Щитовидная железа (ЩЖ) и гормоны, которые она продуцирует, играют исключительно важную роль в организме человека. Щитовидка является частью эндокринной системы человека, которая вместе с нервной системой осуществляют регуляцию всех органов и систем. Тиреоидные гормоны регулируют не только физическое развитие человека, но и существенно влияют на его интеллект. Доказательством этого является умственная отсталость у детей с врожденным гипотиреозом (сниженная продукция гормонов ЩЖ). Возникает вопрос, какие гормоны здесь вырабатываются, какой механизм действия гормонов щитовидной железы и биологические эффекты этих веществ?

Вся ткань щитовидки состоит из фолликулов (структурно-функциональная единица). Фолликулы – это округлые образования, которые по периферии состоят из клеток (тиреоцитов), а в середине заполнены коллоидом. Коллоид – это очень важное вещество. Оно вырабатывается тиреоцитами и состоит в основном из тиреоглобулина. Тиреоглобулин – это белок, который синтезируется в тиреоцитах из аминокислоты тирозина и атомов йода, и представляет собой готовый запас йодсодержимых гормонов щитовидной железы. Оба компонента тиреоглобулина не вырабатываются в организме и должны регулярно поступать с пищей, иначе может наступить дефицит гормонов и его клинические последствия.

Если организму необходимы тиреоидные гормоны, то тиреоциты обратно захватывают из коллоида синтезированный тиреоглобулин (депо готовых тиреоидных гормонов) и расщепляют его на два гормона ЩЖ:

· Т3 (трийодтиронин), его молекула имеет 3 атома йода;

· Т4 (тироксин), его молекула имеет 4 атома йода.

После выброса Т3 и Т4 в кровь, они соединяются со специальными транспортными белками крови и в таком виде (неактивном) транспортируются к месту назначения (чувствительные к тиреоидным гормонам ткани и клетки). Не вся порция гормонов в крови находится в связи с белками (они и проявляют гормональную активность). Это специальный защитный механизм, который придумала природа от переизбытка тиреоидных гормонов. По мере надобности в периферических тканях Т3 и Т4 отсоединяются от транспортных белков и выполняют свои функции.

Необходимо отметить, что гормональная активность тироксина и трийодтиронина значительно отличается. Т3 в 4-5 раз активнее, кроме того он плохо соединяется с транспортными белками, что усиливает его действие, в отличие от Т4. Тироксин, когда достигает чувствительных клеток, отсоединяется от белкового комплекса и от него отщепляется один атом йода, тогда он превращается в активный Т3. Таким образом, влияние гормонов щитовидной железы осуществляются на 96-97% за счет трийодтиронина.

Регулирует работу ЩЖ и выработку Т3 и Т4 гипоталамо-гипофизарная система по принципу обратной негативной связи. Если в крови недостаточное количество тиреоидных гормонов, то это улавливается гипоталамусом (часть головного мозга, где нервная и эндокринная регуляции функций организма плавно переходят друг в друга). Он синтезирует тиреотропин-релизинг гормон (ТРГ), который заставляет гипофиз (придаток головного мозга) вырабатывать тиреотропный гормон, который с током крови достигает ЩЖ и заставляет ее продуцировать Т3 и Т4. И наоборот, если в крови наблюдается избыток тиреоидных гормонов, то меньше вырабатывается ТРГ, ТТГ и соответственно Т3 и Т4.

Механизм действия тиреоидных гормонов

Как именно тиреоидные гормоны заставляют клетки делать то, что необходимо? Это очень сложный биохимический процесс, он требует вовлечения многих веществ и ферментов.

Тиреоидные гормоны относятся к тем гормональным веществам, которые осуществляют свои биологические эффекты путем соединения с рецепторами внутри клеток (так же, как и стероидные гормоны). Существует и вторая группа гормонов, которые действуют путем соединения с рецепторами на поверхности клеток (гормоны белковой природы, гипофиза, поджелудочной железы и пр.).

Отличием между ними является скорость ответа организма на стимуляцию. Так как белковым гормонам не нужно проникать внутрь ядра, то они действуют быстрее. Кроме того они активируют ферменты, которые уже синтезированы. А тиреоидные и стероидные гормоны воздействуют на клетки-мишени путем проникновения в ядро и активации синтеза нужных ферментов. Первые эффекты таких гормонов проявляются спустя 8 часов, в отличие от пептидной группы, которые осуществляют свои эффекты на протяжении доли секунд.

Весь сложный процесс того, как гормоны щитовидной железы регулируют функции организма можно отобразить в упрощенном варианте:

· проникновение гормона внутрь клетки через клеточную мембрану;

· соединение гормона с рецепторами в цитоплазме клетки;

· активирование комплекса гормон-рецептор и его миграция в ядро клетки;

· взаимодействие этого комплекса с определенным участком ДНК;

· активация нужных генов;

· синтез белков-ферментов, которые и осуществляют биологические действия гормона.

Основные метаболические эффекты Т3 и Т4:

· повышает поглощение кислорода клетками, что приводит к выработке энергии, необходимой клеткам для процессов жизнедеятельности (повышение температуры и основного обмена);

· активизируют синтез белков клетками (процессы роста и развития тканей);

· липолитический эффект (расщепляют жиры), стимулируют окисление жирных кислот, что приводит к их уменьшению в крови;

· активируют образование эндогенного холестерина, который необходим для построения половых, стероидных гормонов и желчных кислот;

· активация распада гликогена в печени, что приводит к повышению глюкозы в крови;

· стимулируют секрецию инсулина.

Все биологические эффекты тиреоидных гормонов основываются на метаболических способностях.

Основные физиологические эффекты Т3 и Т4:

· обеспечение нормальных процессов роста, дифференциации и развития органов и тканей (особенно центральной нервной системы). Это особенно важно в период внутриутробного развития. Если в это время существует недостаток гормонов, то ребенок родиться с кретинизмом (физическая и умственная отсталость);

· быстрое заживление ран и травм;

· активация работы симпатической нервной системы (учащение сердцебиения, потливость, сужение сосудов);

· повышение сократимости сердца;

· стимуляция теплообразования;

· влияют на водный обмен;

· повышают артериальное давление;

· тормозят процессы образования и отложения жировых клеток, что приводит к похудению;

· активация психических процессов человека;

· поддержание репродуктивной функции;

· стимулируют образование клеток крови в костном мозге.

Фолликулярные клетки щитовидной железы синтезируют крупный белок-предшественник гормонов (тиреоглобулин), извлекают из крови и накапливают йодид и экспрессируют на своей поверхности рецепторы, которые связывают тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), стимулирующий рост и биосинтетические функции тиреоцитов.

Синтез и секреция тиреоидных гормонов

Синтез Т 4 и Т 3 в щитовидной железе проходит шесть основных этапов:

1. активный транспорт I - через базальную мембрану в клетку (захват);
2. окисление йодида и йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина (органификация);
3. соединение двух остатков йодированного тирозина с образованием йодтиронинов Т 3 и Т 4 (конденсация);
4. протеолиз тиреоглобулина с выходом свободных йодтиронинов и йодтирозинов в кровь;
5. дейодирование йодтиронинов в тиреоцитах с повторным использованием свободного йодида;
6. внутриклеточное 5"-дейодирование Т 4 с образованием Т 3 .

Для синтеза тиреоидных гормонов необходимо присутствие функционально активных молекул НЙС, тиреоглобулина и тиреоидной пероксидазы (ТПО).

Тиреоглобулин
Тиреоглобулин представляет собой крупный гликопротеин, состоящий из двух субъединиц, каждая из которых насчитывает 5496 аминокислотных остатков. В молекуле тиреоглобулина содержится примерно 140 остатков тирозина, но только четыре из них расположены таким образом, что могут превращаться в гормоны. Содержание йода в тиреоглобулине колеблется от 0,1 до 1% по весу. В тиреоглобулине, содержащем 0,5% йода, присутствуют три молекулы Т 4 и одна молекула Т 3 .
Ген тиреоглобулина, расположенный на длинном плече хромосомы 8, состоит примерно из 8500 нуклеотидов и кодирует мономерный белок-предшественник, в который входит и сигнальный пептид из 19 аминокислот. Экспрессия гена тиреоглобулина регулируется ТТГ. После трансляции тиреоглобулиновой мРНК в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме (ШЭР) образовавшийся белок поступает в аппарат Гольджи, где подвергается гликозилированию, и его димеры упаковываются в экзоцитозные пузырьки. Затем эти пузырьки сливаются с апикальной мембраной клетки, и тиреоглобулин выделяется в просвет фолликула. На границе апикальной мембраны и коллоида происходит йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина.

Тиреоидная пероксидаза
ТПО, связанный с мембраной гликопротеин (молекулярная масса 102 кДа), содержащий группу гемма, катализирует как окисление йодида, так и ковалентное связывание йода с тирозильными остатками тиреоглобулина. ТТГ усиливает экспрессию гена ТПО. Синтезированная ТПО проходит по цистернам ШЭР, включается в экзоцитозные пузырьки (в аппарате Гольджи) и переносится к апикальной мембране клетки. Здесь, на границе с коллоидом, ТПО катализирует йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина и их конденсацию.

Транспорт йодида
Транспорт йодида (Г) через базальную мембрану тиреоцитов осуществляется НЙС. Связанный с мембраной НЙС, снабжаемый энергией ионных градиентов (создаваемых Na + , К + -АТФазой), обеспечивает концентрацию свободного йодида в щитовидной железе человека, в 30-40 раз превышающую его концентрацию в плазме. В физиологических условиях НЙС активируется ТТГ, а в патологических (при болезни Грейвса) - антителами, стимулирующими рецептор ТТГ. НЙС синтезируется также в слюнных, желудочных и молочных железах. Поэтому они также обладают способностью концентрировать йодид. Однако его накоплению в этих железах препятствует отсутствие органификации; ТТГ не стимулирует активность НЙС в них. Большие количества йодида подавляют как активность НЙС, так и экспрессию его гена (механизм ауторегуляции метаболизма йода). Перхлорат также снижает активность НЙС, и поэтому может применяться при гипертиреозе. НЙС транспортирует в тиреоциты не только йодид, но и пертехнетат (TcO 4 -). Радиоактивный изотоп технеция в виде Tc 99m O 4 - используют для сканирования щитовидной железы и оценки ее поглощающей активности.
На апикальной мембране тиреоцитов локализуется второй белковый транспортер йодида - пендрин, который переносит йодид в коллоид, где происходит синтез тиреоидных гормонов. Мутации гена пендрина, нарушающие функцию этого белка, обусловливают синдром зоба с врожденной глухотой (синдром Пендреда).

Йодирование тиреоглобулина
На границе тиреоцитов с коллоидом йодид быстро окисляется перекисью водорода; эта реакция катализируется ТПО. В результате образуется активная форма йодида, которая присоединяется к тирозильным остаткам тиреоглобулина. Необходимая для этой реакции перекись водорода образуется, по всей вероятности, под действием НАДФ-оксидазы в присутствии ионов кальция. Этот процесс также стимулируется ТТГ. ТПО способна катализировать йодирование тирозильных остатков и в других белках (например, в альбумине и фрагментах тиреоглобулина), но активные гормоны в этих белках не образуются.

Конденсация йодтирозильных остатков тиреоглобулина
ТПО катализирует и объединение йодтирозильных остатков тиреоглобулина. Предполагается, что в ходе этого внутримолекулярного процесса происходит окисление двух йодированных остатков тирозина, близость которых друг к другу обеспечивается третичной и четвертичной структурой тиреоглобулина. Затем йодтирозины образуют промежуточный хиноловый эфир, расщепление которого приводит к появлению йодтиронинов. При конденсации двух остатков дийодтирозина (ДИТ) в молекуле тиреоглобулина образуется Т 4 , а при конденсации ДИТ с остатком монойодтирозина (МИТ) - Т 3 .
Производные тиомочевины - пропилтиоурацил (ПТУ), тиамазол и карбимазол - являются конкурентными ингибиторами ТПО. Из-за своей способности блокировать синтез тиреоидных гормонов эти средства используются при лечении гипертиреоза.

Протеолиз тиреоглобулина и секреция тиреоидных гормонов
Пузырьки, образующиеся на апикальной мембране тиреоцитов, поглощают тиреоглобулин и путем пиноцитоза проникают в клетки. С ними сливаются лизосомы, содержащие протео-литические ферменты. Протеолиз тиреоглобулина приводит к освобождению Т4 и Т3, равно как и неактивных йодированных тирозинов, пептидов и отдельных аминокислот. Биологические активные Т4 и Т3 выделяются в кровь; ДИТ и МИТ дейо-дируются, и их йодид сохраняется в железе. ТТГ стимулирует, а избыток йодида и литий ингибируют секрецию тиреоидных гормонов. В норме из тиреоцитов в кровь выделяется и небольшое количество тиреоглобулина. При ряде заболеваний щитовидной железы (тиреоидите, узловом зобе и болезни Грейвса) его концентрация в сыворотке значительно возрастает.

Дейодирование в тиреоцитах
МИТ и ДИТ, образующиеся в процессе синтеза тиреоидных гормонов и протеолиза тиреоглобулина, подвергаются действию внутритиреоидной дейодиназы (НАДФ-зависимого флавопротеина). Этот фермент присутствует в митохондриях и микросомах и катализирует дейодирование только МИТ и ДИТ, но не Т 4 или Т 3 . Основная часть освобождающегося йодида повторно используется в синтезе тиреоидных гормонов, но небольшие его количества все же просачиваются из тиреоцитов в кровь.
В щитовидной железе присутствует также 5"-дейодиназа, которая превращает Т 4 в Т 3 . При недостаточности йодида и гипертиреозе этот фермент активируется, что приводит к увеличению количества секретируемого Т 3 и тем самым к усилению метаболических эффектов тиреоидных гормонов.

Нарушения синтеза и секреции тиреоидных гормонов

Дефицит йода в диете и наследственные дефекты
Причиной недостаточной продукции тиреоидных гормонов может быть как дефицит йода в диете, так и дефекты генов, кодирующих белки, которые участвуют в биосинтезе Т 4 и Т 3 (дисгормоногенез). При малом содержании йода и общем снижении продукции тиреоидных гормонов увеличивается отношение МИТ/ДИТ в тиреоглобулине и возрастает доля секретируемого железой Т 3 . Гипоталамо-гипофизарная система реагирует на дефицит тиреоидных гормонов повышенной секрецией ТТГ. Это приводит к увеличению размеров щитовидной железы (зобу), что может компенсировать дефицит гормонов. Однако если такая компенсация недостаточна, то развивается гипотиреоз. У новорожденных и маленьких детей дефицит тиреоидных гормонов может приводить к необратимым нарушениям нервной и других систем (кретинизм). Конкретные наследственные дефекты синтеза Т 4 и Т 3 подробнее рассматриваются в разделе, посвященном нетоксическому зобу.

Влияние избытка йода на биосинтез тиреоидных гормонов
Хотя йодид необходим для образования тиреоидных гормонов, его избыток угнетает три основных этапа их продукции: захват йодида, йодирование тиреоглобулина (эффект Вольфа-Чайкова) и секрецию. Однако нормальная щитовидная железа через 10-14 суток «ускользает» из-под ингибиторных влияний избытка йодида. Ауторегуляторные эффекты йодида предохраняют функцию щитовидной железы от последствий кратковременных колебаний потребления йода.

{module директ4}

Влияние избытка йодида имеет важное клиническое значение, так как может лежать в основе индуцированных йодом нарушений функции щитовидной железы, а также позволяет использовать йодид для лечения ряда нарушений ее функции. При аутоиммунном тиреоидите или некоторых формах наследственного дисгормоногенеза щитовидная железа теряет способность «ускользать» из-под ингибирующего действия йодида, и избыток последнего может вызывать гипотиреоз. И наоборот, у некоторых больных с многоузловым зобом, латентной болезнью Грейвса, а иногда и в отсутствие исходных нарушений функции щитовидной железы, нагрузка йодидом может вызывать гипертиреоз (феномен йод-Базедов).

Транспорт тиреоидных гормонов

Оба гормона циркулируют в крови в связанном с белками плазмы виде. Несвязанными, или свободными, остаются только,0,04% Т 4 и 0,4% Т 3 , и именно эти их количества могут проникать в клетки-мишени. Тремя главными транспортными белками для этих гормонов являются: тироксин-связывающий глобулин (ТСГ), транстиретин (ранее называвшийся тироксин-связывающим преальбумином - ТСПА) и альбумин. Связывание с белками плазмы обеспечивает доставку плохо растворимых в воде йодтиронинов к тканям, их равномерное распределение по тканям-мишеням, а также их высокий уровень в крови со стабильным 7-суточным t 1/2 в плазме.

Тироксин-связывающий глобулин
ТСГ синтезируется в печени и представляет собой гликопротеин семейства серпинов (ингибиторов сериновых протеаз). Он состоит из одной полипептидной цепи (54 кДа), к которой прикреплены четыре углеводные цепи, в норме содержащие примерно 10 остатков сиаловой кислоты. Каждая молекула ТСГ содержит один сайт связывания Т 4 или Т 3 . Концентрация ТСГ в сыворотке составляет 15-30 мкг/мл (280-560 нмоль/л). Этот белок обладает высоким сродством к Т 4 и Т 3 и связывает около 70% присутствующих в крови тиреоидных гормонов.
Связывание тиреоидных гормонов с ТСГ нарушается при врожденных дефектах его синтеза, при некоторых физиологических и патологических состояниях, а также под влиянием ряда лекарственных средств. Недостаточность ТСГ встречается с частотой 1:5000, причем для некоторых этнических и расовых групп характерны специфические варианты этой патологии. Наследуясь как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, недостаточность ТСГ поэтому гораздо чаще наблюдается у лиц мужского пола. Несмотря на низкие уровни общих Т 4 и Т 3 , содержание свободных тиреоидных гормонов остается нормальным, что и определяет эутиреоидное состояние носителей данного дефекта. Врожденная недостаточность ТСГ часто ассоциируется с врожденной недостаточностью кортикостероид-связывающего глобулина. В редких случаях врожденного избытка ТСГ общий уровень тиреоидных гормонов в крови повышен, но концентрации свободных Т 4 и Т 3 опять-таки остаются нормальными, а состояние носителей дефекта - эутиреоидным. Беременность, эстроген-секретирующие опухоли и эстрогенная терапия сопровождаются повышением содержания сиаловой кислоты в молекуле ТСГ, что замедляет его метаболический клиренс и обусловливает повышенный уровень в сыворотке. При большинстве системных заболеваний уровень ТСГ снижается; расщепление лейкоцитарными протеазами уменьшает и сродство этого белка к тиреоидным гормонам. И то и другое приводит к снижению общей концентрации тиреоидных гормонов при тяжелых заболеваниях. Одни вещества (андрогены, глюкокортикоиды, даназол, L-аспарагиназа) снижают концентрацию ТСГ в плазме, тогда как другие (эстрогены, 5-фторурацил) повышают ее. Некоторые из них [салицилаты, высокие дозы фенитоина, фенилбу-тазон и фуросемид (при внутривенном введении)], взаимодействуя с ТСГ, вытесняют Т 4 и Т 3 из связи с этим белком. В таких условиях гипоталамо-гипофизарная система сохраняет концентрацию свободных гормонов в нормальных пределах за счет снижения их общего содержания в сыворотке. Повышение уровня свободных жирных кислот под влиянием гепарина (стимулирующего липопротеинлипазу) также приводит к вытеснению тиреоидных гормонов из связи с ТСГ. In vivo это может снижать общий уровень тиреоидных гормонов в крови, но in vitro (например, при отборе крови через заполненную гепарином канюлю) содержание свободных Т 4 и Т 3 повышается.

Транстиретин (тироксин-связывающий преальбумин)
Транстиретин, глобулярный полипептид с молекулярной массой 55 кДа, состоит из четырех одинаковых субъединиц, каждая из которых насчитывает 127 аминокислотных остатков. Он связывает 10% присутствующего в крови Т 4 . Его сродство к Т 4 на порядок выше, чем к Т 3 . Комплексы тиреоидных гормонов с транстиретином быстро диссоциируют, и поэтому транстиретин служит источником легко доступного Т 4 . Иногда имеет место наследственное повышение сродства этого белка к Т 4 . В таких случаях уровень общего Т 4 повышен, но концентрация свободного Т 4 остается нормальной. Эутиреоидная гипертироксинемия наблюдается также при эктопической продукции транстиретина у больных с опухолями поджелудочной железы и печени.

Альбумин
Альбумин связывает Т 4 и Т 3 с меньшим сродством, чем ТСГ или транстиретин, но в силу его высокой концентрации в плазме с ним связано целых 15% тиреоидных гормонов, присутствующих в крови. Быстрая диссоциация комплексов Т 4 и Т 3 с альбумином делает этот белок основным источником свободных гормонов для тканей. Гипоальбуминемия, характерная для нефроза или цирроза печени, сопровождается снижением уровня общих Т 4 и Т 3 , но содержание свободных гормонов остается нормальным.

При семейной дисальбуминемической гипертироксинемии (аутосомно-доминантном дефекте) 25% альбумина обладают повышенным сродством к Т 4 . Это приводит к повышению уровня общего Т 4 в сыворотке при сохранении нормальной концентрации свободного гормона и эутиреоза. Сродство альбумина к Т 3 в большинстве таких случаев не меняется. Варианты альбумина не связывают аналоги тироксина, используемые во многих иммунологических системах определения свободного Т 4 (свТ 4); поэтому при обследовании носителей соответствующих дефектов можно получить ложно завышенные показатели уровня свободного гормона.

Метаболизм тиреоидных гормонов

В норме щитовидная железа секретирует в сутки примерно 100 нмоль Т 4 и всего 5 нмоль Т 3 ; суточная секреция биологически неактивного реверсивного Т 3 (рТ 3) составляет менее 5 нмоль. Основное количество Т 3 , присутствующего в плазме, образуется в результате 5"-монодейодирова-ния наружного кольца Т 4 в периферических тканях, главным образом в печени, почках и скелетных мышцах. Поскольку Т 3 обладает более высоким сродством к ядерным рецепторам тиреоидных гормонов, чем Т 4 , 5"-монодейодирова-ние последнего приводит к образованию гормона с большей метаболической активностью. С другой стороны, 5-дейодирование внутреннего кольца Т 4 приводит к образованию 3,3",5"-трийодтиронина, или рТ 3 , лишенного метаболической активности.
Три дейодиназы, катализирующие эти реакции, различаются по своей локализации в тканях, субстратной специфичности и активности в физиологических и патологических условиях. Наибольшие количества 5"-дейодиназы 1-го типа обнаруживаются в печени и почках, а несколько меньшие - в щитовидной железе, скелетных и сердечной мышцах и других тканях. Фермент содержит селеноцистеиновую группу, которая, вероятно, и является его активным центром. Именно 5"-дейодиназа 1-го типа образует основное количество Т 3 в плазме. Активность этого фермента возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе. Производное тиомочевины ПТУ (но не тиамазол), а также антиаритмическии препарат амиодарон и йодированные рентгеноконтрастные вещества (например, натриевая соль иоподовой кислоты) ингибируют 5"-дейодиназу 1-го типа. Превращение Т 4 в Т 3 снижается и при недостаточности селена в диете.
Фермент 5"-дейодиназа 2-го типа экспрессируется преимущественно в головном мозге и гипофизе и обеспечивает постоянство внутриклеточного содержания Т 3 в ЦНС. Фермент обладает высокой чувствительностью к уровню Т 4 в плазме, и снижение этого уровня сопровождается быстрым возрастанием концентрации 5"-дейодиназы 2-го типа в головном мозге и гипофизе, что поддерживает концентрацию и действие Т 3 в нейронах. И наоборот, при повышении уровня Т 4 в плазме содержание 5"-дейодиназы 2-го типа снижается, и клетки мозга оказываются до некоторой степени защищенными от эффектов Т 3 . Таким образом, гипоталамус и гипофиз реагируют на колебания уровня Т 4 в плазме изменением активности 5"-дейодиназы 2-го типа. На активность этого фермента в мозге и гипофизе влияет также рТ 3 . Альфа-адренергические соединения стимулируют 5"-дейодиназу 2-го типа в бурой жировой ткани, но физиологическое значение этого эффекта остается неясным. В хориальных мембранах плаценты и глиальных клетках ЦНС присутствует 5-дейодиназа 3-го типа, превращающая Т 4 в рТ 3 , а Т 3 - в 3,3"-дийодтиронин (Т 2). Уровень дейодиназы 3-го типа возрастает при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе, что предохраняет плод и головной мозг от избытка Т 4 .
В целом, дейодиназы выполняют троякую физиологическую функцию. Во-первых, они обеспечивают возможность местной тканевой и внутриклеточной модуляции действия тиреоидных гормонов. Во-вторых, они способствуют адаптации организма к меняющимся условиям существования, например к дефициту йода или хроническим заболеваниям. В-третьих, они регулируют действие тиреоидных гормонов на ранних стадиях развития многих позвоночных - от амфибий до человека.
Дейодированию подвергается около 80% Т 4:35% превращается в Т 3 и 45% - в рТ 3 . Остальная его часть инактивируется, соединяясь с глюкуроновой кислотой в печени и выделяясь с желчью, а также (в меньшей степени) путем соединения с серной кислотой в печени или почках. Другие метаболические реакции включают дезаминирование аланиновой боковой цепи (в результате чего образуются производные тироуксусной кислоты с низкой биологической активностью), декарбоксилирование или расщепление эфирной связи с образованием неактивных соединений.

В результате всех этих метаболических превращений ежесуточно теряется примерно 10% общего количества (около 1000 нмоль) Т 4 , содержащегося вне щитовидной железы, и его t 1/2 в плазме составляет 7 суток. Т 3 связывается с белками плазмы с меньшим сродством, и поэтому его кругооборот происходит более быстро (t 1/2 в плазме - 1 сутки). Общее количество рТ 3 в организме почти не отличается от такового Т 3 , но обновляется еще быстрее (t 1/2 в плазме всего 0,2 суток).

Как сбалансировать гормоны щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы Галина Ивановна Дядя

II. Синтез, секреция, метаболизм и механизм действия тиреоидных гормонов

Щитовидная железа продуцирует ряд гормонов. Рассмотрим основные из них:

1) Т3– трийодтиронин;

2) Т4 – тироксин.

Гормон Т4 впервые был получен в 1915 г., а гормон Т3 – только в 1952 г. Трийодтиронин более активен.

Исходными продуктами биосинтеза тиреоидных гормонов служат аминокислота тирозин и йод. В норме человек усваивает 120–140 мкг йода в сутки. Йод поступает в организм в основном через желудочно-кишечный тракт с пищей и водой в виде йодидов и органических соединений. Было обнаружено, что с пищевыми продуктами растительного происхождения человек получает 58,3 %, с мясом – 33,3 %, с водой – 4,2 % и с воздухом – 4,2 % йода. В процессе пищеварения и всасывания вне зависимости от формы поступления (органический или неорганический) йод поступает в кровь в виде неорганического йодида. Кроме того, йодид образуется в процессе обмена тиреоидных гормонов в тканях организма. Йодид из крови захватывается клетками фолликулов щитовидной железы, а также слюнными железами и железами желудка. Однако йодид, захваченный слюнными железами и железами желудка, выделяется в неизменном виде с секретом этих желез в желудочно-кишечный тракт, откуда вновь всасывается в кровь. Экскреция (выведение) йода в основном происходит через почки.

В сыворотке крови йод определяется в виде неорганического йодида и в комплексе с белками. Если количество неорганического йода зависит от поступления его с пищей, то содержание йода, связанного с белками, относительно постоянно и является показателем активности щитовидной железы. В процессе образования и секреции тиреоидных гормонов выделяют последовательные этапы: захват йода, его органификацию, конденсацию и высвобождение тиреоидных гормонов.

Поступление и концентрирование неорганического йодида усиливаются под влиянием ТТГ (тиреотропного гормона гипофиза), а тормозятся ингибиторами аэробного дыхания, окислительного фосфорилирования и некоторыми другими веществами. Вещества, тормозящие биосинтез тиреоидных гормонов, равноценны йодидам по величине зарядов ионов и, являясь конкурентами в процессах биосинтеза, тормозят их накопление. Кроме экзогенных, на биосинтез могут воздействовать внутренние факторы: нарушения в системе транспорта йодидов, изменения структуры белков. И Т4, и Т3 вырабатываются щитовидной железой в виде L-трийодтиронина и L-тироксина – наиболее активных изомеров. Образовавшиеся гормоны щитовидной железы сохраняются в составе тиреоглобулина в коллоиде фолликулов в качестве резервной формы, поступая по мере физиологической потребности в кровь.

Все этапы внутритиреоидного обмена, в том числе последняя фаза биосинтеза – секреция гормонов, контролируются содержанием тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) в плазме крови. Часть Т4 в щитовидной железе дейодируется в Т3.

Щитовидная железа – единственная эндокринная железа, имеющая в запасе большое количество гормонов. В норме запас покрывает потребности организма приблизительно в течение 2 месяцев. Это можно рассматривать как фактор приспособления к неодинаковому количеству йода в пище. Нормальная щитовидная железа продуцирует в среднем 80 % Т4 (тироксина) и 20 % Т3 (трийодтиронина).

Поступая в кровь, большая часть тиреоидных гормонов связывается с транспортирующими белками, основным из которых в плазме крови является тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ).

Лишь 0,5 % Т4 в плазме крови не связано с белками. Физиологически активны только свободные формы тиреоидных гормонов. Связанная с белком часть гормонов играет роль депо, из которого по мере использования свободных Т4 и Т3 происходит их возмещение благодаря отщеплению от транспортного белка. Период полувыведения Т4 из крови равен приблизительно 190 ч, Т3 – 19 ч. Эта разница в выведении и уравновешивает гормональную активность Т3 и Т4.

Наиболее важным процессом метаболизма тиреоидных гормонов является дейодирование, которое происходит в периферических тканях. Дейодиназы (ферменты, дейодирующие тиреоидные гормоны) есть в печени, почках, мышцах, мозге. Считают, что только 10–15 % циркулирующего в крови здорового человека Т3 секретировано щитовидной железой, тогда как 85–90 % представляют собой результат превращения Т4 в периферических тканях путем дейодирования. Печени и почкам принадлежит особо важная роль: в них происходят дейодирование и дальнейшая деградация тирозинов.

Главным фактором регуляции функции щитовидной железы является ТТГ (тиреотропный гормон), который вырабатывается тиротрофами передней доли гипофиза. Тиреотропный гормон является белковым гормоном. Структура его еще не установлена. Тиреотропный гормон стимулирует все этапы гормоногенеза в щитовидной железе, секрецию ее гормонов, а также рост и размножение тиреоцитов. Секрецию самого тиреотропного гормона контролируют два основных фактора: эффект тиреоидных гормонов по механизму обратной связи и стимулы, опосредуемые центральной нервной системой. По законам обратной связи концентрация Т4 (тироксина) и Т3 (трийодтиронина) в крови контролирует уровень тиреотропного гормона. Содержание тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) и ТТГ изменяется в противоположном направлении: нехватка тиреоидных гормонов усиливает секрецию ТТГ, а избыток – уменьшает. Другими словами, тиреоидные гормоны (тироксин и трийодтиронин) тормозят синтез и высвобождение тиреотропного гормона. Отечественные авторы показали роль функционального состояния ЦНС (коры головного мозга) в секреции гормонов щитовидной железы.

Действие желез внутренней секреции нельзя рассматривать обособленно, без учета воздействия других эндокринных органов. Так, например, кортизол (гормон надпочечников) понижает синтез и секрецию тиреоидных гормонов, уменьшает захват радиоактивного йода щитовидной железой, что объясняют как прямым действием на паренхиму железы, так и снижением тиреотропной функции гипофиза в этих условиях. Эстрогены (гормоны яичников) не изменяют исходного уровня тиреотропного гормона, но повышают его реакцию на тирео-рилизинггормон (ТРГ). Предполагают, что в основе тормозящего эффекта гормона роста на секрецию ТТГ лежит стимуляция секреции соматостатина, который и угнетает реакцию ТТГ на ТРГ. Адреналин и норадреналин в зависимости от условий могут и усиливать, и подавлять функцию щитовидной железы. Введение экзогенных тиреоидных гормонов угнетает ее.

Из книги Заболевания щитовидной железы: лечение и профилактика автора Леонид Рудницкий

Биологическое действие тиреоидных гормонов Нормально функционирующая щитовидная железа необходима человеку, так как с ее помощью обеспечиваются жизненно важные функции организма. Ее гормоны необходимы для нормальной деятельности большинства, если не всех его органов

Из книги Нормальная физиология: конспект лекций автора Светлана Сергеевна Фирсова

2. Свойства гормонов, механизм их действия Выделяют три основных свойства гормонов:1) дистантный характер действия (органы и системы, на которые действует гормон, расположены далеко от места его образования);2) строгую специфичность действия (ответные реакции на действие

автора Марина Геннадиевна Дрангой

3. Синтез, секреция и выделение гормонов из организма Биосинтез гормонов – цепь биохимический реакций, которые формируют структуру гормональной молекулы. Эти реакции протекают спонтанно и генетически закреплены в соответствующих эндокринных клетках. Генетический

Из книги Анализы. Полный справочник автора Михаил Борисович Ингерлейб

26. Свойства гормонов, механизм их действия в организме Выделяют три основных свойства гормонов:1) дистантный характер действия (органы и системы, на которые действует гормон, расположены далеко от места его образования);2) строгую специфичность действия;3) высокую

Из книги Минимум жира, максимум мышц! автора Макс Лис

27. Синтез, секреция и выделение гормонов из организма Биосинтез гормонов – цепь биохимический реакций, которые формируют структуру гормональной молекулы. Эти реакции протекают спонтанно и генетически закреплены в соответствующих эндокринных клетках.Генетический

Из книги Как перестать храпеть и дать спать другим автора Юлия Сергеевна Попова

Тест поглощения тиреоидных гормонов Тест поглощения тиреоидных гормонов – метод оценки функции щитовидной железы.Показания к назначению анализа: диагностика гипотиреоза и гипертиреоза. Тест чаще назначается одновременно с определением общего тироксина (см.).Норма:

Из книги Современные хирургические инструменты автора Геннадий Михайлович Семенов

Синтез стероидных гормонов Выключателем, который ответственен за синтез стероидных гормонов, является клеточный регулятор цАМФ. Он и его связанный фермент (киназа белка А) активизируют синтез стероидных гормонов. Эти стимулирующие пептидные гормоны посылают половым

Из книги Как сбалансировать гормоны щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы автора Галина Ивановна Дядя

Механизм действия гормонов Гормоны были открыты учеными в 1902 году. Согласно определению большинства специалистов, это органические химические соединения, вырабатываемые определенными железами и клетками и оказывающие сложное и многогранное воздействие на

Из книги Болезни щитовидной железы. Лечение без ошибок автора Ирина Витальевна Милюкова

7.1. Механизм действия Плазменный поток, предназначенный для рассечения тканей, образуется при пропускании через высокоскоростную струю инертного газа электрического тока большой силы:– плазмообразующий газ – аргон;– ток разряда – 10–30 А;– напряжение разряда – 25–35

Из книги Нормальная физиология автора Николай Александрович Агаджанян

III. Физиологические эффекты тиреоидных гормонов Физиологическое действие тиреоидных гормонов разнообразно. Они влияют почти на все процессы обмена и функцию многих органов и тканей. У человека тиреоидные гормоны особенно важны для развития центральной нервной системы

Из книги Похудеть может каждый автора Геннадий Михайлович Кибардин

IV. Заболевания щитовидной железы, при которых нарушается секреция гормонов 1. Диффузный токсический зоб (ДТЗ)Это заболевание аутоиммунной природы, в основе которого лежит гиперфункция щитовидной железы и повышение продукции тиреоидных гормонов. При этом, как правило,

Из книги автора

III. Физиологические эффекты гормонов коры надпочечников в организме и механизм их действия Продуцируемые надпочечниками соединения оказывают влияние на многие процессы обмена веществ и функции организма.Гормоны коры надпочечников активно влияют на обменные процессы

Из книги автора

IV. Физиологические эффекты гормонов мозгового слоя надпочечников – катехоламинов и механизм их действия Эффекты катехоламинов начинаются с взаимодействия со специфическими рецепторами клеток-«мишеней». Если рецепторы тиреоидных и стероидных гормонов локализуются

Из книги автора

Препараты тиреоидных гормонов Препараты тиреоидных гормонов - гормонов щитовидной железы - применяются прежде всего в качестве заместительной терапии при гипотиреозе. Кроме того, их назначают для супрессивной (подавляющей) терапии при диффузном нетоксическом зобе и

Из книги автора

Механизмы действия гормонов. Существуют два основных механизма действия гормонов на уровне клетки: реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны и реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки.В первом случае рецепторы расположены на

Из книги автора

Механизм действия гормонов Протеиновые и стероидные гормоны отличаются друг от друга не только по химической структуре, но и по механизму действия.Стероидные гормоны и производные аминокислот (тироксин) действуют внутриклеточно. Они распознаются специфическими

7746 0

Анатомия и физиология щитовидной железы

Щитовидная железа состоит из двух долей, располагающихся по обеим сторонам трахеи. Доли связаны между собой тонким перешейком, лежащим на передней поверхности трахеи под cartilago cricoidea. Иногда из перешейка исходит дополнительная пирамидальная доля. Масса железы составляет в среднем 15-20 г и варьирует в зависимости от района проживания человека.

У зародыша щитовидная железа представляет собой выпячивание дна глоточного кармана. Удлиняясь книзу, она образует ductus thyreoglossus, преобретая двудольную структуру. В редких случаях одна или обе доли щитовидной железы не развиваются. При остановке миграции эмбриональной ткани возможно образование так называемой язычной щитовидной железы. Известны случаи, когда участки тиреоидной ткани локализуются и в других местах по ходу трахеи. Иногда они инфицируются или подвергаются злокачественному перерождению. Зародышевая тиреоидная ткань обладает свойством перемещаться вслед за вилочковой железой в грудную клетку, где спустя десятилетия способна дать начало загрудинному зобу со сдавлением трахеи или возвратного гортанного нерва.

Микроскопически ткань щитовидной железы состоит преимущественно из сферических тиреоидных фолликулов. В норме каждый фолликул представляет собой один слой кубовидных клеток, окружающих полость, заполненную вязкой гомогенной массой — коллоидом. В состоянии повышенной функции фолликулярные клетки приобретают цилиндрическую форму, а в условиях гипофункции уплощаются. Между фолликулами располагаются кровеносные капилляры и нервные окончания, непосредственно контактирующие с наружной поверхностью фолликулов. Апикальная (обращенная к заполненной коллоидом полости) поверхность каждой фолликулярной клетки (тиреоцита) снабжена микроворсинками, проникающими в коллоид.

Щитовидная железа взрослого человека содержит и парафолликулярные или К-клетки в межфолликулярной соединительной ткани, которые вырабатывают пептидный гормон — кальцитонин. Они отличаются от фолликулярного эпителия большим числом митохондрий и присутствием электронно-плотных гранул.

Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

На рис. 31 показана химическая структура тиреоидных гормонов — тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), а также ряда их основных метаболитов. Предшественником Т4 и Т3 является аминокислота L-тирозин. Присоединение йода к фенольному кольцу тирозина обеспечивает образование моно- или дийодтирозинов. Если к тирозину с помощью эфирной связи присоединяется второе фенольное кольцо, то образуется тиронин. К каждому из двух или сразу к обоим фенольным кольцам тиронина может примкнуть один или два атома йода в метаположении по отношению к аминокислотному остатку. Т4 представляет собой 3,5,3",5"-тетрайодтиронин, а Т3 — 3,5,3"-трийодтиронин, т. е. содержит меньше на один атом йода в «наружном» (лишенном аминокислотной группировки) кольце.

При удалении атома йода из «внутреннего» кольца Т4 превращается в 3,3",5"-трийодтиронин или в обратный (реверсивный) Т3 (рТ3). Дийодтиронин может существовать в трех формах (3",5"-Т2, 3,5-Т2 или 3,3"-Т2). При отщеплении от Т4 или Т3 аминогруппы образуются соответственно тетрайод- и трийодтироуксусные кислоты. Значительная гибкость пространственной структуры молекулы тиреоидных гормонов, определяемой поворотом обоих колец тиронина по отношению к аланиновой части, играет существенную роль во взаимодействии этих гормонов со связывающими белками плазмы крови и клеточными рецепторами.

Основным природным источником йода служат морские продукты. Минимальная суточная потребность в йоде (в пересчете на йодид) для человека — около 80 мкг, но в отдельных местностях, где с профилактической целью применяется йодированная соль, потребление йодида может достигать 500 мкг/сут. Содержание йодида определяется не только тем его количеством, которое поступает из желудочно-кишечного тракта, но и «утечкой» из щитовидной железы (в норме около 100 мкг/сут), а также периферическим дейодированием йодтиронинов.

Рис. 31. Химическая структура тиреоидных гормонов.

Щитовидная железа обладает способностью концентрировать йодид из плазмы крови. Аналогичной способностью обладают и другие ткани, например, слизистая оболочка желудка и слюнные железы. Процесс переноса йодида в фолликулярный эпителий энергозависим, насыщаем и осуществляется сопряженно с обратной транспортировкой натрия мембранной натрий-калий-аденозинтрифосфатазой (АТФазой). Система перемещения йодида не строго специфична и обусловливает доставку в клетку ряда других анионов (перхлорат, пертехнетат и тиоцианат), которые являются конкурентными ингибиторами процесса накопления йодида в щитовидной железе.

Как уже отмечалось, помимо йода составной частью тиреоидных гормонов является тиронин, образующийся в недрах молекулы белка — тиреоглобулина. Его синтез происходит в тиреоцитах. На долю тиреоглобулина приходится 75 % всего содержащегося и 50 % синтезирующегося в каждый данный момент белка в щитовидной железе.

Йодид, попавший внутрь клетки, окисляется и ковалентно присоединяется к остаткам тирозина в молекуле тиреоглобулина. Как окисление, так и йодирование тирозильных остатков катализируются присутствующей в клетке пероксидазой. Хотя активная форма йода, йодирующая белок, точно неизвестна, но, прежде чем произойдет такое йодирование (т. е. процесс органификации йода), должна образоваться перекись водорода. По всей вероятности, она продуцируется НАД-Н-цитохромом В- или НАДФ-Н-цитохром С-редуктазой. Йодированию подвергаются как тирозильные, так и монойодтирозильные остатки в молекуле тиреоглобулина. На этот процесс влияет природа рядом расположенных аминокислот, а также третичная конформация тиреоглобулина. Пероксидаза представляет собой мембранно-связанный ферментный комплекс, простетическую группу которого образует гем. Гематиновая группировка абсолютно необходима для проявления активности фермента.

Йодирование аминокислот предшествует их конденсации, т. е. образованию тирониновых структур. Последняя реакция требует присутствия кислорода и может осуществляться через промежуточное образование активного метаболита йодтирозина, например пировиноградной кислоты, которая затем присоединяется к йодтирозильному остатку в составе тиреоглобулина. Независимо от того, какой именно механизм конденсации существует, эта реакция также катализируется тиреоидной пероксидазой.

Молекулярная масса зрелого тиреоглобулина 660000 дальтон (коэффициент седиментации — 19). Он обладает, по-видимому, уникальной третичной структурой, способствующей конденсации йодтирозильных остатков. Действительно, содержание тирозина в этом белке мало отличается от такового в других белках, причем йодирование тирозильных остатков может происходить в любом из них. Однако реакция конденсации осуществляется с достаточно высокой эффективностью, вероятно, только в тиреоглобулине.

Содержание йодаминокислот в нативном тиреоглобулине зависит от доступности йода. В норме тиреоглобулин содержит 0,5 % йода в составе 6 остатков монойодтирозина (МИТ), 4 — дийодтирозина (ДИТ), 2 — Т4 и 0,2 — Тз на молекулу белка. Обратный Т3 и дийодтиронины присутствуют в очень малых количествах. Однако в условиях дефицита йода эти соотношения нарушаются: возрастают отношения МЙТ/ДИТ и Т3/Т4, что рассматривают как активное приспособление гормогенеза в щитовидной железе к дефициту йода, поскольку Тз обладает большей метаболической активностью по сравнению с Т4.

На рис. 32 схематически изображена последовательность синтеза тиреоглобулина в фолликулярной клетке щитовидной железы. Весь процесс направлен в одну сторону: от базальной мембраны к апикальной и далее — в коллоидное пространство. Образование свободных тиреоидных гормонов и поступление их в кровь предполагает существование и обратного процесса (рис. 33). Последний складывается из ряда этапов. Вначале содержащийся в коллоиде тиреоглобулин захватывается отростками микроворсинок апикальной мембраны, образующими пузырьки пиноцитоза. Они перемещаются в цитоплазму фолликулярной клетки, где их называют коллоидными каплями. В свою очередь они сплавляются с микросомами, образуя фаголизосомы, и в их составе мигрируют к базальной клеточной мембране. В ходе этого процесса происходит протеолиз тиреоглобулина, во время которого образуются Т4 и Т3. Последние диффундируют из фолликулярной клетки в кровь.

В самой клетке происходит также частичное дейодирование Т4 с образованием Тз. В кровь попадает и некоторая часть йодтирозинов, йода и небольшое количество тиреоглобулина. Последнее обстоятельство имеет существенное значение для осмысливания патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, для которых характерно присутствие в крови антител к тиреоглобулину. В отличие от прежних представлений, согласно которым образование таких аутоантител связывали с повреждением тиреоидной ткани и попаданием тиреоглобулина в кровь, в настоящее время доказано, что тиреоглобулин поступает туда и в норме.

В процессе внутриклеточного протеолиза тиреоглобулина в цитоплазму фолликулярной клетки проникают не только йодтиронины, но и содержащиеся в белке в большом количестве йодтирозины. Однако, в отличие от Т4 и Тз, они быстро дейодируются ферментом, присутствующим в микросомной фракции, с образованием йодида. Большая часть последнего подвергается в щитовидной железе реутилизации, но некоторое его количество все же выходит из клетки в кровь.

Дейодирование йодтирозинов обеспечивает в 2-3 раза больше йодида для нового синтеза тиреоидных гормонов, чем транспортировка этого аниона из плазмы крови в щитовидную железу, и поэтому играет основную роль в поддержании синтеза йодт-иронинов.

За сутки щитовидная железа продуцирует примерно 80-100 мкг Т4. Период полужизни этого соединения в крови составляет 6-7 дней. Ежесуточно в организме распадается около 10 % секретируемого Т4. Скорость его деградации, как и Т3, зависит от их связывания с белками сыворотки и тканей. В нормальных условиях более 99,95 % присутствующего в крови Т4 и более 99,5 % Тз связано с белками плазмы. Последние выступают в роли буфера уровня свободных тиреоидных гормонов и одновременно служат как бы местом их хранения. На распределение Т4 и Тз среди различных связывающих белков влияют рН и ионный состав плазмы.

В плазме примерно 80 % Т4 скомплексировано с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), 15 % — с тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА), а остальная часть — с альбумином сыворотки. ТСГ связывает и 90 % Тз, а ТСПА — 5 % этого гормона. Принято считать, что метаболически активной является только та ничтожная доля тиреоидных гормонов, которая не присоединена к белкам и способна к диффузии через клеточную мембрану. В абсолютных цифрах количество свободного Т4 в сыворотке составляет около 2 нг%, а Тз — 0,2 нг%. Однако в последнее время получен ряд данных о возможной метаболической активности и той части тиреоидных гормонов, которая связана с ТСПА. Не исключено, что ТСПА является необходимым посредником в передаче гормонального сигнала из крови в клетки.

ТСГ имеет молекулярную массу 63 000 дальтон и представляет собой гликопротеин, синтезируемый в печени. Его сродство к Т4 примерно в 10 раз выше, чем к Тз. Углеводный компонент ТСГ представлен сиаловой кислотой и играет существенную роль в комплексировании гормонов. Печеночная продукция ТСГ стимулируется эстрогенами и тормозится андрогенами и большими дозами глюкокортикоидов. Кроме того, существуют врожденные аномалии продукции этого белка, которые могут сказаться на общей концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови.

Молекулярная масса ТСПА 55000 дальтон. В настоящее время установлена полная первичная структура этого белка. Его пространственная конфигурация определяет существование проходящего через центр молекулы канала, в котором расположены два одинаковых связывающих места. Комплексирование Т4 с одним из них резко снижает сродство второго к гормону. Подобно ТСГ, ТСПА обладает

Рис. 32. Последовательность синтеза тиреоглобулина в щитовидной железе (схема)

Рис. 33. Схема образования свободных тиреоидных гормонов.

гораздо большим сродством к Т4, чем к Т3. Интересно, что другие участки ТСПА способны связывать небольшой по размеру (21 000) белок, специфически взаимодействующий с витамином А. Присоединение этого белка стабилизирует комплекс ТСПА с Т4. Важно отметить, что тяжелые нетиреоидные заболевания, а также голодание сопровождаются быстрым и значительным падением уровня ТСПА в сыворотке.

Сывороточный альбумин имеет наименьшее из перечисленных белков сродство к тиреоидным гормонам. Поскольку в норме с альбумином связано не более 5 % общего количества присутствующих в сыворотке тиреоидных гормонов, изменение его уровня лишь очень слабо влияет на концентрацию последних.

Как уже отмечалось, соединение гормонов с белками сыворотки крови не только предотвращает биологические эффекты Т3 и Т4, но и в значительной степени замедляет скорость их деградации. До 80 % Т4 метаболизируется путем монодейодирования. В случае отщепления атома йода в 5"-м положении образуется Т3, обладающий гораздо большей биологической активностью; при отщеплении йода в положении 5 образуется рТз, биологическая активность которого крайне незначительна. Монодейодирование Т4 в том или ином положении является не случайным процессом, а регулируется рядом факторов. Однако в норме дейодирование в обоих положениях протекает обычно с равной скоростью. Небольшие количества Т4 подвергаются дезаминированию и декарбоксилированию с образованием тетрайодтироуксусной кислоты, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (в печени) с последующей экскрецией конъюгатов с желчью.

Монодейодирование Т4 вне щитовидной железы служит основным источником Т3 в организме. Этот процесс обеспечивает почти 80 % из 20-30 мкг Т3, образующегося за сутки. Таким образом на долю секреции Т3 щитовидной железой приходится не более 20 % его суточной потребности. Внетиреоидное образование Тз из Т4 катализируется Тгб"-дейодиназой. Фермент локализуется в клеточных микросомах и требует в качестве кофактора восстановленных сульфгидрильных групп. Считают, что основное превращение Т4 в Тз происходит в тканях печени и почек. Т3 слабее, чем Т4, связан с белками сыворотки, поэтому подвергается более быстрой деградации.

Период его полужизни в крови составляет около 30 ч. Он превращается преимущественно в 3,3"-Т2 и 3,5-Т2; образуются и небольшие количества трийодтироуксусной и трийодтиропропионовой кислот, а также конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами. Все эти соединения практически лишены биологической активности. Различные дийодтиронины превращаются затем в монойодтиронины и, наконец, в свободный тиронин, который обнаруживается в моче.

Концентрация различных йодтиронинов в сыворотке здорового человека составляет, мкг%: Т4 — 5-11; нг%: Т3 — 75-200, тетрайодтироуксусная кислота — 100-150, рТ3 — 20-60, 3,3"-Т2 — 4-20, 3,5-Т2 — 2-10, трийодтироуксусная кислота — 5-15, 3",5"-Т2 — 2-10, 3-Т, — 2,5.