свободные радикалы, оказывает гепатопротекторное действие.

Интерфероны

Интерфероны повышают неспецифическую устойчивость организма человека и защищают его от вирусных, бактериальных или иных антигенных атак. Наиболее эффективными препаратами, оказывающими подобное воздействие, являются «Циклоферон», «Виферон», «Анаферон», «Арбидол» . Они содержат синтезированные белки, подталкивающие организм к выработке собственных интерферонов.

К препаратам естественного происхождения относится лейкоцитарный человеческий интерферон.

Длительное применение лекарств данной группы сводит к минимуму их эффективность, угнетает собственный иммунитет человека, который перестает активно функционировать. Неадекватное и слишком продолжительное их использование оказывает негативное влияние на иммунитет взрослых и детей.

В сочетании с другими лекарствами интерфероны назначают больным с вирусными инфекциями, папилломатозом гортани, онкозаболеваниями. Их применяют интраназально, перорально, внутримышечно и внутривенно.

Препараты микробного происхождения

Лекарства этой группы оказывают непосредственное воздействие на моноцитарно-макрофагальную систему. Активизированные клетки крови начинают вырабатывать цитокины, которые запускают реакции врожденного и приобретенного иммунитета. Основной задачей этих препаратов является выведение патогенных микробов из организма.

Растительные адаптогены

К растительным адаптогенам относятся экстракты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, лимонника. Это «мягкие» иммуностимуляторы, широко используемые в клинической практике. Препараты из данной группы назначают больным при иммунодефиците без проведения предварительного иммунологического обследования. Адаптогены запускают работу ферментных систем и биосинтетические процессы, активизируют неспецифическую устойчивость организма.

Использование растительных адаптагенов с профилактической целью снижает заболеваемость ОРВИ и , противостоит развитию лучевой болезни, ослабляет токсическое влияние цитостатиков.

Для профилактики ряда заболеваний, а также для скорейшего выздоровления больным рекомендуют ежедневно пить имбирный чай или чай из корицы, принимать горошины черного перца.

Видео: про иммунитет – Школа доктора Комаровского

Понятие об иммуномодуляторах . Иммунная система человека и высших животных выполняет важную функцию по сохранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путём распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы как эндогенно возникающих (клетки, изменённые вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и т.д.), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врождённого и приобретённого (или адаптивного) иммунитета. К первым относятся нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK - и Т- NK -лимфоциты; ко вторым - Т- и В-клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный иммунный ответ соответственно. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются заболевания иммунитета: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы (последние не рассматриваются в данной главе), лечение которых осуществляется с помощью комплекса методов иммунотерапии, одним из которых является применение иммунотропных лекарственных препаратов.

Иммунотропные лекарственные препараты это препараты, у которых лечебный эффект связан с их преимущественным (или селективным ) действием на иммунную систему человека. Различают три основных группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты .

Иммуномодуляторы - это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: эти лекарственные средства понижают повышенные и повышают пониженные показатели иммунитета. В соответствии с названием иммуностимуляторы - это такие лекарственные препараты, которые преимущественно усиливают иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений . Иммунодепрессанты - это лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ. В данном разделе анализируются только те лекарственные средства, которые обладают способностью восстанавливать иммунитет (иммуномодуляторы и иммуностимуляторы), анализ их классификации, фармакологического действия и принципов их клинического применения.

Классификация иммуномодуляторов . В 1996 нами была предложена классификация иммуномодуляторов, по которой все препараты этой группы делились на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые . В известной степени эта классификация совпадала с таковой J . Hadden . В настоящее время, сохраняя этот принцип классификации, мы выделяем 7 основных групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами (табл.1). В известной степени эта классификация так же, как и предыдущая, базируется на основных принципах функционирования иммунной системы. Главными активаторами врождённого и индукторами приобретённого иммунитета в организме человека и высших животных являются антигены микробных клеток, с которых и начались поиски, изучение и создание иммунотропных препаратов (экзогенные препараты). Формирование иммунного ответа происходит под контролем ряда иммунорегуляторных молекул. Поэтому другим направлением в разработке иммунотропных лекарственных препаратов явился поиск, выделение и изучение комплекса тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при развитии иммунного ответа и которые осуществляют его регуляцию (эндогенные препараты).

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, разрешённым в начале 50-х годов в США и странах Европы к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать как факторы врождённого, так и приобретённого иммунитета. В то время главной задачей в применении БЦЖ как иммуностимулятора была активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний . Решить эту задачу с помощью БЦЖ не удалось. Исключением является рак мочевого пузыря, при котором внутрипузырное введение БЦЖ даёт выраженный клинический эффект. К микробным препаратам первого поколения можно также отнести такие лекарственные средства как пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Они достаточно широко применялись в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета. В настоящее время пирогенал и продигиозан из-за их высокой пирогенности и других побочных эффектов применяются редко.

К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (бронхо-мунал*, бронхо-ваксом*, ИРС-19*, имудон*) и рибосомы (рибомунил*) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций: Kl . pneumoniae , Str . pneumoniae , Str . pyogenes , H . influezae и др. (* здесь и далее импортные препараты, разрешённые к медицинскому применению в России). Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Для усиления иммуностимулирующего эффекта одним из компонентов рибомунила является пептидогликан клеточной стенки Kl . pneumoniae . Применение экстрактов бактерий и грибов в качестве иммуностимуляторов разрешено к медицинскому применению и в ряде стран Западной Европы и в Японии: например, пицибанил - экстракт Str . pyogenes , биостим* - экстракт из Kl . pneumoniae , крестин и лентинан - полисахариды грибов.

При изучении различных клеточных компонентов БЦЖ было установлено, что наибольшим иммуностимулирующим эффектом обладал мурамил дипептид (МДП), минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. В силу высокой пирогенности МДП не нашёл применения в клинике. Но в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие иммуностимулирующие свойства, но не обладающие пирогенной активностью. Таким препаратом является ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из естественного дисахарида: глюкозаминилмурамила, и присоединенному к нему синтетического дипептида: L -аланил- D -изоглютамина. Такие структуры находятся в составе пептидогликана всех известных грам-положительных и грам-отрицательных бактерий. Препараты мурамилпептидного ряда разрабатываются и в ряде зарубежных стран. В Японии разрешён к медицинскому применению ромуртид, представляющий собой МДП, к которому через аминокислоту лизин присоединена стеариновая кислота. Основное назначение ромуртида - это восстановление лейкопоэза и иммунитета после радио- и химиотерапии у раковых больных .

Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета является тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Группа российских учёных под руководством академика Р.В.Петрова использовали эти органы для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания лекарственных препаратов, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет. Толчком к созданию подобных препаратов стало открытие нового класса биологически активных соединений - пептидных гормонов тимуса, к которым относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор - тимулин. Эти пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток.

Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России является тактивин, представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также тималин, тимоптин и др., к препаратам, представляющим экстракты тимуса, - тимостимулин*, вилозен. Преимуществом тактивина является присутствие в нём тимического гормона a 1-тимозина. Иммуномодуляторы, представляющие из себя пептидные экстракты из тимуса, разрешены к медицинскому применению в ряде стран Западной Европы: тимостимулин, тимомодулин, тим-уровак.

Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющие собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: a 1-тимозина и тимопоэтина, или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение, и иммунофан, получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид - аналог участка 32-36 тимопоэтина.

Другим направлением в создании синтетических тимических препаратов являлся анализ активных начал комплекса пептидов и экстрактов из тимуса. Так, при изучении состава лекарственного препарата тималина был выявлен дипептид, состоящий из триптофана и глютамина. Этот дипептид обладал выраженной иммунотропной активностью и он явился основой для создания синтетического препарата - тимоген, являющегося L -глютамил-L -триптофаном. Синтетическим препаратом, напоминающим тимоген, является бестим, состоящий из таких же аминокислот. Отличие бестима от тимогена заключается в наличии у первого g -пептидной связи и присутствии не L -, а D -глютамина. Эти изменения привели к увеличению удельной биологической активности бестима в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественником лимфоцитов.

Родоначальником препаратов костномозгового происхождения является миелопид, представляющий комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов - миелопептидов (МП), с молекулярной массой 500-3000 D , продуцируемых клетками костного мозга свиней . В настоящее время установлено, что в его состав входит 6 миелопептидов, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом. Первоначально предполагалось, что препараты из костного мозга будут обладать преимущественным эффектом на развитие гуморального иммунитета. В дальнейшем было установлено, что различные МП оказывают эффект на различные звенья иммунной системы. Так, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, МП-2 обладает способностью подавлять пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижают способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, МП-4 оказывает влияние на дифференцировку стволовых клеток, способствуя их более быстрому созреванию. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован, что явилось базой для разработки новых синтетических препаратов костномозгового происхождения. Создан препарат серамил на основе МП-3 с антибактериальным эффектом и препарат бивален на основе МП-2 с противоопухолевым эффектом.

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами - сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул. Эти молекулы явились и являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодуляторующих препаратов. К первой группе относятся лейкинферон и суперлимф, ко второй группе беталейкин, ронколейкин, молграмостин*. Лейкинферон представляет собой комплекс цитокинов 1-й фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомассы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкастла. Препарат содержит интерлейкин-1 (ИЛ), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор ингибиции макрофагов (MIF ), фактор некроза опухоли-a (ФНО), комплекс интерферов-a . Суперлимф представляет собой также комплекс естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном - фитогемагглютинином. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF , трансформирующий фактор роста-b . Суперлимф предназначен прежде всего для местного применения и является практически первым цитокиновым препаратом предназначенным для локальной иммунокоррекции. Ронколейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-2, являющегося одним из центральных регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов - рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2. Беталейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-1b , играющего важную роль в активации факторов врождённого иммунитета, развитии воспаления и первых этапах иммунного ответа. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов - рекомбинантного штамма кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-1b .

Для активации деятельности клеток костного мозга и стимуляции лейкопоэза был разрешён к медицинскому применению нуклеинат натрия. Этот препарат представляет собой натриевую соль нуклеиновой кислоты, полученную гидролизом и дальнейшей очисткой из дрожжей. Препарат содержит большое количество предшественников нуклеиновых кислот и способствует росту и размножению практически всех делящихся клеток. В дальнейшем было выявлено, что нуклеинат натрия обладает способностью стимулировать факторы как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Это является вполне естественным, так как развитие иммунного ответа связано с активной пролиферацией Т- и В-лимфоцитов. Нуклеинат натрия является первым препаратом в своей группе, получившим разрешение на медицинское применение не только как стимулятор лейкопоэза, но и как стимулятор иммунитета. К препаратам этого ряда относится деринат - натриевая соль нативной ДНК, выделенной из молоки осетровых рыб, полидан - высокоочищенная смесь натриевых солей ДНК и РНК, также получаемых из молок осетровых рыб, ридостин - РНК, выделенная из пекарских дрожжей. На основе нуклеиновых кислот разработан ряд синтетических препаратов, например, полудан - комплекс полиаденил-уридиловой кислоты. Условно к данной группе препаратов можно отнести инозин пранобекс* (изопринозин) - комплекс инозина с ацетиламидобензойной кислотой, метилурацил и рибоксин - комплексное соединение, состоящее из гипоксантин-рибозида. За рубежом некоторые синтетические препараты нуклеиновых кислот имеют разрешение на медицинское применение в качестве иммуностимуляторов: упоминавшийся ранее инозин пранобекс и поли-АУ (двуспиральный полинуклеотид из адениловой и уридиловой кислот). Все препараты из группы нуклеиновых кислот являются выраженными индукторами интерферона. В то же время следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники для ДНК и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прокариотических клеток. Так, для нуклеината натрия показана возможность стимуляции роста и размножение бактерий.

В настоящее время за рубежом достаточно широко для стимуляции иммунитета используются препараты растительного происхождения и, в частности, различные производные эхинацеи пурпурной. Некоторые из этих препаратов зарегистрированы в России как иммуностимуляторы: иммунал*, эхинацин ликвидум*, эхинацея композитум С*, эхинацея ВИЛАР. Мы полагаем, что препараты подобного рода более целесообразно относить к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, элеуторока, пантокрина и др. Все эти соединения в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, но вряд ли их можно отнести к лекарственным средствам, обладающих селективным действием на иммунную систему человека.

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно подразделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относится ряд известных лекарственных средств, дополнительно обладающих и иммунотропной активностью. Родоначальником таких препаратов является левамизол (декарис) - фенилимидотиазол, известное противоглистное средство, у которого в последующем выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Левамизол, также как и БЦЖ, является одним из первых лекарственных средств, разрешённых к медицинскому применению в США и странах Западной Европы в качестве иммуностимулятора. Близким по химической структуре к левамизолу является дибазол (производное имидозола), который обладает некоторыми иммуностимулирующими свойствами. Это является, по всей видимости, основанием для некоторых исследователей рекомендовать дибазол в качестве профилактического средства при гриппе и других респираторных инфекциях. Однако профилактическое применение этого препарата является необоснованным, так как не было проведено плацебо-контролируемых исследований по изучению способности дибазола снижать риск развития респираторных инфекций. Интересным препаратом из данной подгруппы является диуцифон, который первоначально создавался как противотуберкулёзное средство. Производные сульфоновой кислоты, являющейся основой этого препарата, обладают выраженными антимикобактериальными свойствами. Присоединение к этой кислоте метилурацила не понизило её антибактериального эффекта, но привело к появлению у препарата иммуностимулирующей активности. Создание лекарственных средств, сочетающих антимикробные и иммуностимулирующие свойства, является очень перспективным направлением в учении об иммуномодуляторах. Некоторые антибиотики последнего поколения (ровомицин, рулид и др.) обладают способностью стимулировать фагоцитоз и индуцировать синтез некоторых цитокинов. Другим перспективным лекарственным средством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является галавит - производное фталгидразида. Особенностью этого препарата является наличие помимо иммуномодулирующих, выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов относятся три синтетических олигопептида: гепон, глутоксим и аллоферон. Гепон - это олигопептид, состоящий из 14 аминокислот: Thr -Glu -Lys -Lys -Arg -Arg -Glu -Thr -Val -Glu -Arg -Glu -Lys -Glu . Особенностью этого препарата является наличие помимо иммуномодулирующих, выраженных противовирусных свойств.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний . Он представляет собой N -оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 kD . По своему химическому строению полиоксидоний близок к веществам природного происхождения. N -оксидные группировки, являющиеся основой препарата, широко встречаются в организме человека поскольку через образование N -оксидов происходит метаболизм азотистых соединений. Препарат обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным.

К лекарственным средствам, обладающих выраженными иммуномодулирующими свойствами, без сомнения, следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов (табл.2). Мы сочли выделить эти препараты в отдельный раздел, так как их главным фармакологическим свойством является противовирусный эффект. Но интерфероны, как составная часть общей цитокиновой сети организма, являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы. Например, интерферон-a и ФНО, синтезируемые на первых этапах иммунного ответа, являются мощными активаторами NK -клеток, являющихся в свою очередь главным источником продукции интерферона-g , задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Можно привести много и других примеров иммуномодулирующего действия интерферонов. Поэтому все интерфероны и индукторы интерферонов являются противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Как отмечалось выше, сильными индукторами интерферонов являются также нуклеиновые кислоты и их различные производные, особенно, полудан и ридостин.

К лекарственным средствам, обладающих иммуномодулирующими свойствами, относятся препараты иммуноглобулинов: иммуноглобулин человеческий, интраглобин, октагам, пентаглобин, сандоглобулин и др. Однако их главное действие - это заместительная терапия и они относятся к группе жизненно необходимых лекарственных средств.

Фармакологическое действие иммуномодуляторов . При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать удивительную особенность функционирования иммунной системы, а именно, эта система “работает” по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему . Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинальная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эфектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество Х индуцирует образование только одного ИЛ-2. Но этот цитокин усиливает пролиферацию Т-, В- и NK -клеток, повышает функциональную активность макрофагов, NK -клеток, Т-киллеров и т.д. ИЛ-2 не является исключением в этом плане. Все цитокины - главные регуляторы иммунитета, опосредующие действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип :

Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо эффекта на этот компонент иммунитета, будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы

Учитывая это положение, тем не менее, можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодуляторов, относящимся в соответствии с представленной классификацией к различным группам.

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) применяют при иммунодефицитных состояниях, хронических вяло текущих инфекциях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

Иммунодефицит – это нарушение структуры и функции какого-либо звена целостной иммунной системы, потеря организмом способности сопротивляться любым инфекциям и восстанавливать нарушения своих органов. Кроме того, при иммунодефиците замедляется или вообще останавливается процесс обновления организма. В основе наследственно обусловленного иммунодефицитного состояния (первичной иммунологической недостаточности ) лежат генетически обусловленные дефекты клеток иммунной системы. В то же время приобретенный иммунодефицит (вторичная иммунологическая недостаточность ) является результатом воздействия факторов внешней среды на клетки иммунной системы. К наиболее полно изученным факторам приобретенного иммунодефицита относятся облучение, фармакологические средства и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) человека, вызванный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Классификация иммуностимуляторов.

1. Синтетические: ЛЕВАМИЗОЛ (декарис), ДИБАЗОЛ, ПОЛИОКСИДОНИЙ.

2. Эндогенные и их синтетические аналоги:

• Препараты тимуса, красного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: ТИМАЛИН, ТИМОГЕН, ТАКТИВИН, ИМУНОФАН, МИЕЛОПИД, СПЛЕНИН.
• Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (ИНТРАГЛОБИН).
• Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (ГАММАФЕРОН, ИМУКИН).

3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: ПРОДИГИОЗАН, РИБОМУНИЛ, ИМУДОН, ЛИКОПИД.

4. Препараты растительного происхождения.

1. Синтетические препараты.

ЛЕВАМИЗОЛ является производным имидазола, используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены.

ПОЛИОКСИДОНИЙ - синтетическое водорастворимое полимерное соединение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действием, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях.

ДИБАЗОЛ.Иммуностимулирующая активность связана с пролиферацией зрелых Т - и В-лимфоцитов.

2.Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги.

2.1. ТИМАЛИНи ТАКТИВИН представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Препараты восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфоцитов и реакции клеточного иммунитета, усиливают фагоцитоз.

Показания к применению препаратов: комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета – острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь (совокупность нарушений функций различных органов и систем, возникающих вследствие обширных ожогов), трофические язвы, угнетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии.

МИЕЛОПИД получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В - и Т-клеток. Миелопид применяют в комплексной терапии инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях.

ИМУНОФАНпредставляет собой синтетический гексапептид. Препарат стимулирует образование интерлейкина-2, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов. Применяется при лечении иммунодефицитных состояний.

2.2. Иммуноглобулины .

Иммуноглобулины – это совершенно уникальный класс иммунных молекул, нейтрализующих большинство инфекционных возбудителей и токсинов в нашем организме. Принципиальной особенностью иммуноглобулинов является их абсолютная специфичность. Это значит, что для нейтрализации каждого вида бактерий, вирусов и токсинов в организме вырабатываются свои собственные и неповторимые по структуре иммуноглобулины. Иммуноглобулинами (гамма-глобулинами) называют очищенные и концентрированные препараты фракции сывороточных белков, содержащие высокие титры антител. Важным условием эффективного использования сывороток и гамма-глобулинов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний является как можно более раннее их назначение с момента заболевания или заражения.

2.3. Интерфероны.

Это видоспецифические белки, вырабатываемые клетками позвоночных животных в ответ на действие вызывающих агентов. Препараты интерферонов классифицируют по типу активного компонента на альфа, бета и гамма, по способу получения на:

a) природные: ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА, ИНТЕРФЕРОН БЕТА;

b) рекомбинантные: ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а, ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b, ИНТЕРФЕРОН БЕТА-lb.

Интерфероны оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. Как противовирусные средства препараты интерферона наиболее активны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гениталиях, опоясывающего лишая (местно в виде мази), острого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель).

При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболевания более чем в 50% случаев.

3 . Препараты микробного происхождения и их аналоги.

Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой:

Очищенные бактериальные лизаты (БРОНХОМУНАЛ, ИМУДОН);

Бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фракциями (РИБОМУНИЛ);

Липополисахаридные комплексы (ПРОДИГИОЗАН);

Фракции мембран бактериальных клеток (ЛИКОПИД).

БРОНХОМУНАЛ и ИМУДОН представляют собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препараты стимулируют гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей. Применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии антибиотиками.

РИБОМУНИЛ является комплексом из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Рибомунил применяется при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония) и ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ангина и др.).

ПРОДИГИОЗАН представляет собой высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Вас. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета – интерферонов, лизоцима, особенно при местном назначении в ингаляциях. Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вяло заживающих ранах, лучевой терапии.

ЛИКОПИД по химической структуре является аналогом продукта микробного происхождения - полусинтетическим дипептидом - основным структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Оказывает иммуномодулирующий эффект.

4. Препараты растительного происхождения.

ИММУНАЛ и другие препараты ЭХИНАЦЕИ. Иммунал является стимулятором неспецифического иммунитета. Входящий в состав Иммунала сок эхинацеи пурпурной содержит активные вещества полисахаридной природы, которые стимулируют костномозговое кроветворение, а также повышают активность фагоцитов. Показания: профилактика простудных заболеваний и гриппа; ослабление функционального состояния иммунной системы, вызванное различными факторами (воздействие ультрафиолетовых лучей, химиотерапевтических препаратов); длительная терапия антибиотиками; хронические воспалительные заболевания. Также применяют настойки и экстракты эхинацеи, сок и сироп.

Побочные эффекты иммуностимуляторов:

Иммуномодуляторы синтетического происхождения – аллергические реакции, болезненность в месте инъекций (для инъекционных препаратов)

Препараты тимуса – аллергические реакции; препараты костного мозга – боль в месте введения, головокружение, тошнота, повышение температуры тела.

Иммуноглобулины – аллергические реакции, повышение или понижение артериального давления, повышение температуры тела, тошнота и др. При медленной инфузии многие пациенты хорошо переносят данные препараты.

Интерфероны имеют различные по выраженности и частоте нежелательные лекарственные реакции, которые могут разниться в зависимости от препарата. В целом интерфероны (инъекционные формы) переносятся не всеми хорошо и могут сопровождаться гриппоподобным синдромом, аллергическими реакциями и др.

Бактериальные иммуномодуляторы – аллергические реакции, тошнота, диарея.

Растительные иммуномодуляторы – аллергические реакции (отек Квинке), кожная сыпь, бронхоспазм, снижение артериального давления.

Противопоказания для иммуностимуляторов

Аутоиммунные заболевания, например, ревматоидный артрит;
- болезни крови;
- аллергия;
- бронхиальная астма;
- беременность;
- возраст до 12 лет.

IV. Закрепление.

1. Какова основная функция иммунной системы человека?

2. Что такое аллергия?

3. Какие различают виды аллергических реакций?

4. Как классифицируют антиаллергические препараты?

5. Каково преимущественное применение препаратов I поколения? II поколения? III поколения?

6. Какие препараты относят к стабилизаторам мембран тучных клеток?

7. Для чего применяют стабилизаторы мембран тучных клеток?

8. Каковы основные побочные эффекты антиаллергических средств?

9. Каковы меры помощи при анафилактическом шоке?

10. Какие средства называют иммунотропными?

11. Как их классифицируют?

12. Каковы показания к применению иммунодепрессантов?

13. Как классифицируют иммуностимуляторы?

14. Каковы показания к применению представителей каждой подгруппы?

15. Назовите побочные эффекты применения иммуностимуляторов и противопоказания к их применению.

V. Подведение итогов.

Преподаватель делает обобщение темы, дает оценку деятельности студентов, делает выводы, достигнуты ли цели занятия.

VI. Задание на дом.