В состав геля Дивигель входят:

• (Оеstradiolum) в дозе, равной 500 мг или 1 г;
• карбомер 974Р (Carbomerum 974P);
• триэтаноламин (Triethanolamine);
• пропиленгликоль (Propylen Glycol);
• этанол 96% (Aethanolum 96%);
• вода очищенная (Aqua Purificata).

Форма выпуска

Препарат выпускается в виде трансдермального геля, предназначенного для лечения симптомов эстрогенного дефицита. Гель имеет вид опалесцирующей однородной массы и упакован в многослойные пакеты из алюминиевой фольги №28. Содержание активного вещества в одном пакете — 500 мг или 1 грамм.

Фармакологическое действие

Дивигель относится к категории лекарственных препаратов, которые применяются для коррекции нарушений, обусловленных наступлением , и оказывает на организм выраженное эстрогенное действие.

Терапевтический эффект от его применения определяется активностью эстрадиола , — эстрогенного средства, идентичного по своим свойствам, химическим, биологическим и фармакологическим показателям эндогенному эстрадиолу , который вырабатывается в организме женщины фолликулярным аппаратом яичников , начиная с момента появления первого менструального кровотечения и вплоть до климакса .

Согласно принятой классификации лекарственных средств, эстрадиол принадлежит к фармакологическим группам:

• , гестагены ; их антагонисты и гомологи .
• Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты .

Действие вещества направлено на компенсацию дефицита ж енских половых гормонов и стимулирование активности эстрогеновых рецепторов, локализованных в клетках-мишенях.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Получаемый синтетическим путем эстрадиол — это порошок белого цвета с кристаллической структурой, который практически не растворяется в воде, плохо растворяется в маслах растительного происхождения, однако, хорошо растворим в спиртах , ацетоне , диэтилендиоксиде и прочих органических растворителях.

Эстрадиол обладает способностью посредством диффузии проникать в клетку-мишень, где впоследствии транспортируется в клеточное ядро, образует связь со специфическими эстрогенными рецепторами и образует лиганд-рецепторный комплекс .

Рецепторы эстрогенов обнаруживаются в различных тканях, однако, наибольшее их количество содержится в половых органах женщины : в особенности в матке , гипоталамо-гипофизарной системе , печени , влагалище , яичниках , грудных железах , и костях .

Образованный лиганд-рецепторный комплекс:

• вступает во взаимодействие с эстроген- эффекторными элементами генома ;
• вступает во взаимодействие со специфическими внутриклеточными белками ;
• стимулирует процесс синтеза матричной (информационной) РНК ;
• стимулирует синтез белков ;
• способствует высвобождению цитокинов ;
• стимулирует факторы роста.

Как и прочие эстрогены , эстрадиол способствует феминизации организма. Так, активный компонент Дивигеля 17-бета-эстрадиол :

• оказывает стимулирующее действие на развитие женских половых органов , с оединительной ткани , в которой располагаются специфические элементы того или иного органа женской половой системы (так называемой стромы ), а также протоков молочных желез ;
• стимулирует пигментацию в области сосков и половых органов ;
• стимулирует процессы формирования вторичных половых признаков по женскому типу;
• стимулирует процессы роста и развития костных эпифизов (концевых отделов трубчатых костей скелета);
• обеспечивает своевременное отторжение выстилающей матку изнутри слизистой оболочки ();
• обеспечивает регулярность менструальных кровотечений ;
• угнетает выработку грудного молока;
• угнетает костную резорбцию (процесс разрушения костной ткани);
• оказывает прокоагулянтное действие;
• ускоряет процессы восстановления нормального количества при состояниях, спровоцированных радиационным поражением и характеризующихся угнетением костномозгового кроветворения .

Повышенная концентрация эстрадиола провоцирует (то есть его разрастание за счет активизации процессов новообразования структурных элементов ткани); стимулирует выработку отдельных транспортных белков (глобулина , связывающего циркулирующий в крови (ТСвГ), андроген-связывающего глобулина, кортикостероидсвязывающего глобулина, трансферрина ); стимулирует выработку плазменного белка фибриногена .

На фоне повышения концентрации эстрадиола :

• повышается концентрация в крови железа, тироксина, меди и т.д.;
• усиливается выработка в тканях печени обладающих К-витаминной зависимостью факторов, которые отвечают за свертывание крови ;
• снижаются количественные показатели содержания в системе свертывания крови специфического белка антитромбина III ;
• предупреждается деградация эндогенных катехоламинов и норадреналина (подобное действие обеспечивается за счет конкурирования эстрадиола за активные рецепторы COMT — катехол-О-метилтрансферазы ).

К другим важным качествам эстрадиола относят то, что он предупреждает развитие ; способствует повышению уровня ЛПВП в крови; снижает показатели содержащихся в крови ЛПНП; а также снижает показатели содержащегося в крови при одновременном возрастании уровня триглицеридов .

Вещество изменяет параметры чувствительности рецепторов к прогестерону , параметры симпатической регуляции тонуса гладких мышц , стимулирует перемещение жидкой части в ткани, а также компенсаторную задержку жидкости и ионов натрия.

Инструкция на Дивигель: способ применения и дозировка

Трансдермальный препарат Дивигель — это средство, которое допускается использовать для длительной и циклической терапии.

Стандартная стартовая доза составляет 1 мг эстрадиола в сутки, что соответствует 1 грамму геля, однако, начальная доза может быть и несколько иной в зависимости от выраженности симптомов.

После двух-трех курсов терапии с использованием Дивигеля начальная доза может быть изменена в зависимости от того, как меняется клиническая картина у конкретной пациентки.

Оптимальная доза препарата подбирается индивидуально и составляет, как правило, от 0,5 до 1,5 мг эстрадиола в сутки.

Решение о том, с какого дня цикла следует начинать прием, также принимает врач.

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой в период лечения препаратом дополнительно назначаются гестагенные препараты . Их принимают от 10 до 12 дней в каждый цикл.

После прохождения курса применения гестогена у пациентки должно пройти менструальноподобное кровотечение . Если же у женщины отмечаются внеочередные или затяжные маточные кровотечения , требуется установить причину их происхождения.

Следует помнить, что в постменопаузальном периоде длительность одного менструального цикла может быть увеличена до трех месяцев.

Инструкция по применению Дивигеля рекомендует наносить препарат на чистую кожу в области нижней части передней стенки живота, поясницы, плеч, предплечий или же поочередно на каждую из ягодиц один раз в день, желательно в одно и то же время. При этом места нанесения следует ежедневно чередовать.

Оптимальной считается площадь нанесения, равная площади одной-двух ладоней. После нанесения гелю дают высохнуть в течение нескольких минут (обычно достаточно двух-трех минут).

Место нанесения нельзя мыть и ополаскивать в течение часа.

В тех случаях, когда пациентка забывает наносить гель, рекомендуется провести процедуру сразу же, когда об этом вспомнят, но не позднее, чем в течение 12 часов с момента применения препарата по расписанию.

Если же после пропуска прошло более 12 часов, нанесение препарата откладывают до следующего раза.

Нерегулярное применение Дивигеля (частые пропуски доз) может стать причиной возникновения прорывных менструальнопободных маточных кровотечений .

Передозировка

• болезненность молочных желез;
• вздутие живота;
• вздутие тазовой области;
• повышенная тревожность;
• повышенная раздражительность;
• приступы тошноты;
• рвота;
• метроррагия .

Появление одного или нескольких вышеперечисленных симптомов требует симптоматического лечения.

Как правило, неприятные проявления исчезают после корректировки дозы в сторону ее уменьшения или после отмены препарата.

Взаимодействие

Эстрадиол при одновременном приеме с этими лекарственными средствами способен провоцировать:

• повышение эффективности гиполипидемических препаратов ;
• препаратов, содержащих мужские половые гормоны ;
• ослабление терапевтического эффекта гипогликемических препаратов ;
• ослабление терапевтического эффекта диуретиков ;
• ослабление терапевтического эффекта гипотензивных препаратов ;
• ослабление терапевтического эффекта антикоагулянтов .

Ускорению метаболизма эстрадиола способствует сочетание препарата с барбитуратами , анксиолитиками , опиоидными (наркотическими) анальгетиками , наркозными средствами , отдельными противоэпилептическими препаратами (например, или фенитоином ); препаратами, индуцирующими микросомальные печеночные ферменты ; препараты, основным действующим веществом которых является трава зверобоя продырявленного.

К снижению показателей уровня эстрадиола в крови приводит использование Дивигеля в сочетании с фенилбутазоном и отдельными ( , невирапином , и т.д.). Это связано с изменениями кишечной микрофлоры .

Более выраженного эффекта от применения эстрадиола можно добиться, принимая его одновременно с препаратами и препаратами щитовидной железы .

Условия продажи

Дивигель относится к категории отпускаемых по рецепту врача препаратов.

Условия хранения

Гель хранят при температуре не более 25°С, в местах, недосягаемых для детей.

Срок годности

Препарата годен к использованию в течение 3 лет при хранении в оригинальной упаковке. По истечении этого срока пользоваться им запрещено!

Особые указания

Для выявления противопоказаний и с целью соблюдения всех перечисленных в инструкции предостережений и рекомендаций необходимо проведение медицинского обследования пациентки, включающего исследование органов малого таза и грудных желез .

Следует избегать случайного контакта геля с глазами. После его нанесения на кожу рекомендуется сразу же тщательно вымыть руки с мылом.

Опыт применения препарата у женщин, которым более 65 лет, отсутствует. Однако существует ряд доказательств, что у женщин, принадлежащих к этой возрастной группе в начале курса лечения и на всем его протяжении существенно повышается вероятность развития .

Дивигель не следует наносить кожу молочных желез , лица, области гениталий , а также на те участки кожи, на которых имеются признаки раздражения.

Дивигель и овуляция : препарат может тормозить процессы роста и созревания фолликулов, а также нарушать о ву ляцию . Это обусловлено тонкой регуляцией выработки фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов , которые стимулируют функцию яичников .

Синтез этих гормонов полностью зависит от концентрации эстрогенов в крови и при поступлении последних извне может существенно нарушаться. По этой причине при планируемой беременности Дивигель назначают с особой осторожностью.

Препарат не является контрацептивом поэтому, используя его, следует применять надлежащие противозачаточные средства .

Гель не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Дивигель и алкоголь

Последствия одновременного применения Дивигеля и употребления алкоголя в официальной инструкции препарата не описаны.

Применение во время беременности и лактации

Беременность и являются противопоказаниями к назначению препарата.

В том случае, если беременность наступила во время курса лечения, использование геля незамедлительно прекращают. Однако окончательное решение о необходимости дальнейшего применения Дивигеля при диагностировании беременности принимает лечащий врач.

Эпидемиологические исследования показали, что случайное применение эстрогена на ранних сроках беременности не провоцирует тератогенного или фетотоксического эффекта .

Применение геля в период лактации запрещено.

Эстрогенный препарат для наружного применения. Активный ингредиент - синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу (образующемуся в организме женщин начиная с первой менструации вплоть до менопаузы), вырабатываемому яичниками. В клетках органов, на которые направлено действие гормонов, эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами (обнаружены в различных органах - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе); комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, протеинов и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, индуцирует синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В высоких дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы КОМТ.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола, прежде чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При нанесении геля спирт быстро испаряется, и эстрадиол проникает через кожу, при этом его большая часть попадает в системный кровоток сразу, а некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке и высвобождается в системный кровоток постепенно. Нанесение Дивигеля на площадь 200-400 см 2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается.

Биодоступность Дивигеля составляет 82%.

При трансдермальном применении Дивигеля в дозе 1 мг эстрадиола (1 г Дивигеля) C max в плазме крови составляет приблизительно 157 пмоль/л, средняя концентрация - 112 пмоль/л, минимальная концентрация - 82 пмоль/л.

Не кумулирует.

Метаболизм и выведение

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря этому колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля незначительны.

Метаболизм 17β-эстрадиола подобен метаболизму естественных эстрогенов. В крови почти полностью связывается с белком-переносчиком. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, где метаболизируется до менее активных продуктов - эстрона и эстриола. Выделяется с желчью в просвет тонкой кишки и повторно абсорбируется. Окончательно теряет активность в результате окисления в печени.

Во время лечения Дивигелем соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0.4-0.7.

Выведение

Выводится в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов, в моче также обнаруживаются небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола.

Форма выпуска

Гель для наружного применения 0.1% однородный, опалесцирующий.

Вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974Р), троламин, пропиленгликоль, этанол 96%, вода очищенная - до 0.5 г.

0.5 г - пакетики многослойные (28) - пачки картонные.
0.5 г - пакетики многослойные (91) - пачки картонные.

Дозировка

Дивигель назначают для длительной и циклической терапии. Начальная доза, как правило, составляет 1 г геля (что соответствует 1 мг эстрадиола) в сутки, но определяется степенью выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 500 мг до 1.5 г геля в сутки (что соответствует от 500 мкг до 1.5 мг эстрадиола в сутки).

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой во время лечения Дивигелем рекомендуется назначать гестаген (например - медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, норэтистерона ацетат или дигидрогестерон) в течение 10-12 дней в каждый цикл. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.

У пациенток в постменопаузном периоде продолжительность цикла может быть увеличена до 3 мес.

Гель наносят 1 раз/сут на чистую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин).

Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 ч. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.

В случае пропуска очередного применения геля следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата по схеме. Если прошло более 12 ч, то применение Дивигеля стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть менструальноподобные маточные прорывные кровотечения.

Передозировка

Симптомы: боли в молочных железах или в тазовой области, вздутие живота, тревожность, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.

Взаимодействие

Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических средств; ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов; снижает толерантность к глюкозе (коррекция дозы гипогликемических препаратов).

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими траву зверобоя продырявленного (трава святого Джона).

Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном применении фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ампициллин, рифампицин, рифабутин) и противовирусных препаратов (невирапин, эфавиренз), что связано с изменениями микрофлоры кишечника.

Действие эстрадиола повышается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов щитовидной железы.

Побочные действия

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, мигрень, головокружения, депрессия, хорея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм, боль в эпигастральной области, холестатическая желтуха, холелитиаз.

Аллергические реакции: в месте нанесения - сыпь, раздражение кожи, гиперемия кожи, контактный дерматит.

Со стороны репродуктивной системы: метроррагия, скудные кровянистые выделения, увеличение размеров лейомиомы матки, гиперплазия эндометрия (при назначении без комбинации с прогестероном), карцинома эндометрия (у женщин с интактной маткой после менопаузы), склероз яичников при длительном применении, изменение либидо.

Со стороны эндокринной системы: нагрубание (напряжение и/или увеличение) молочных желез, увеличение массы тела, снижение толерантности к углеводам.

Со стороны обмена веществ: задержка натрия, кальция и воды (отеки) при длительном применении; приступы порфирии.

Прочие: нарушение зрения (изменение кривизны роговицы), хлоазма, меланодермия, вагинальный кандидоз.

Показания

• заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;
• лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

Противопоказания

• рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
• диагностированные или подозреваемые эстрогенозависимые злокачественные опухоли яичников, матки, эндометрия;
• доброкачественные и злокачественные новообразования половых органов (рак шейки и тела матки, миома матки, рак вульвы, рак яичников) у женщин в возрасте до 60 лет;
• доброкачественные новообразования молочной железы у женщин в возрасте до 60 лет;
• вагинальные кровотечения неясной этиологии и склонность к маточным кровотечениям;
• гиперплазия эндометрия;
• опухоли гипофиза;
• диффузные заболевания соединительной ткани;
• воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит);
• гиперэстрогенная стадия климактерического периода;
• спонтанные тромбоэмболические заболевания вен (в т.ч. в анамнезе);
• тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч.в анамнезе);
• тромбофлебит и острый тромбофлебит (в т.ч. в анамнезе);
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• опухоли печени (гемангиома, рак печени);
• нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт);
• сахарный диабет, ретинопатия, ангиопатия;
• серповидно-клеточная анемия;
• нарушения жирового обмена;
• холестатическая желтуха или сильный холестатический зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема стероидных препаратов);
• отосклероз (в т.ч. его обострение во время беременности);
• повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или другим компонентам препарата.

С осторожностью: бронхиальная астма, мигрень, эпилепсия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ИБС, печеночная и/или почечная недостаточность, отечный синдром, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия, порфирия. Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область гениталий, а также на раздраженные участки кожи.

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Дивигель противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью назначают при печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью назначают при почечной недостаточности.

Применение у пожилых пациентов

Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

Особые указания

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при применении препарата (включая органы малого таза и грудные железы).

В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и набор методов, входящих в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и с учетом индивидуальных клинических особенностей в каждом отдельном случае.

Во время проведения ЗГТ следует тщательно оценить все преимущества и риск терапии.

Пациентка должна находиться под постоянным контролем врача в случае любого из следующих заболеваний или состояний, которые наблюдались ранее и/или обострялись при беременности или предшествующей гормональной терапии: лейомиома (фибромиома матки), эндометриоз; тромбоэмболические заболевания в анамнезе или факторы риска их возникновения; факторы риска эстрогенозависимых опухолей (1-я степень наследственности рака молочной железы); артериальная гипертензия; нарушения функции печени (аденома); сахарный диабет с поражениями сосудов или без них; холелитиаз; мигрень и/или (сильная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз. Следует иметь в виду, что на фоне лечения Дивигелем в редких случаях возможны рецидив или обострение перечисленных заболеваний.

Терапию следует немедленно прекратить в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функций печени; выраженное повышение АД; новые приступы мигренеподобной головной боли; беременность.

При приеме эстрогенов в течение длительного времени повышается риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неоперированной маткой с прогестеронами как минимум 12 дней в течение цикла лечения.

В случае возникновения прорывных кровотечений и/или скудных кровянистых выделений после нескольких месяцев приема Дивигеля следует провести исследования для выявления причин их возникновения. Исследования могут включать биопсию эндометрия (для исключения малигнизации эндометрия).

Женщинам с удаленной маткой по причине эндометриоза (особенно в случаях остаточного эндометриоза) рекомендуется добавление прогестерона к эстрогенозависимой терапии, вследствие премалигнантной или малигнантной трансформации очагов эндометриоза при эстрогенной стимуляции.

При длительном применении ЗГТ повышается риск развития рака молочной железы. По данным эпидемиологических исследований среди женщин в возрасте от 50 до 70 лет в 45 случаях из 1000 диагностируется рак молочной железы. Установлено, что среди женщин, принимающих или недавно принимавших ЗГТ, суммарное количество дополнительных случаев рака молочной железы в соответствующий период составляет 1-3 (в среднем - 2) дополнительных случая на 1000 человек, получающих ЗГТ в течение 5 лет; 3-9 (в среднем - 6) случаев на 1000 человек, получающих ЗГТ в течение 10 лет и 5-20 (в среднем - 12) случаев на 1000 женщин, получающих ЗГТ в течение 15 лет. Повышение такого риска обнаружено в основном у женщин худощавого или нормального телосложения. У женщин полного телосложения (высокая предрасположенность к раку молочной железы) ЗГТ не повышает дополнительно риск развития рака молочной железы.

Дополнительный риск развития рака молочных желез появляется с увеличением длительности приема ЗГТ и возвращается к исходному приблизительно в течение 5 лет после прекращения лечения.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ вызывает сходный или более высокий риск по сравнению с эстрогенной терапией.

У женщин, получавших ЗГТ, риск развития тромбоэмболических заболеваний вен (тромбоз глубоких вен нижних конечностей и легочных вен), повышен в 2-3 раза по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ. Вероятность более высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие годы.

Основные факторы риска тромбоэмболических осложнений: индивидуальный или семейный анамнез, выраженное ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м 2), системная красная волчанка.

Пациенткам с указаниями в анамнезе на тромбоэмболии или недавние спонтанные выкидыши необходимо провести дополнительные исследования с целью исключения предрасположенности к тромбофлебиту. Применение ЗГТ в этом случае должно быть начато после полной оценки факторов риска развития тромбофлебита и начала антикоагулянтной терапии. Риск повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности. При развитии тромбоэмболических симптомов (внезапные боли в грудной клетке, диспноэ) может потребоваться отмена ЗГТ.

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациенты с нарушениями функции почек должны находиться под постоянным контролем врача вследствие повышения уровня эстрадиола и его метаболитов в крови.

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Больным сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль уровня глюкозы в крови.

Прием эстрогенов повышает риск возникновения хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни.

В редких случаях резкого повышения уровня триглицеридов в крови на фоне приема эстрогенов возможно развитие панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина, увеличивая уровень общего количества циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Следует избегать попадания геля на молочные железы и слизистые оболочки вульвы и влагалища.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Терапия Дивигелем не оказывает влияния на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дивигель: инструкция по применению и отзывы

Дивигель – эстрогенное лекарственное средство для наружного применения, идентичное эндогенному человеческому эстрадиолу.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в форме геля 0,1% для наружного применения: однородной опалесцирующей субстанции (по 0,5 или 1 г геля в однодозовых трехслойных пакетах из ламинированного алюминия, в картонной коробке 28 или 91 пакет и инструкция по применению Дивигеля).

В состав 1 пакетика геля входит:

• Действующее вещество: гемигидрат эстрадиола (в перерасчете на эстрадиол) – 0,5 или 1 мг;
• Вспомогательные компоненты: троламин, пропиленгликоль, карбомеры (карбопол 974 Р), этиловый спирт (96%), очищенная вода.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Синтетический 17β-эстрадиол – активный компонент Дивигеля, биологически и химически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, который вырабатывается в женском организме яичниками, начиная с момента первой менструации и вплоть до наступления менопаузы.

Эстрогенами образуется комплекс со специфическими рецепторами, которые обнаруживаются в клетках разных органов-мишеней – во влагалище, матке, молочной железе, мочеиспускательном канале, гипофизе, гипоталамусе, печени. Отмечается взаимодействие комплекса «рецептор – лиганд» с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, которые индуцируют синтез иРНК и белков, а также высвобождение факторов роста и цитокинов.

Синтетический 17β-эстрадиол на организм оказывает феминизирующее влияние. В результате применения Дивигеля отмечается стимулирование развития матки, влагалища, маточных труб, стромы и протоков молочных желез, пигментации в области половых органов и сосков, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей.

Применение синтетического эстрадиола способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям. В случае терапии в больших концентрациях приводит к гиперплазии эндометрия, подавлению лактации, угнетению резорбции костной ткани, стимулированию синтеза ряда транспортных белков (в т. ч. тироксинсвязывающего глобулина, трансферрина, транскортина, глобулина, связывающего половые гормоны), фибриногена.

Другие эффекты 17β-эстрадиола:

• Прокоагулянтное действие, снижение концентрации антитромбина III, увеличение синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) в печени;
• Повышение концентрации в крови железа, тироксина, меди и др.;
• Антиатеросклеротическое действие, повышение концентрации триглицеридов, уменьшение содержания ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и холестерина, увеличение ЛПВП (липопротеинов высокой плотности);
• Модулирование чувствительности рецепторов к прогестерону и симпатической регуляции тонуса гладкой мускулатуры, стимулирование перехода внутрисосудистой жидкости в ткани и компенсаторной задержки воды и натрия;
• Препятствование деградации эндогенных катехоламинов, конкурентное влияние за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы (при применении в больших дозах).

В период постменопаузы в организме образуется лишь незначительное количество эстрадиола (из находящегося в жировой ткани и печени эстрона). Снижение содержания эстрадиола, вырабатываемого в яичниках, у многих женщин сопровождается расстройствами сна, терморегулирующей и вазомоторной нестабильностью (проявляется в виде приливов крови к коже лица), а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Из-за дефицита эстрогенов отмечается развитие остеопороза (преимущественно позвоночника). Большее количество эстрадиола после приема внутрь до попадания в кровоток подвергается метаболизму в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (это становится причиной нефизиологически высоких плазменных концентраций эстрона, а при продолжительном применении – кумуляции эстрона и сульфата эстрона). Последствия длительного накопления этих метаболитов в организме еще не выяснены. Установлено, что пероральное применение эстрогенов приводит к повышению биосинтеза белков (включая ренин) и, как следствие, к повышению артериального давления.

Фармакокинетика

Дивигель является наружным гелем, имеющим спиртосодержащую основу. Спирт после нанесения на кожу быстро испаряется, эстрадиол попадает в кровеносную систему, проникая через кожу. Нанесение геля на площадь от 200 до 400 см 2 (примерно соответствует размеру одной или двух ладоней) на количество абсорбированного эстрадиола не влияет. Однако в случае нанесения на большую площадь степень всасывания вещества значительно понижается. Эстрадиол в некоторой степени задерживается в подкожных тканях, откуда он постепенно высвобождается в кровяное русло.

При трансдермальном способе нанесения удается избежать первой стадии печеночного метаболизма, в связи с чем колебания плазменной концентрации эстрадиола в крови незначительны.

При введении в дозах 0,5 мг, 1 мг и 1,5 мг эстрадиола средняя C max (максимальная концентрация вещества) в плазме крови составляет 143 , 247 и 582 пкмоль/л соответственно, значения C average (средние концентрации) на протяжении интервала между дозами – 75, 124 и 210 пкмоль/л соответственно, средняя C min (минимальная концентрация вещества) – 92, 101 и 152 пкмоль/л соответственно. Соотношение эстрадиол/эстрон на фоне применения Дивигеля сохраняется в диапазоне 0,4–0,7, в то время когда при терапии пероральными эстрогенами оно обычно снижается до < 0,2.

Биологическая доступность эстрадиола при применении в форме геля – 82%.

При трансдермальном способе введения механизм метаболизма и выведения эстрадиола подобен таковому у натуральных эстрогенов. Не кумулирует.

Показания к применению

Дивигель назначают в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при симптомах недостатка эстрогена. Также препарат применяют для лечения климактерического синдрома, который связан с искусственной (являющейся следствием хирургического вмешательства) или естественной менопаузой.

Противопоказания

Абсолютные:

• Злокачественные эстрогензависимые опухоли эндометрия, яичников, матки (подозреваемые или диагностированные);
• Доброкачественные новообразования молочных желез и половых органов (миома матки, рак тела и шейки матки, рак яичников, рак вульвы) у женщин в возрасте до 60 лет;
• Рак молочной железы (в анамнезе, подозреваемый или диагностированный);
• Кровотечения вагинальные невыясненной этиологии, склонность к маточным кровотечениям;
• Гиперплазия эндометрия;
• Патологические новообразования гипофиза;
• ДЗСТ (диффузные заболевания соединительной ткани);
• Гинекологические заболевания воспалительного характера (сальпингоофорит, вульвит, эндометрит);
• Гиперэстрогенная стадия климактерического периода;
• Легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, спонтанные тромбоэмболические болезни вен (в т. ч. в анамнезе);
• Тромбофлебит, острый тромбофлебит (в т. ч. в анамнезе);
• Опухоли печени (рак печени, гемангиома);
• Врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Ротора, Дубина-Джонсона);
• Холестатическая желтуха или сильный холестатический зуд (в т. ч. усиление их проявлений на фоне терапии стероидными препаратами или в предшествующей беременности);
• Нарушения мозгового кровообращения (геморрагический, ишемический инсульт);
• Ангиопатия, ретинопатия, сахарный диабет;
• Серповидноклеточная анемия;
• Нарушения липидного обмена;
• Отосклероз (в т. ч. обострения в период беременности);
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Относительные противопоказания (Дивигель следует применять с осторожностью): мигрень, бронхиальная астма, эпилепсия, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, отечный синдром, почечная и/или печеночная недостаточность, фиброзно-кистозная мастопатия, эндометриоз, порфирия.

Дивигель во время беременности/лактации не назначается.

У женщин в возрасте старше 65 лет опыт применения препарата ограничен.

Дивигель, инструкция по применению: способ и дозировка

Гель Дивигель предназначен для трансдермального применения, допускается использование геля для длительной и циклической терапии.

Стандартная начальная суточная доза составляет 1000 мг геля (1 мг эстрадиола) и может корректироваться в зависимости от выраженности симптомов.

С учетом клинической картины после 2-3 циклов суточная доза Дивигеля может быть изменена индивидуально в диапазоне от 500 мг до 1500 мг геля (0,5-1,5 мг эстрадиола).

Гель рекомендуется наносить 1 раз в день, ежедневно чередуя места аппликации, на предварительно очищенную кожу: в нижней части передней стенки живота, в области поясницы, плеч, предплечий или поочередно на левую либо правую ягодицы. Площадь нанесения по величине должна быть равна 1-2 ладоням. После аппликации нужно подождать 2-3 минуты и дать гелю подсохнуть; в течение часа место нанесения геля нельзя ополаскивать. Важно избегать случайного попадания препарата в глаза. После нанесения геля следует сразу же вымыть руки.

В случае пропуска процедуры, необходимо как можно скорее нанести гель, но не позднее, чем через 12 часов с момента применения его по расписанию. Если прошло более 12 часов, то процедуру рекомендуется отложить до следующего раза. В случае нерегулярного применения Дивигеля (частом пропуске доз) могут возникать менструальноподобные маточные кровотечения (кровотечения «прорыва»).

Гель Дивигель не следует наносить на лицо, молочные железы, область гениталий и раздраженные участки кожи.

Пациенткам с неоперированной (интактной) маткой в ходе терапии рекомендуется одновременно назначать гестаген (норэтистерон, ацетат норэтистерона, ацетат медроксипрогестерона, дигидрогестерон) в каждый цикл на протяжении 10-12 дней (после такого курса должно начаться менструальноподобное кровотечение). При возникновении внеочередных или длительных маточных кровотечений необходимо обратиться к врачу, чтобы установить их причину.

В постменопаузном периоде допускается увеличение продолжительности цикла до 3 месяцев.

Побочные действия

• Центральная и периферическая нервная система: мигрень, головокружения, головная боль, хорея, депрессия;
• Сердечно-сосудистая система: тромбофлебит, повышение артериального давления;
• Пищеварительная система: желудочные колики, метеоризм, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области;
• Аллергические реакции в месте аппликации: сыпь, раздражение кожи, гиперемия кожи, контактный дерматит;
• Репродуктивная система: метроррагия (беспорядочные вагинальные кровотечения) или скудные кровянистые выделения, гиперплазия эндометрия (если назначение без прогестерона), увеличение лейомиомы матки, карцинома эндометрия (у женщин в постменопаузе с интактной маткой); при длительном применении – склероз яичников, изменение либидо;
• Эндокринная система: нагрубание (увеличение и/или напряжение) груди, увеличение веса, снижение толерантности к углеводам;
• Печень и желчевыводящая система: холестатическая желтуха, холелитиаз, приступы порфирии;
• Водно-солевой обмен: в случае длительного применения задержка Na + , Са 2 + и воды (отеки);
• Прочие: изменение кривизны роговицы (нарушение зрения), меланодермия, хлоазма, вагинальный кандидоз.

Симптомами передозировки являются: вздутие живота, боли в тазовой области и молочных железах, раздражительность, тревожность, тошнота, рвота; в некоторых случаях – метроррагия (исчезают при снижении дозы или при полной отмене препарата). Лечение – симптоматическое.

Передозировка

Передозировка при трансдермальном применении вещества маловероятна.

Основные симптомы: раздражительность, чувство тревоги, боли в молочных железах, рвота, тошнота, иногда – метроррагия.

Терапия: симптоматическая. Гель нужно смыть с кожи. Симптомы проходят при снижении дозы или после полной отмены Дивигеля.

Особые указания

До начала или повторного назначения Дивигеля следует собрать полный семейный и личный анамнез пациентки. Необходимо провести медицинское обследование (включая грудные железы и органы малого таза) для выявления противопоказаний и соблюдения предосторожностей при использовании препарата. В процессе терапии рекомендуется проводить регулярные обследования: набор методов, входящих в него, и периодичность определяются для каждой пациентки индивидуально. Исследования, в т.ч. маммография, должны проводиться согласно принятым нормам и в каждом отдельном случае адаптироваться к индивидуальным клиническим потребностям.

При ЗГТ важно проводить тщательную оценку всех преимуществ и рисков терапии.

Необходим постоянный контроль врача при любом из следующих заболеваний/состояний, которые наблюдались и/или обострялись ранее при предшествующей гормональной терапии или беременности: эндометриоз, фибромиома матки (лейомиома), тромбоэмболические болезни в анамнезе или факторы риска их появления, артериальная гипертензия, факторы риска образования эстрогензависимых опухолей (наследственности рака молочной железы I степени), нарушения работы печени (аденома печени), сахарный диабет с поражениями сосудов или без них, холелитиаз, сильная головная боль и/или мигрень, эпилепсия, системная красная волчанка, данные о гиперплазии эндометрия в анамнезе, бронхиальная астма, отосклероз. Важно учитывать, что на фоне терапии эстрадиолом возможны обострение или рецидив перечисленных заболеваний (в редких случаях).

Необходимо незамедлительно прервать терапию Дивигелем, если обнаружены противопоказания и/или наблюдается: ухудшение функций печени, желтуха, выраженное повышение артериального давления (АД), возобновление приступов мигренеподобной головной боли, наступление беременности.

Риск развития карциномы и гиперплазии эндометрия повышается в случае приема эстрогенов в течение длительного времени. Для уменьшения степени риска у женщин с неоперированной маткой надо комбинировать терапию Дивигелем с приемом прогестеронов не меньше 12 дней в течение цикла.

При возникновении скудных кровянистых выделений и прорывных кровотечений после нескольких месяцев применения геля рекомендовано проведение исследований для выявления причин такой реакции (в т.ч. биопсия эндометрия – с целью исключения малигнизации эндометрия).

Женщинам, у которых из-за эндометриоза удалена матка (особенно, если речь идет об остаточном эндометриозе), нужно включать прогестерон в состав эстрогензависимой терапии, вследствие малигнантной или премалигнантной трансформации очагов эндометриоза в случае эстрогенной стимуляции.

Продолжительное применение ЗГТ повышает риск развития рака молочной железы в основном у женщин нормального или худощавого телосложения. Для женщин полного телосложения, у которых предрасположенность к раку молочной железы изначально высокая, ЗГТ не увеличивает ее дополнительно.

Риск развития рака молочной железы появляется с увеличением продолжительности применения Дивигеля и возвращается к исходному состоянию в течение приблизительно 5 лет после прекращения терапии.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая заместительная гормональная терапия в сравнении с эстрогенной монотерапией вызывает сходный или более высокий риск развития различных патологий.

У пациенток, получавших ЗГТ, риск развития тромбоэмболии вен (тромбоз легочных вен и глубоких вен нижних конечностей) повышен в 2-3 раза в сравнении с женщинами, не получавшими ЗГТ. В первый год проведения ЗГТ вероятность заболевания более высока, чем в последующие годы.

Основные факторы риска тромбоэмболических осложнений: выраженное ожирение с индексом массы тела ≥ 30 кг/м 2 , семейный или индивидуальный анамнез, системная красная волчанка.

При наличии сведений в анамнезе о тромбоэмболии или недавних спонтанных выкидышах следует провести дополнительные исследования, чтобы исключить предрасположенность к тромбофлебиту. ЗГТ в таком случае должна быть начата после полной оценки факторов риска появления тромбофлебита и начала антикоагулянтной терапии. Нужно учитывать, что риск повышается в случае длительной иммобилизации, при обширных травмах или обширных оперативных вмешательствах. ЗГТ необходимо прекратить за 4-6 недель до запланированных ортопедических операций на нижних конечностях или хирургических операций на органах брюшной полости. Терапия может быть возобновлена после полного восстановления двигательной способности, но в случае развития тромбоэмболических симптомов (диспноэ, внезапная боль в грудной клетке) может потребоваться ее отмена.

Эстрогены вызывают задержку в организме жидкости, поэтому при нарушении функции почек необходим постоянный контроль врача, поскольку в крови повышается уровень эстрадиола и его метаболитов.

Пациенткам с сахарным диабетом в начале ЗГТ показан постоянный контроль уровня глюкозы в крови, поскольку эстрогены увеличивают чувствительность к инсулину и усиливают его выведение.

Прием эстрогенов повышает риск хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни.

Изредка, на фоне использования Дивигеля, резко повышается уровень триглицеридов в крови, что может привести к развитию панкреатита.

При ЗГТ возможно увеличение общего количества циркулирующих гормонов щитовидной железы, поскольку эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина.

Применение при беременности и лактации

Дивигель во время беременности/лактации к применению не показан. В случае наступления беременности препарат должен быть немедленно отменен.

Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, тератогенный или фетотоксический эффект синтетического эстрадиола отсутствует.

Применение в детском возрасте

У детей показания к применению Дивигеля отсутствуют.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности Дивигель должен применяться под врачебным контролем.

При нарушениях функции печени

• Доброкачественные/злокачественные опухоли печени (включая отягощенный анамнез), острые заболевания печени (включая отягощенный анамнез, до момента, пока результаты печеночных проб не вернутся к нормальным значениям): терапия противопоказана;
• Заболевания печени (включая аденому печени) при нормальных показателях функциональных печеночных проб: Дивигель должен применяться с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

У женщин старше 65 лет опыт применения Дивигеля ограничен.

Лекарственное взаимодействие

Эстрадиол ослабляет эффект диуретиков, гипогликемических и гипотензивных средств, антикоагулянтов, препаратов мужских половых гормонов; повышает эффективность гиполипидемических препаратов; снижает толерантность к глюкозе (необходима корректировка дозы гипогликемических средств).

Метаболизм эстрадиола ускоряет одновременный прием барбитуратов, транквилизаторов (анксиолитиков), наркотических анальгетиков, средств для наркоза, некоторых противоэпилептических средств (карбамазепин, фенитоин), индукторов микросомальных ферментов печени, растительных препаратов, содержащих траву зверобоя продырявленного (трава Святого Джона).

Концентрация эстрадиола в крови снижается также в случае одновременного использования фенилбутазона и некоторых антибиотиков (рифампицин, рифабутин, ампициллин, невирапин, эфавиренз), что связано с изменениями кишечной микрофлоры.

Действие эстрадиола усиливается на фоне приема препаратов щитовидной железы и фолиевой кислоты.

Аналоги

Аналогом Дивигеля является Эстрожель .

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Срок годности – 3 года.

Дивигель - эстрогенный препарат, предназначенный для заместительной терапии. Дивигель содержит эндогенный эстрадиол, аналогичный по структуре и биологической активности эндогенному эстрадиолу человека. Дивигель компенсирует недостаток эстрогенов у женщин после овариоэктомии, а также в период менопаузы. Эстрогены предупреждают потерю костной массы, которая характерна для периода искусственной и природной менопаузы.
Трансдермальное применение эстрадиола сочетано с медроксипрогестерона ацетатом способствует снижению уровня общего холестерина, не оказывая влияния на показатели липопротеинов высокой плотности.
Применение препарата Дивигель для профилактики остеопороза в менопаузальном периоде по эффективности аналогично применению пероральных эстрогенсодержащих препаратов.
При последовательном применении препарата Дивигель с прогестагеном у 80-90% женщин отмечается регулярное менструальноподобное кровотечение, которое длится в среднем 5-6 дней и начинается в течение 1-7 дней после приема последней дозы прогестагена. У 4-5% женщин во время терапии отмечается развитие кровотечений прорыва или незначительных кровянистых выделений. Порядка 3-5% женщин отмечают аменорею в первый год терапии.
При нанесении препарата Дивигель на кожу спирт быстро испаряется, и активный компонент проникает в системный кровоток через кожные покровы. Некоторая часть эстрадиола кумулируется в подкожной клетчатке, откуда постепенно проникает в системный кровоток. При трансдермальном применении эстрадиол минует первую стадию печеночного метаболизма, что позволяет достичь равновесных плазменных концентраций раньше, чем при пероральном применении.
Биодоступность эстрадиола при трансдермальном применении достигает 82% таковой при пероральном применении.
При использовании препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,4-0,7, в то время как при пероральном приеме эстрогенов данный показатель снижается до уровня 0,2.

Показания к применению

Дивигель применяют для терапии женщин с симптомами, которые связаны с дефицитом эстрогенов при искусственной или природной менопаузе; назначают женщинам с недостаточностью эстрогенов различной этиологии; также может применяться для предупреждения развития остеопороза в периоде постменопаузы.

Способ применения

Дивигель предназначен для трансдермального применения. Препарат используют для длительной непрерывной или циклической терапии. Гель следует наносить на нижнюю часть передней стенки живота или на ягодицы. Площадь нанесения препарата из одного пакетика должна равняться площади 1 или 2 ладоней. После нанесения препарата необходимо тщательно вымыть руки и подождать 1-2 минуты пока гель не высохнет. Запрещено наносить гель на кожу груди, гениталий, лица, а также на кожные покровы с нарушенной целостностью. Рекомендуется избегать попадания препарата Дивигель в глаза.
При пропуске очередной дозы препарата Дивигель следует нанести препарат как можно раньше. Если после планового применения препарата Дивигель прошло более 12 часов, пропущенную дозу не используют, а следующую используют в обычное время. При частном пропуске доз возможно развитие менстуральноподобного маточного кровотечения.
Продолжительность терапии и дозы препарата Дивигель определяет врач. Как правило, в начале терапии рекомендуется нанесение 1 г геля в сутки. Спустя 2-3 цикла после начала терапии дозу корректируют, учитывая состояние пациентки и эффективность препарата. Средняя терапевтическая доза составляет 0,5-1,5 мг эстрадиола (0,5-1,5 г геля). Пациенткам с интактной маткой следует назначать препарат Дивигель только на фоне адекватной терапии прогестероном (в зависимости от продолжительности применения эстрогенов в течение 12-14 дней в месяц или непрерывно) для предупреждения развития гиперплазии эндометрия.
Перед началом гормонозаместительной терапии следует провести обследование (в том числе органов малого таза и грудных желез, а также лабораторное исследование функции печени и формулы крови) и собрать семейный анализ. В процессе терапии следует периодически проводить повторные обследования, в том числе гинекологическое обследование и маммографию, а также анализ функции печени и общую формулу крови.

Побочные действия

Побочные действия препарата Дивигель , как правило, выражены слабо и не требуют проведения специфической терапии. В период применения геля у пациентов возможно развитие таких побочных реакций:
Со стороны обмена веществ: отеки, повышение массы тела.
Со стороны нервной системы: эмоциональная лабильность, мигрень, головная боль.
Со стороны сердца и сосудов: тромбоэмболия вен (в том числе тромбоз вен таза, нижних конечностей и эмболия легочных артерий), повышение артериального давления.
Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, непривычные выделения из влагалища, вагинальное кровотечение, злокачественные новообразования в молочной железе.
Со стороны пищеварительной и гепатобилиарной системы: рвота, желудочная колика, тошнота, холестаз, снижение функции печени.
Аллергические реакции: крапивница, мультиформная эритема, кожный зуд и раздражение кожи.
Другие: геморрагическая сыпь, хлоазма.

Противопоказания

:
Дивигель противопоказан женщинам с известной гиперчувствительностью к компонентам геля; для терапии женщин с раком молочной железы и прочими гормонозависимыми злокачественными новообразованиями (включая рак эндометрия), в том числе при подозрении на гормонозависимые новообразования или при указании на данную патологию в анамнезе; пациентам с вагинальными кровотечениями невыясненной этиологии, гиперплазией эндометрия (при отсутствии адекватной терапии), а также тромбоэмболическими заболеваниями вен и эмболией легочной артерии (в данное время или в анамнезе); женщинам с острой тромбоэмболией артерий в наличии или при указании на данную патологию в анамнезе (включая стенокардию и инфаркт миокарда), а также порфирией и острыми заболеваниями печени (в том числе в анамнезе).
Отмены препарата Дивигель требует развитие выраженных нарушений функций печени, артериальной гипертензии, а также приступа мигренеподобной боли.
Дивигель не применяют в педиатрической практике. Осторожность следует соблюдать при назначении препарата Дивигель женщинам с эндометриозом, гиперплазией эндометрия, нарушениями церебрального кровообращения, заболеваниями сердечно-сосудистой системы и указанием в анамнезе на тромбоэмболию.
С осторожностью Дивигель назначают пациентам с гиперкоагуляцией, гипертриглицеридемией, раком молочной железы в семейном анамнезе, артериальной гипертензией, порфирией, нарушениями функций почек и печени, лейомиомой матки, а также бронхиальной астмой, эпилепсией, рассеянным склерозом, отосклерозом, сахарным диабетом, холелитиазом и системной красной волчанкой.

Беременность

:
Дивигель не следует применять в период беременности и лактации. При наступлении беременности во время терапии препаратом Дивигель решение о дальнейшем применении геля принимает врач.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эстрогены уменьшают эффективность гипотензивных, антикоагулянтных и гипогликемических препаратов. Рифампицин, барбитураты, карбамазепин, гризеофульвин и прочие препараты, индуктирующие микросомальные ферменты печени, приводят к снижению уровня эстрадиола в плазме. Ритонавир и нелфинавир при сочетанном применении с препаратом Дивигель могут потенцировать действие эстрогенного компонента. Препараты зверобоя усиливают метаболизм эстрогенов снижая их эффективность, однако при трансдермальном применении данный эффект выражен меньше, чем при пероральном применении (в связи с отсутствием эффекта первого прохождения через печень при трансдермальном применении). При значительном снижении эффекта препарата Дивигель (в том числе при сочетанном применении с индукторами микросомальных ферментов и препаратами зверобоя) у пациентов возможно развитие вагинального кровотечения.

Передозировка

:
Передозировка препарата Дивигель хорошо переносятся пациентами. При значительной передозировке препарата возможно развитие боли в молочных железах, тревожности, вздутия живота и раздражительности.
Специфический антидот неизвестен. При передозировке геля Дивигель следует снизить дозу или отменить препарат.

Условия хранения

Дивигель следует хранить и транспортировать в оригинальной упаковке при температурном режиме от 15 до 25 градусов Цельсия. При соблюдении рекомендаций по хранению гель годен в течение 3 лет.

Форма выпуска

Гель Дивигель по 0,5 или 1 г в пакетиках, в пачку из картона вкладывают 28 пакетиков.

Состав

:
1 г препарата Дивигель содержит: Эстрадиола гемигидрата (эквивалентно эстрадиолу) - 1 мг; Дополнительные ингредиенты. П №015526/01

Торговое название препарата: ДИВИГЕЛЬ

Международное непатентованное название:

эстрадиол

Лекарственная форма:

гель для наружного применения

Состав
Активный ингредиент: эстрадиола гемигидрат, соответ. эстрадиола 1 мг;
Вспомогательные вещества: карбомеры (карбопол 974 Р), троламин, пропиленгликоль, этиловый спирт (96%), вода очищенная до 1,0 г.

Описание: однородный опалесцирующий гель.

Фармакотерапевтическая группа:

эстроген.

Код ATX: G03CA03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.
Активный ингредиент, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу (образующемуся в организме женщин, начиная с первой менструации, вплоть до менопаузы), вырабатываемому яичниками. В клетках органов, на которые направлено действие гормонов, эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами (обнаружены в различных органах - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, протеинов и высвобождение цитокинов и факторов роста.
Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.
Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и др. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосу-дистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.
После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью («приливы» крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы.
Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.
Дивигель представляет собой гель для наружного применения на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение Дивигеля на площадь 200-400 см 2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако, если Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.
Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля незначительны.

Фармакокинетика.
Метаболизм подобен метаболизму естественных эстрогенов. В крови почти полностью связывается с белком-переносчиком. Подвергается эффекту «первого прохождения» через печень, где метаболизируется до менее активных продуктов - эстрона и эстриола. Выделяется желчью в просвет тонкого кишечника и повторно абсорбируется. Окончательно теряет активность в результате окисления в печени. Выделяется, в основном, почками в виде сульфатов и глюкуронидов, в моче также обнаруживаются небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола.
Во время лечения Дивигелем соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,4 - 0,7. Биодоступность Дивигеля составляет 82 %.
Трансдермальное нанесение Дивигеля в дозе 1,0 мг эстрадиола (1,0 г Дивигеля соответственно) создает максимальную концентрацию С max в плазме крови приблизительно 157 пикомоль/л. Соответствующая средняя концентрация С cp за дозирующий интервал составляет 112 пикомоль/л. Соответствующая средняя свободная концентрация C min в плазме крови составляет 82 пикомоль/л.
Не кумулирует.

Показания к применению
Заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена; лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому другому ингредиенту препарата.
• Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).
• Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли яичников, матки, эндометрия.
• Доброкачественные новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак вульвы, рак яичников) у женщин до 60 лет.
• Вагинальные кровотечения неясной этиологии и склонность к маточным кровотечениям.
• Гиперплазия эндометрия.
• Опухоли гипофиза.
• Диффузные заболевания соединительной ткани.
• Воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит).
• Гиперэстрогенная стадия климактерического периода.
• Спонтанные тромбоэмболические заболевания вен, в том числе в анамнезе. Тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, в том числе в анамнезе.
• Тромбофлебит и острый тромбофлебит, в том числе в анамнезе.
• Врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора).
• Опухоли печени (гемангиома, рак печени).
• Нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт).
• Сахарный диабет, ретинопатия, ангиопатия.
• Серповидноклеточная анемия.
• Нарушения жирового обмена.
• Холестатическая желтуха или сильный холестатический зуд (в том числе усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема стероидных препаратов).
• Отосклероз (в том числе его обострение во время беременности).

С осторожностью
Следует назначать Дивигель при таких заболеваниях, как: бронхиальная астма, мигрень, эпилепсия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ишемиче-ская болезнь сердца, печеночная и/или почечная недостаточность, отечный синдром, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия, порфирия. Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.
Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область гениталий, а также на раздраженные участки кожи.

Способ применения и дозы
Дивигель - гель для трансдермального применения. Дивигель может использоваться для длительной и циклической терапии. Обычная стартовая доза составляет 1,0 мг эстрадиола (1,0 г геля соответственно) в сутки, но выбор начальной дозы может основываться на выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 0,5 г до 1,5 г в день, что соответствует от 0,5 до 1,5 мг эстрадиола в сутки.
Пациенткам с «интактной» (неоперированной) маткой во время лечения Дивигелем рекомендуется назначать гестаген (например - медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, норэ-тистерона ацетат или дигидрогестрон) в течение 10-12 дней в каждый цикл. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.
У пациенток в постменопаузальном периоде продолжительность цикла может быть увеличена до 3 месяцев.
Гель обычно наносится 1 раз в сутки на чистую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий, либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин). Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 часа. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.
Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее, чем в течение 12 часов с момента нанесения препарата по расписанию. Если прошло более 12 часов, то нанесение Дивигеля стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения «прорыва».

Побочное действие Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, мигрень, головокружения, депрессия, хорея;
со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления, тромбофлебит;
со стороны пищеварителънои системы: тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм, боль в эпигастральной области;
аллергические реакции в месте нанесения: сыпь, раздражение кожи, гиперемия кожи в месте нанесения геля, контактный дерматит;
со стороны репродуктивной системы: беспорядочные вагинальные кровотечения (метроррагия) или скудные кровянистые выделения, увеличение размеров лейомиомы матки, гиперплазия эндометрия (при назначении без комбинации с прогестероном), карцинома эндометрия (у женщин с интактной маткой после менопаузы), склероз яичников при длительном применении, изменение либидо;
со стороны эндокринной системы: нагрубание (напряжение и/или увеличение) молочных желез, увеличение массы тела, снижение толерантности к углеводам;
нарушение функций печени и желчевыводящей системы: холестатическая желтуха, холели-тиаз, приступы порфирии;
со стороны водно-солевого обмена: задержка Na + , Са 2+ и воды (отеки) при длительном применении;
Прочие: нарушение зрения (изменение кривизны роговицы), хлоазма, меланодермия, вагинальный кандидоз.

Передозировка
Симптомы: боли в молочных железах, вздутие живота или тазовой области, тревожность, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия. Лечение - симптоматическое.
Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Эстрадиол:

• повышает эффективность гиполипидемических средств;
• ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов;
• снижает толерантность к глюкозе (корректировка дозы гипогликемических препаратов).

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (карбамапзепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими траву зверобоя продырявленного (трава Святого Джона).
Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ампициллин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз). Связано с изменениями микрофлоры кишечника.
Действие эстрадиола повышается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов щитовидной железы.

Особые указания.
Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая органы малого таза и грудные железы). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и набор методов, входящих в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптируются к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая. Во время приема пациенткой заместительной гормональной терапии должна проводиться тщательная оценка всех преимуществ и риска терапии.
Состояния, которые требуют наблюдения.
Если любое из нижеперечисленных условий присутствуют, встречались ранее и/или обострялись во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти условия могут, в редких случаях, рецидивировать или обостряться во время лечения Дивиге-лем, в частности: лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; тромбоэмболические заболевания в анамнезе или факторы риска для них; факторы риска эстрогензависимых опухолей (1-я степень наследственности рака молочной железы); артериальная гипертензия; нарушения функции печени (аденома); сахарный диабет с поражениями сосудов или без них; холелитиаз; мигрень и/или (сильная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз.
Причины немедленного прекращения терапии
Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функций печени; выраженное повышение артериального давления; новые приступы мигренеподобной головной боли; беременность.
Гиперплазия эндометрия. Риск возникновения гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. Для снижение степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неудаленной маткой с прогестеронами как минимум 12 дней в течение цикла лечения.
В случае наблюдения кровотечений «прорыва» и/или скудных кровянистых выделений после нескольких месяцев приема Дивигеля, должны быть проведены исследования по выявлению причин их возникновения. Исследования могут включать биопсию эндометрия (для исключения малигнизации эндометрия).
Женщинам с удаленной маткой по причине эндометриоза (особенно в случаях остаточного эндометриоза) рекомендуется добавление прогестерона к эстрогензависимой терапии, вследствие премалигнантной или малигнантной трансформации очагов эндометриоза при эстро-генной стимуляции.
Рак молочной железы. Риск развития рака молочной железы увеличивается при длительном применении заместительной гормональной терапии. По данным эпидемиологических исследований, среди женщин в возрасте от 50 до 70 лет в 45 случаях из 1000 диагностируется рак молочной железы. Подсчитано, что среди женщин, принимающих или недавно принимавших заместительную гормональную терапию, суммарное количество дополнительных случаев рака молочной железы в соответствующий период будет 1-3 (среднее значение = 2) дополнительных случая на 1000 для принимающих ЗГТ в течение 5 лет, 3-9 (среднее значение = 6) случая на 1000 для принимающих ЗГТ в течение 10 лет и 5-20 случаев (среднее значение = 12) на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 15 лет.
Этот повышенный риск обнаружен в основном у женщин худощавого или нормального телосложения. У женщин полного телосложения (высокая предрасположенность к раку молочной железы) заместительная гормональная терапия не повышает дополнительно риск развития рака молочной железы.
Дополнительный риск развития рака молочных желез повышается с длительностью приема заместительной гормональной терапии и возвращается к исходному приблизительно в течение 5 лет после прекращения лечения.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая заместительная гормональная терапия оказывает сходный или более высокий риск по сравнению с эстрогенной терапией.
Тромбофлебит. У женщин, получавших заместительную гормональную терапию, наблюдается более высокий риск развития тромбоэмболических заболеваний вен (тромбоз глубоких вен нижних конечностей и легочных вен), по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 2-3 раза. Вероятность более высока в первый год заместительной гормональной терапии, чем в последующие годы.
Основные факторы риска: индивидуальный или семейный анамнез, выраженное ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м 2), системная красная волчанка.
Пациентам, имеющим в анамнезе тромбоэмболии или недавние спонтанные выкидыши, необходимо провести дополнительные исследования с целью исключения предрасположенности к тромбофлебиту. Применение заместительной гормональной терапии в этом случае должно быть начато после полной оценки факторов тромбофлебита и начала антикоагулянтной терапии. Риск повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием заместительной гормональной терапии должен быть прекращен за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности. При развитии тромбоэмболических симптомов (внезапные боли в грудной клетке, диспноэ) необходимо сразу обратиться к лечащему врачу, заместительная гормональная терапия может быть отменена.
Нарушение функции почек. Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациенты с периодической почечной недостаточностью должны находиться под постоянным контролем врача вследствие повышения уровня эстрадиола и его метаболитов в крови.
Сахарный диабет. Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Больным сахарным диабетом в первые месяцы заместительной гормональной терапии показан постоянный контроль уровня глюкозы в крови.
Желчнокаменная болезнь. Прием эстрогенов повышает риск возникновения хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни.
Гипертриглицеридемия. Редкие случаи резкого повышения уровня триглицеридов в крови на фоне приема эстрогенов могут привести к развитию панкреатита.
Заболевания щитовидной железы. Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина, увеличивая уровень циркулирующей суммы гормонов щитовидной железы. Следует избегать попадания геля на молочные железы и слизистые оболочки вульвы и влагалища.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не влияет.

Форма выпуска
Первичная упаковка: по 0,5 или 1,0 г геля в однодозовые трехслойные пакеты из ламинированного алюминия (внутренний слой - полиэтилен, средний слой - алюминий, наружный слой - полиэстер).
Вторичная упаковка: по 28 или 91 однодозовому пакету в картонной коробке со вложенной инструкцией по применению.

Срок годности
3 года.
Не использовать после срока годности, указанного на упаковке!

Условия отпуска из аптек:

по рецепту врача.

Производитель
Орион Корпорейшн П.Я. 65, 02101 Эспоо, Финляндия. Представительство в Москве 113093, Москва, ул. Люсиновская, д. 36, стр. 1