Успешное лечение депрессии началось с появлением в 30-е годы электросудорожной терапии. Затем к этому методу добавилась фармакотерапия: в 50-е годы - гетероциклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы, в 60-е годы - литием, а в 70-е годы - стабилизирующим настроение противосудорожным средством карбамазепином.

Чтобы ослабить побочные эффекты (например, сухость в носоглотке, запор, электрическую нестабильность миокарда, обмороки, седатацию), были разработаны вещества, повышающие концентрацию серотонина (5-гидрокситриптамина ) в соответствующих синапсах, в том числе флуоксетин.

Вслед за ним быстро появились флувоксамин и сертралин, а затем ряд агонистов и антагонистов серотониновых (5-НТ) рецепторов. Выяснилось, что эти рецепторы делятся на различные типы и подтипы со специфическими функциями.

Серотонин , или 5-НТ , является регуляторным нейромедиатором, приводящим главным образом к тормозным эффектам. Он синтезируется из L-триптофана, который проникает через гематоэнцефалический барьер (сам серотонин к этому не способен), поглощается клетками центральной нервной системы и в них превращается в 5-гидрокситриптамин, т. е. 5-НТ.

Тела нейронов серотонинергической системы расположены прежде всего в шве, или области срединной линии, ствола . Они образуют самую крупную сеть с единым нейромедиатором в головном мозге млекопитающих.

Типы серотониновых рецепторов

Известно 4 главных типа серотониновых рецепторов : 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4. Первый тип делится на подтипы А, В, С, D и Е, а второй - на подтипы А и В. Рецепторы 5-НТ3 локализованы как в периферической, так и в центральной нервной системе. Антагонисты периферических 5-НТ3-рецепторов, например ондансетрон, гранисетрон и закоприд, применяются для лечения тошноты и рвоты.

Избирательные ингибиторы поглощения серотонина не связываются с какими-либо его специфическими рецепторами, но обеспечивают антидепрессивный эффект, селективно блокируя обратное поглощение этого нейромедиатора пресинаптическими окончаниями, из которых он выделился.

.
Серотонин (5-НТ), синтезируемый из триптофана через гидрокситриптофан (НТР), выделяется из пресинаптического нейрона в синаптическую щель.
Попав туда, его молекулы либо действуют на постсинаптический рецептор, обусловливая нервную передачу, либо возвращаются в пресинаптическую клетку с помощью поглощающего механизма насосного типа.
Вернувшись в пресинаптический нейрон, серотонин либо вновь запасается в синаптических пузырьках для будущего высвобождения, либо разлагается моноаминоксидазой (МАО).

Вернуться к номеру

Агонисты серотониновых рецепторов и синдром раздраженного кишечника

Резюме

По мировым данным, частота запоров в общей популяции достигает 24,2 % (в зависимости от страны и пола). Особое место среди заболеваний, проявляющихся хроническими запорами, занимает синдром раздраженного кишечника (СРК). В настоящее время именно синдром раздраженного кишечника занимает одно из первых мест среди всей гастроэнтерологической патологии и составляет около 1/3 всех случаев обращения к гастроэнте­рологу.
СРК страдают более 25 % населения земного шара, симптомы заболевания отмечаются приблизительно у 15–25 % женщин и 5–20 % мужчин. СРК значительно ухудшает качество жизни этих больных и приводит к трансформации в органическую патологию.

Согласно Римскому консенсусу ІІІ (2006), диагностические критерии СРК включают: наличие рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта, продолжающихся по крайней мере 3 дня в месяц в течение последних 3 месяцев на протяжении 6 месяцев, предшествующих установлению диагноза, в сочетании со следующими признаками (не менее двух): улучшение состояния после дефекации; начало, связанное с изменением частоты стула; начало, связанное с изменением формы (внешнего вида) кала.

Симптомы нарушения моторной функции кишечника (гипермоторная спастическая дискинезия), которые наблюдаются у 50-70 % пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и проявляются болевым синдромом, являются патогномоничными для СРК. При СРК в сочетании с запором моторика толстой кишки чаще повышена, а истинная причина запора заключается в ослаблении перистальтики, то есть нарушении нормальных соотношений между пропульсивной и ретроградной моторикой толстой кишки.

Развитию СРК способствуют: нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника; генетическая предрасположенность; психосоциальные факторы — нарушение деятельности центральной и вегетативной нервной систем с преобладанием парасимпатических влияний, неврозы, невротическое развитие личности или психопатии, социальные и эмоциональные стрессовые факторы (СРК иногда называют «синдромом раздраженной головы»); снижение порога висцеральной чувствительности; недостаток балластных веществ в питании; нарушения всасывания; дисгормональные нарушения; лечение антибиотиками; нарушение кишечной микрофлоры (дисбиоз); кишечные инфекции (примерно у 30 % больных возникновению заболевания предшествовала острая кишечная инфекция) и др.

Симптомы, свойственные СРК, отмечаются практически и при всех органических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит и др.), что позволяет предположить существование синдрома перекреста между ними и обозначить их как СРК-подобные расстройства.

С современных позиций в патогенезе СРК и СРК-подобных расстройств помимо моторных дисфункций большая роль отводится избыточному бактериальному росту в кишечнике с повышенным газообразованием. Также было предложено новое объяснение висцеральной гиперчувствительности: болевые ощущения могут развиться вследствие повреждения энтеральной нервной системы на фоне измененной бактериальной флоры кишечника, что необходимо учитывать при лечении больных с данной патологией .

В основу классификации СРК положены изменения частоты и консистенции стула, определяемые согласно Бристольской шкале. У женщин чаще всего регистрируется форма СРК с преобладанием запора (СРК-с) или смешанная форма, что связано с активностью гормональной системы.

В новом руководстве Всемирного гастроэнтерологического общества, которое является важным дополнением к Римским критериям ІІІ, выделены триггерные факторы СРК: постинфекционный СРК; СРК, индуцированный пищевой погрешностью; стресс-индуцированный СРК (60-85 %).

У многих пациентов с СРК выявляются функциональные нарушения пищевода, желудка и билиарной системы.

У больных СРК с запорами (СРК-с) часто отсутствуют позывы на дефекацию (на протяжении 3 суток и более), что заставляет их пользоваться клизмами или слабительными средствами, применение которых нецелесообразно и вредно, так как дозу слабительных и частоту клизм приходится все время увеличивать. Отсутствие самостоятельного опорожнения кишечника и/или чувство неполного его опорожнения после дефекации, чередование с послаблением стула является для больного с измененными нервно-психическими реакциями стрессовой ситуацией, усиливающей нарушения кишечных функций.

Боль при СРК-с локализуется в подвздошных областях, ее интенсивность усиливается после приема пищи (у женщин усиливается еще и во время менструации), уменьшается после дефекации и отхождения газов. Характерно, что у каждого пациента с СРК-с клинические проявления на протяжении болезни не претерпевают особых изменений .

Схема лечения СРК, как и других функциональных заболеваний ЖКТ, в обязательном порядке включает как немедикаментозные (обучение больного, методы, направленные на снятие напряжения, диетические рекомендации, ведение пищевого дневника), так и медикаментозные (спазмолитики, слабительные, прокинетики, пробиотики и др.) методы.

Для купирования абдоминальной боли у больных СРК с запорами средством выбора является селективный миотропный спазмолитик мебеверин — по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день.

Из современных слабительных препаратов, широко использующихся при запорах, при СРК-с назначают осмотические слабительные — лактулозу и макроголь-4000, а также слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого (псиллиум).

В последнее время в лечении функциональных заболеваний кишечника, протекающих с запорами (идиопатический запор, функциональный запор, СРК-с), помимо слабительных средств, применяют современные препараты, регулирующие моторную функцию желудочно-кишечного тракта — агонисты 5-НT4-рецепторов серотонина (тегасерод), агонисты мотиллиновых рецепторов, блокаторы μ- и δ-опи-атных рецепторов миоцитов и активаторы κ-рецепторов (тримебутин), комбинированные прокинетики (итоприда гидрохлорид), антагонисты холецистокинина (декслоксиглюмид), способствующие нормальному транзиту пищевого химуса по кишечнику и облегчающие акт дефекации .

Выявлено, что основным патогенетическим механизмом в развитии СРК является нарушение в системе серотонинергической передачи импульсов по нервным волокнам на уровне кишечник — мозг — кишечник. Серотонин участвует в регуляции моторики, висцеральной чувствительности и кишечной секреции, а серотониновые рецепторы 4-го типа играют важную роль в поддержании функций ЖКТ у человека. В настоящее время самой перспективной группой лекарственных препаратов для патогенетического лечения СРК являются именно серотонинергические. Тегасерод (торговое название — Фрактал®) является частичным агонистом серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов 4-го типа (5-HT4), оказывающим нейромедиаторное и секретолитическое действие. Стимуляция 5-НТ4-рецепторов серотонина агонистами усиливает выработку нейротрансмиттеров с последующей передачей импульса на двигательные возбуждающие и ингибирующие нейроны. Таким образом, дистальнее места воздействия нейротрансмиттеров происходит релаксация гладких мышц кишечника, а проксимальнее — их одновременное сокращение. Таким образом, 5-НТ4-рецепторы отвечают за перистальтическую активность гладкой мускулатуры кишечника. С учетом этого механизма агонисты рецепторов 5-НТ4 могут использоваться при функциональном запоре, идиопатическом запоре, инертной толстой кишке и СРК-с. Выделяют полные (прукалоприд) и неполные (тегасерод) агонисты рецепторов указанного типа.

Основываясь на принципах доказательной медицины, установлено, что Фрактал® способствует активации серотониновых рецепторов 5-НТ4 на уровне мышечных волокон и у больных СРК-с ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке, увеличивает количество опорожнений кишечника, стимулирует кишечную секрецию, уменьшает тем самым выраженность запора, симптомов дискомфорта и боли в животе.

Также испытания показали, что тегасерод блокирует серотониновые рецепторы 5-НТ4 на уровне чувствительных нервных волокон, тем самым снижает висцеральную чувствительность при растяжении толстой кишки и уменьшает проявление болевого синдрома. При изучении метаболизма препарата доказано, что тегасерод не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, поэтому отсутствует риск межлекарственных взаимодействий . Тегасерод в клинических испытаниях продемонстрировал высокую способность стимулировать перистальтику на всех уровнях желудочно-кишечного тракта. Он -ускоряет опорожнение желудка и кишечный транзит. В контролируемых клинических испытаниях у больных СРК-с тегасерод нормализовал стул (запор уменьшился на 35 %), уменьшал абдоминальную боль (на 48 %), кишечный дискомфорт и метеоризм (на 47 %) .

Агонист рецепторов 5-HT4 тегасерод у здоровых добровольцев в дозе 6 мг 2 раза в день вызывал ускорение эвакуации из желудка и транзита по тонкой и толстой кишке . Тегасерод эффективно уменьшает клиническую симптоматику СРК и учащает дефекацию. В метаанализе 11 рандомизированных клинических исследованиях тегасерод оказался эффективен в лечении СРК с запором .

По данным трех больших рандомизированных двойных слепых исследований с использованием плацебо, применение тегасерода в дозе 6 мг 2 раза в сутки у больных СРК-с оказывало желаемый эффект в течение 3 месяцев: у больных прекращались боли и запоры. Препарат оказывал более выраженный эффект у женщин. Побочные эффекты тегасерода ограничивались умеренной диареей, появившейся у 10 % пациентов .

Результаты двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности тегасерода в дозе 6 мг дважды в день свидетельствуют, что тегасерод уменьшает боль, устраняет запоры и вздутие живота, улучшает качество жизни после двухнедельного курса терапии с сохранением благоприятного эффекта в течение последующих 4 недель после лечения .

На Американской гастронеделе в Лос-Анджелесе в мае 2006 г. были представлены результаты клинического исследования по оценке эффективности препарата тегасерод у пациентов с хроническими запорами. В испытании участвовали 278 человек, которые в течение 4 недель получали тегасерод в дозе 6 мг 2 раза в день. В 41 % случаев (113 больных) отмечалось улучшение состояния пациентов. У 88 % из этих 113 человек наблюдалось уменьшение выраженности симптомов заболевания еще в течение 12 недель после окончания терапии препаратом .

Таким образом, частичный агонист серотониновых рецепторов 5-НТ4 Фрактал® находит все более широкое применение в лечении заболеваний, сопровождающихся нарушением тонуса и перистальтики кишечника, — СРК-с, функциональных запоров и др.

При СРК с длительным запором необходимо сочетать назначение Фрактала® с комбинированным прокинетиком ІІ поколения — итоприда гидрохлоридом (препарат Праймер®), который оказывает стимулирующее влияние на все отделы пищеварительного тракта и является единственным прокинетиком, действующим на моторику тонкой и толстой кишок .

Метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме других фармакологических средств, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450, без изменения их фармакологических свойств, так как препарат метаболизируется флавоновой монооксигеназой без участия СYР450. Отсутствие ингибирования цитохрома СYР450 свидетельствует о минимальной гепатотоксичности препарата .

Цель настоящего исследования: изучить терапевтическую эффективность частичного агониста 5-НТ4‑ рецепторов серотонина Фрактала® и Праймера® в сочетании с Фракталом® у больных (женщин) с синдромом раздраженного кишечника с запорами (СРК-с).

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 42 больных СРК-с женского пола в возрасте от 21 до 46 лет, продолжительность заболевания составила от 3 до 9 лет. У 7 больных (17 %) СРК с запором сочетался с функциональной диспепсией — постпрандиальным дистресс-синдромом (ПДС), у 8 больных (19 %) — с дисфункцией сфинктера Одди (ДСО) по билиарному типу, у 22 пациенток (52 %) выявлялся дисбиоз кишечника (постинфекционный СРК). Все пациентки находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении сроком 2 недели. Предполагаемыми факторами риска развития СРК с запором были: хронический стресс (24 больных — 57 %) — стресс-индуцированный СРК; курение — у 9 больных (21 %); СРК, обусловленный пищевой по-грешностью (сухоедение, отсутствие завтрака, голодание), — у 19 больных (45 %); гиподинамия — у 15 больных (36 %), избыточная масса тела — у 10 пациенток (24 %).

Диагноз СРК с запором был верифицирован в соответствии с Римскими критериями ІІІ на основании анамнеза, характера клинической картины и Бристольской шкалы кала, биохимических, бактериологических, инструментальных (ректороманоскопия, сигмоскопия), рентгенологических (ирригоскопия) методов исследования.

В соответствии с целью исследования все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (22 пациентки) на фоне режимных мероприятий и диетических рекомендаций получала препарат Фрактал® по 1 табл. (6 мг) 2 раза в день за 15 мин до еды, 2-я группа (20 пациенток, включая 7 больных с функциональной диспепсией — ПДС и 8 больных с ДСО) получала Фрактал® в той же дозировке вместе с Праймером® по 1 табл. (50 мг) 3 раза в день. В дальнейшем на амбулаторном этапе было рекомендовано продолжить прием препарата Фрактал® до нормализации стула в той же дозировке (но не более 4-6 недель) и прием Праймера® в режиме «по требованию» при наличии симптомов диспепсии.

Эффективность лечения определяли степенью купирования диспептических жалоб, клинических проявлений заболевания и сроком их устранения, нормализацией стула, отсутствием побочных эффектов от проводимого лечения.

Результаты и их обсуждение

До лечения у всех включенных в исследование пациенток 1-й и 2-й групп отмечалось нарушение стула (запор) — стул был 1 раз в 3-4 дня, плотной консистенции, у 19 % больных стул возникал 1-2 раза в неделю. Диспептические симптомы (вздутие, урчание в животе, затрудненное отхождение газов, отрыжка, горечь во рту) выявлялись у 76 % пациенток, астеноневротический синдром — у 83 % пациенток, что снижало качество жизни этих больных. 50 % пациенток ограничили свою повседневную трудовую активность из-за выраженного дискомфорта в животе, наблюдавшегося в среднем 1-2 раза в неделю.

После 2-недельной терапии Фракталом® отмечалась положительная динамика в нормализации стула, у 75 % пациенток 1-й группы кал стал более мягкой консистенции, акт дефекации осуществлялся без сильного натуживания и самостоятельно, увеличилась частота опорожнений кишечника — 1 раз в 2-3 дня у 65 % пациенток (р < 0,005). Полученные данные свидетельствуют о патогенетической значимости Фрактала® в восстановлении двигательной активности кишечника у больных СРК-с и подтверждают его прокинетические, пропульсивные, секреторные эффекты.

Болевой синдром существенно уменьшился у 70 % пациенток, не отмечался у 10 % (р < 0,005), что подтверждает антиноцицептивное действие Фрактала®. В дальнейшем, на амбулаторном этапе, еще через 2 недели болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток. Диспептический синдром уменьшился у 86 % больных, астеноневротический синдром — у 80 % пациенток, у большинства из них улучшились сон, настроение, появилась трудовая и социальная активность.

У 75 % больных 2-й группы, принимавших Фрактал® и Праймер®, нормализовалась двигательная активность кишечника, улучшилась консистенция стула и увеличилась частота опорожнений кишечника до 1 раза в 1-2 дня уже к концу 7-8-х суток лечения (р < 0,005).

У 50 % пациенток выявлено повышение перистальтической активности кишечника, стул полностью нормализовался (оформленный, мягкой консистенции) в выше-указанные сроки. Болевой синдром значительно уменьшился у 75 % пациентов, а к концу 2-й недели не выявлялся у 8 больных. Проявления диспептического синдрома уменьшились в более ранние сроки по сравнению с 1-й группой (в среднем на 4-5 дней раньше) у 80 % больных (р < 0,005), у 3 эти симптомы не отмечались. Астеноневротический синдром был менее выражен у 85 % пациенток.

10 больным была проведена колоноскопия, при которой были выявлены участки усиленной гаустрации, спазмы, очаги гиперемии и не обнаружилось органических поражений кишечника.

В первой группе хороший и удовлетворительный результаты лечения при использовании препарата Фрактал® получены у большинства исследуемых больных СРК-с — в 90 % случаев, что связано с пропуль---сивным, прокинетическим, ноцицептивным, секретолитическим, антифлатулентным механизмами действия препарата.

Во второй группе больных хороший и удовлетворительный результаты лечения при сочетанном назначении Фрактала® и Праймера® отмечались практически у всех исследуемых пациенток — 95 %, у 1 пациентки с упорными запорами, усугубившимися выраженным общим колоноптозом и низкокалорийной диетой с целью похудения, нормализации стула в течение 2 недель пребывания в стационаре не наступило, пациентка прекратила лечение.

Следует отметить, что Фрактал® является патогенетическим средством в лечении запоров при СРК-с у женщин, оказывает пропульсивное, прокинетическое действие, улучшает моторную и транзиторную функции кишечника. При комбинированном назначении препаратов Фрактал® и Праймер®, являющихся синергистами по механизму действия, но относящихся к разным фармакологическим группам, восстановление двигательной активности кишечника наступило в более ранние сроки (на 4-5-е сутки), так как нормализуется моторика и секреция кишечника, увеличивается объем каловых масс и устраняются запоры.

Выводы

1. Фрактал® — препарат патогенетической терапии синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запора, идиопатического запора и функциональных запоров у женщин.

2. Фрактал® стимулирует пери-стальтический рефлекс и кишечную секрецию, устраняет запоры, может приниматься длительно в качестве корригирующей и поддерживающей терапии у больных СРК-с, если режимные мероприятия (диета, физическая активность) оказались неэффективными, не требует дополнительного назначения слабительных средств.

3. У больных СРК-с целесообразно сочетать применение Фрактала® с селективным комбинированным прокинетиком Праймером® для проявления их синергического действия на моторно-эвакуаторную функцию кишечника.

4. Фрактал® оказывает антиноцицептивное действие — к концу 4-й недели лечения болевой синдром не отмечался у 92 % пациенток с СРК-с.

5. Фрактал® устраняет симптомы дискомфорта в животе, уменьшает проявления астеноневротического синдрома у 80 % пациенток к концу лечения, что способствует расширению трудовой и социальной активности и повышению качества жизни больных СРК-с.

6. Фрактал® является средством выбора при СРК-с у пациенток с избыточ-ной массой тела (ИМТ > 30 кг/м2), у которых отмечалось прогрессирование запора, обусловленное голоданием и применением низкокалорийных диет с целью быстрого снижения веса.

Список литературы

1. Звягинцева Т.Д. и др. Синдром раздраженного кишечника: современные аспекты диагностики и лечения: Учебное пособие. — 2007. — 59 с.

2. Звягинцева Т.Д., Сергиен-ко Е.И., Мирзоева Л.А. Запор: Методические рекомендации. — Харьков, 2009. — 20 с.

3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Современные подходы к лечению функциональных нарушений пищеварительного тракта // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 294. — С. 7-12.

4. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — № 5. — С. 4-10.

5. Калинин А.В., Хазанов А.И. Синдром раздраженного кишечника // Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. — М.: Миклош, 2007. — С. 197-213.

6. Фадеенко Г.Д. Синдром раздраженного кишечника // Здоров""я України. — 2009. — № 18. — С. 58.

7. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А. Абдоминальный болевой синдром: оптимальный подход к выбору лекарственного препарата // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 1(45). — С. 99-107.

8. Camileri M., Bueno L., de Ponti F. et al. Pharmacological and pharmacokinetic aspects of functional gastrointestinal disorders // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1421-1434.

9. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome ІІІ Process // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5 — Р. 1377- 1390.

10. Longstreth G.F., Thomp-son W.G. et al. Функциональныерасстройствакишечника // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2008. — Vol. 1, № 1. — P. 18-29.

11. О""reilly М., Van-Barghaut V., Mcborkey C. et al. Влияние тегасерода на трудоспособность и повсе-дневную активность у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, сопровождающегося запором // Gastroenterology. — 2009. — № 4. — P. 9-16.

12. Литовкина М. Результаты применения препарата Tegaserod сохраняются после его отмены // Медицинский вестник. — 2006. — № 18.

13. Ramkumar D., Rao S.S. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation: systematic review // Therapia. — 2006. — № 12. — С. 62-66.

14. Tsubousci T. Stimulatory Action of itopride Hydrochloride от Colonic Motor Activity in Vitro and Vivo // JPET. — 2003. — Vol. 306, № 2. — P. 787-793.

15. Thompson W.G. The road to Rome // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — Р. 1466-1479.

16. Evans B.W. et al. // Cochrane Database Syst Rev. — 2007, Oct 17 (4): CD003960.

17. Ford A.C. et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2009, Jul. — 104(7). — 1831-43.

Большая депрессия – распространенное психическое расстройство, которое является одной из наиболее частых причин нарушения трудоспособности . Это заболевание наблюдается во всех возрастных группах и поражает людей обоих полов в любом регионе мира. Опыт последних десятилетий показал, что перспективы изучения де-прессии связаны с ее нейробиологией.

О.А. Левада, Запорожская медицинская академия последипломного образования

Для объяснения патогенетических механизмов депрессии широко используется молекулярная гипотеза. Согласно последней, неблагоприятные факторы окружающей среды, такие как стресс, воздействуют на генетическую уязвимость, что вызывает дезадаптивные изменения в цепи нейротрансмиттеров, среди которых основную роль играют моноамины. В большинстве имеющихся достижений в лечении заболевания также реализованы воздействия на расшифрованные медиаторные механизмы патогенеза .

Одной из важнейших систем церебральной нейромедиации, задействованных в патогенезе депрессии, является серотониновая система. Данная нейротрансмиттерная система имеет длительную эволюционную историю и участвует в целом ряде поведенческих актов и эмоциональных проявлений . Она является объектом изучения значительного количества исследований, обзор которых представлен в настоящей публикации.

Для лучшего понимания интеграции серотониновой системы в мозговые процессы регуляции настроения следует в первую очередь рассмотреть имеющиеся данные о влиянии различных церебральных регионов на аффективные проявления. Так, исполнительные функции, включающие модулирование эмоционального поведения, которые могут иметь отношение к формированию когнитивных симптомов депрессии (депрессивное видение будущего), ассоциируются с гипоактивацией левой фронтальной коры .

Система эмоциональной памяти, включающая миндалину и гиппокамп, также вовлечена в реализацию проявлений депрессии. Депрессивные пациенты демонстрируют преимущественную сосредоточенность на негативных событиях прошлого . Дисфункцией стриатных кругов, осуществляющих психомоторные функции, можно объяснить моторные симптомы депрессии. Расстройства пищевого поведения и нарушения ряда других соматических функций свидетельствуют о вовлечении в процесс гипоталамуса и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Названные мозговые образования анатомически и функционально связаны между собой с помощью нейрональных кругов .

Во многочисленной экспериментальной литературе указывается значение путей, объединяющих в единую сеть фронтальный, паралимбический (вентральные отделы лобной коры, цингулярная извилина, островок, передний височный полюс), стриатный и стволовый регионы в осуществлении аффективных и мотивационных процессов . В свою очередь, с помощью методов функциональной нейровизуализации были обнаружены нарушения активности указанных выше мозговых областей у депрессивных больных . Развитию нейроанатомической модели депрессии способствовали данные о возникновении депрессивных нарушений при органических поражениях различных мозговых структур. Примером могут служить ишемические поражения левой лобной доли при постинсультной депрессии , а также поражение фронто-стриатных путей у пациентов с сосудистой депрессией и болезнью Паркинсона .

Серотониновая система головного мозга является составной частью описанных нейрональных сетей регуляции настроения. Серотонинергические нейроны сгруппированы в 9 ядрах ствола мозга. Большинство из них совпадает с медиально расположенным ядром шва . Серотонин (5-гидрокситриптамин ) синтезируется в указанных ядрах из триптофана.

В регулировании аффективных процессов принимают участие восходящие терминали серотонинергических ядер, которые заканчиваются в большом количестве мозговых структур: подкорковых образованиях (хвостатое ядро, скорлупа, переднее и медиальное ядра таламуса), промежуточном, обонятельном мозге и ряде образований, связанных с ретикулярной формацией, коре больших полушарий, миндалевидном теле и гипоталамусе. При этом в коре лимбической системы серотонина значительно больше, чем в неокортикальных регионах .

Важность нарушения звена синтеза серотонина для возникновения депрессии показана в работах, исследовавших эффекты ограничения приема триптофана с пищевыми продуктами. Гипотриптофановая диета приводила к появлению депрессивных симптомов у здоровых лиц и у пациентов с депрессией в стадии ремиссии. По данным позитронной эмиссионной томографии, у обследованных пациентов обнаруживали снижение активности пре- и орбитофронтальной коры, а также таламуса . Имеются убедительные доказательства генетической детерминированности синтеза серотонина в головном мозге. Известно, что в геноме человека имеется ген 5-НТТ, активность которого регулирует уровень вырабатываемого мозгом серотонина .

Серотонин выполняет свою физиологическую роль посредством воздействия на 5-НТ-рецепторы.

В настоящее время известно более 15 видов серотониновых рецепторов , однако не все они идентифицированы в головном мозге человека.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитаю-щих обнаружены серотониновые 5-НТ 1 -рецепторы и пять их подтипов – A, B, D, E, F, представляющие собой протеины, содержащие 365-422 аминокислотных остатка. Посредством ингибиторных G-протеинов данные рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, активность которой при их активации подавляется.

5-НТ 1А -рецепторы преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалинах, прозрачной перегородке – структурах, принимающих участие в формировании настроения. Данные рецепторы ЦНС располагаются на пре- и постсинаптической мембране . Пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, сексуальное поведение, контроль аппетита, терморегуляция, кардиоваскулярное регулирование. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антиде-прессивного эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антидепрессивного и противотревожного эффекта буспирона.

Подтип 5-НТ 1D -рецепторов человека (функциональный аналог 5-НТ 1В -рецепторов крысы) локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях . Пресинаптические 5-НТ 1D -рецепторы играют роль ауторецепторов, через которые осуществляется отрицательная обратная связь между уровнем экстра- и интранейронального серотонина. Возможно, они играют также роль гетерорецепторов, посредством которых происходит управление выделением других нейротрансмиттеров, таких как дофамин, ацетилхолин, глутамат. Стимуляция же постсинаптических рецепторов данного подтипа в экспериментальных моделях вызывала длительную гиперактивность, антидепрессивное действие, снижение болевой чувствительности и аппетита, гипотермию.

Недавно было показано, что работа 5-НТ 1В/D -рецептора зависит от пептида Р11, принадлежащего к группе белков S100. Концентрация пептида Р11 в головном мозге у больных с депрессией оказалась низкой. Длительное антидепрессивное лечение увеличивает уровень данного пептида в мозговой ткани . Функция других подтипов 5-НТ 1 -рецепторов пока не установлена.

В ЦНС человека обнаружены 5-НТ 2 -рецепторы. Их семейство состоит из трех подтипов: 5-НТ 2А, 5-НТ 2В, 5-НТ 2С . В большей степени такие рецепторы представлены в пирамидных нейронах лобной коры, скорлупе, в меньшей – в гиппокампе и хвостатом ядре. Они являются звеном системы подкрепления мозга, низкая активность которой обусловливает возникновение ангедонии – одного из ключевых симптомов депрессии . 5-НТ 2А -рецепторы опосредуют анксиогенный эффект, учавствуют в формировании полового поведения, вовлечены в регуляцию сна. Уменьшение их количества отмечено при посмертных исследованиях у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством. Активация 5-НТ 2А -рецепторов вызывает увеличение концентрации дофамина в стриатуме. Современные атипичные антипсихотики обладают большой активностью в отношении данного подтипа, с чем связывают анти-депрессивный эффект этих препаратов . Антагонисты 5-НТ 2А -рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, улучшая его качество, а агонисты сокращают фазу быстроволнового.

5-НТ 2С -рецепторы ЦНС в наибольшем количестве находятся в гиппокампе, коре головного мозга, полосатом теле, черной субстанции. Агонисты данных рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты, нарушают сон. Блокада 5-НТ 2С -рецепторов является одним из механизмов лечения депрессии.

С этим связана эффективность антидепрессантов, являющихся антагонистами данных рецепторов (миансерин, имипрамин, мапротилин, амитриптилин, дезипрамин, агомелатин) . Антагонисты 5-НТ 2С -рецепторов улучшают сон и обладают анксиолитическим свойством. Последним частично объясняется противотревожное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

5-НТ 3 -рецепторы располагаются в солитарном тракте, желатинозной субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе. Их центральные антагонисты оказывают анксиолитическое действие, повышают когнитивные способности, меняют чувствительность ноцицептивных нейронов, обладают противорвотным действием.

5-НТ 4 -рецепторы максимально представлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами (базальные ядра, аккумбенс). Они локализуются на ГАМК-ергических и холинергических интернейронах и ГАМК-ергических проекциях в черную субстанцию. Агонисты этих рецепторов могут повышать активность дофаминергических систем, антагонисты – блокировать данный эффект. Есть данные об анксиолитическом эффекте антагонистов 5-НТ 4 -рецепторов .

5-НТ 6 -рецепторы располагаются в стриатуме, амигдале, гиппокампе, коре, обонятельной луковице. Различные антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, нортриптилин, доксепин) имеют к ним высокое сродство и являются их антагонистами.

5-НТ 7 -рецепторы представлены в гипоталамусе, таламусе, стволе головного мозга. Они могут участвовать в организации циркадных ритмов посредством воздействия на супрахиазматические ядра. В будущем 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы могут стать мишенью для моделирования депрессии .

Следующим уровнем нарушений серотониновой системы при депрессии является обратный захват 5-НТ из синаптической щели в пресинаптический нейрон, который осуществляется белком-переносчиком серотонина. Плотность данного белка в мозге депрессивных пациентов уменьшалась, что выявлялось с помощью методов функциональной нейровизуализации, а у умерших вследствие суицида – по данным посмертных гистохимических исследований .

Индивидуальные особенности оборота серотонина в ЦНС в числе прочих наследственных факторов зависят от эффектов гена-переносчика серотонина (5-НТТ). Данный ген расположен на 17-й хромосоме. В нем описано несколько полиморфных участков, в том числе инсерционно-делеционный полиморфизм (5-HTTLPR), обнаруженный в области промотора и представленный двумя аллельными вариантами – l (длинный) и s (короткий – с делецией). Этот полиморфизм является функциональным .

Ряд авторов обнаружили ассоциацию между полиморфизмом 5-HTTLPR и развитием депрессивных состояний в ответ на различные стрессоры . Лица, в генотипе которых имелся хотя бы один короткий аллель, демонстрировали более выраженные депрессивные симптомы, чаще имели диагноз депрессивного эпизода по классификации DSM-IV и сообщали о большем по сравнению с гомозиготами по длинному аллелю количестве суицидальных мыслей и попыток во время депрессивных эпизодов. Роль гена-переносчика серотонина в опосредовании связи между стрессовыми событиями жизни и последующим развитием депрессивных симптомов и физического дистресса была позднее подтверждена другими авторами . Кроме того, обнаружено, что здоровым людям – носителям короткого аллеля – в большей степени присущи повышенная эмоциональная реактивность и тревожность, то есть личностные особенности, которые рассматривают как предиспозиционные по отношению к аффективным расстройствам .

Описанные выше факты свидетельствуют о большом значении серотониновой системы для функционирования областей головного мозга, имеющих прямое отношение к регуляции аффективных процессов: фронтальных регионов, модулирующих эмоциональное поведение; лимбического региона, имеющего отношение к эмоциональным и когнитивным нарушениям при депрессии; фронто-стриатных структур, определяющих возникновение ангедонии; психомоторных расстройств. Отдельно следует выделить роль серотониновой системы в функционировании гипоталамического региона – важнейшего звена нейро-эндокринной, вегетативной, циркадной регуляции.

Серотониновая дисфункция непосредственно влияет на лимбико-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую регуляцию у пациентов с депрессией . Депрессия ассоциируется с повышением суточной продукции адренокортикотропного гормона. Его гиперпродукция может объясняться повышением выработки кортикотропин-релизинг-фактора, синтез которого в норме лимитируется по механизму обратной связи уровнем кортизола в плазме крови.

Нарушение тормозных влияний кортизола на выработку кортикотропин-релизинг-фактора при депрессии связано с нарушением функции глюкокортикоидных и 5-НТ 1А -рецепторов. Результатом гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у больных с депрессией является повышение уровня плазменного кортизола. Гиперкортизолемия, в свою очередь, ведет к снижению активности постсинаптических 5-НТ 1А -рецепторов, одного из главных проявлений серотониновой дисфункции. Таким образом, замыкается порочный круг.

Кортизол также потенцирует увеличение продукции адреналина. С этим связывают усиление активности симпатического звена сегментарного отдела вегетативной нервной системы. Данными механизмами обусловлены многие вегетативные симптомы депрессии.

Серотонинергическая система учавствует в регуляции цикла сон-бодрствование. Неудивительно, что одним из наиболее частых симптомов депрессии является нарушение сна. Считают, что главный генератор циркадных ритмов, локализующийся в супрахиазмальном ядре переднего гипоталамуса , получает информацию об уровне активности организма из ядер шва наряду со стимулами от межколенчатых ядер латерального коленчатого тела . Блокада 5-НТ 2С -рецепторов гипоталамического региона, которые становятся сверхчувствительными при депрессии, по данным Krauchi et al. (1997) и Leproult et al. (2005), может ресинхронизировать циркадный ритм и вызывать противодепрессивные эффекты .

Воздействия на серотониновую нейротрансмиссию реализованы в механизмах действия многих современных антидепрессантов и других психотропных препаратов. Для одних препаратов эти механизмы являются основным фармакодинамическим эффектом, для других – имеют дополнительное значение.

Ингибирование обратного захвата серотонина лежит в основе фармакодинамики большого количества антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА).

СИОЗС (циталопрам, сертралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) воздействуют на основной сайт белка-переносчика серотонина. Эсциталопрам блокирует как основной, так и аллостерический сайты данного протеина. Блокада белка-переносчика серотонина вызывает инициальное возрастание концентрации 5-НТ в соматодендритной зоне (но не в зоне аксональной терминали). Это, в свою очередь, вызывает снижение активности 5-НТ 1А -ауторецепторов. Поскольку их роль заключается в подавлении импульсов, приходящих к серотонинергическим нейронам, а также в подавлении синтеза и высвобождении серотонина, блокада рецепторов вызывает освобождение нейронов от подавляющих влияний и усиливает выделение серотонина из аксонального окончания в синаптическую щель. Возрастание концентрации серотонина в синаптической щели позволяет ему осуществлять свои влияния на постсинаптические рецепторы, в чем и состоит антидепрессивный эффект данной группы препаратов. Время, необходимое для снижения активности соматодендритных ауторецепторов 5-НТ 1А и результирующего высвобождения серотонина из аксональной терминали, объясняет 2-3-недельную задержку в наступлении эффекта СИОЗС . К главным преимуществам данной группы препаратов следует отнести их избирательное влияние на серотониновую систему, и отсутствие или минимальное воздействие на другие медиаторные системы головного мозга, что позволяет минимизировать побочные эффекты . Селективность препаратов в группе СИОЗС не является одинаковой. По мере снижения селективности СИОЗС можно расположить следующим образом: эсциталопрам, циталопрам, сертралин, флуоксетин, пароксетин.

ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) подавляют обратный захват серотонина наряду с ингибированием реаптейка норадреналина. О значении норадреналиновых нарушений при депрессии речь пойдет в дальнейших публикациях. Блокада реаптейка серотонина – один из основных механизмов действия большинства ТЦА (кломипрамин, амитриптилин, доксепин, имипрамин, протриптилин).

К сожалению, взаимодействие данных препаратов с другими рецепторными системами (особенно с холин-ергическими и гистаминовыми), приводит к появлению большого количества побочных эффектов и отказу от использования ТЦА как антидепрессантов первой линии .

Активными в отношении 5-НТ 1А -рецепторов являются несколько препаратов. Пиндолол блокирует пресинаптические 5-НТ 1А -рецепторы и, следовательно, должен предотвращать нежелательный эффект обратной связи, выражающийся в повышении концентрации соматодендритного серотонина. Он показал возможность ускорения начала действия антидепрессантов . Буспирон, гепирон, азаперон, частичные антагонисты пресинаптических 5-НТ 1А -рецепторов и активаторы постсинаптических обладают антидепрессивным действием .

Блокирующим эффектом в отношении 5-НТ 2С -рецепторов обладают антидепрессанты различных химических групп: тетрациклические (миансерин), норадренергические и специфические серотонинергические (миртазапин), модуляторы серотонина (нефазодон, тразодон), агонист М 1 - и М 2 -рецепторов мелатонина и антагонист 5-НТ 2С -рецепторов (агомелатин). Антидепрессивная активность современных атипичных антипсихотиков также связана с блокадой 5-НТ 2С - и 5-НТ 2А -рецепторов . Кроме антидепрессивного действия, указанные антагонисты 5-НТ 2 -рецепторов синхронизируют нарушенные при депрессии биологические ритмы. В дополнение к ингибиции 5-НТ 2С -рецепторов, миртазапин, блокируя a2-рецепторы, стимулирует синтез серотонина .

Потенциально интересные возможности в терапии депрессии могут быть связаны с воздействием на 5-НТ 1В/D -, 5-НТ 6 - и 5-НТ 7 -рецепторы. Возникшие экспериментальные данные о фармакологической эффективности воздействия на эти мишени нуждаются в клинической валидизации .

Резюмируя представленные данные, мы полностью отдаем себе отчет, что была предпринята лишь попытка интегрировать современные сведения о нейробиологии серотониновой системы головного мозга и фармакотерапии депрессии, основанной на коррекции нарушений обмена серотонина. Результаты многих исследований остались за рамками настоящего обзора. Призмой, через которую проводился отбор данных для включения в работу, была возможность практического преломления полученных знаний. Ведь «нет ничего более практичного, чем хорошая теория». Выделение изолированной серотониновой дисфункции при депрессии также весьма условно. Очевидно, что деятельность данной нейромедиаторной системы необходимо рассматривать в структуре комплекса взаимосвязей расстройств норадрен-, дофамин-, ГАМК-, пептидергической и других медиаторных систем. Представленные сведения, являющиеся частью современной молекулярной гипотезы депрессии, необходимо дополнить данными о других биологических нарушениях, имеющих место при этом заболевании. Свое отражение они найдут в наших последующих публикациях. Очень надеемся, что предложенная информация о нейробиологических механизмах депрессивных расстройств будет полезной практикующим врачам.

Литература

1. Kessler R.S. et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States: results from the National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. – 1994. – Vol. 51. – P. 8-19.
2. Murray C.J.L., Lopez A.D. Global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and morbidity from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projects to 2020, Vol. I. – Harvard: World Health Organization, 1996.
3. Обоснованное применение антидепрессантов: технический обзор данных, подготовленный Рабочей Группой CINP / Под ред. Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус: пер. с англ. – С-Пб., 2006. – 174 с.
4. Stein D.J. Serotonergic neurocircuitry in mood and anxiety disorders // Martin Dunitz Ltd. – 2003. – 82 p.
5. Mineka S., Watson D., Clark L.A. Comorbidity of anxiety and unipolar mood disorders // Annu Rev Psychol. – 1998. – Vol. 49. – P. 377-412.
6. MacLeod A.K., Byrne A. Anxiety, depression, and the anticipation of future positive and negative experience // J Abnorm Psychol. – 1993. – Vol. 102. – P. 238-247.
7. Damasio A.R. The somatic marker hypothesis and the possible function of the prefrontal cortex // Philos Trans R Sos. – 1996. – Vol. 54S. – P. 1413-1420.
8. MacLean P.D. Psychosomatic disease and the visceral brain: recent developments bearing on the Papez theory of emotion // Psychosom Med. – 1949. – Vol. 11. – P. 338-353.
9. Rolls E.T. A theory of emotion, and its application to understanding the neural basis of emotions // Cognition Emotion. – 1990. – Vol. 4. – P.161-190.
10. Videbach P. PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depression: a critical review // Acta Psychiatr Scand. – 2000. – Vol. 101. – P. 11-20.
11. Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. A reappraisal of poststroke depression, intra- and inter-hemispheric lesion location using meta-analysis // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 2003. – Vol. 15. – P. 422-430.
12. Shimoda K., Robinson R.G. The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up // Biol Psychiatry. – 1999. – Vol. 45. – P. 187-192.
13. Camus V., Kraehenbuhl H., Preisig M. et al. Geriatric depression and vascular diseases: what are the links? // J Affect Disord. – 2004. – Vol. 81, N 1. – P. 1-16.
14. Firbank M.J., Lloyd A.J., Ferrier N., O"Brien J.T. A volumetric study of MRI signal hyperintensities in late-life depression // Am J Geriatr Psychiatry. – 2004. – Vol. 12, N 6. – P. 606-612.
15. Seki T., Awata S., Koizumi Y. et al. Association between depressive symptoms and cerebrovascular lesions on MRI in community-dwelling elderly individuals // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. – 2006. – Vol. 43, N 1. – P. 102-107.
16. Dahlstrom A., Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system // Acta Physiol Scand. – 1965. – Vol. 64. – P. 1-85.
17. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. – М.: Медицина, 1988.
18. Громова Е.А. Серотонин и его роль в организме. – М.: Медицина, 1966.
19. Луценко Н.Г., Суворов Н.Н. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1982. – Т. 94. – С. 243-251.
20. Bremmer J.D., Innis R.B., Salomon R.M. et al. Positron emission tomography measurement of cerebral metabolic correlates of tryptophan depletion-induced depressive relapse // Arch Gen Psychiatry. – 1997. – Vol. 54. – P. 364-374.
21. Конысова А.Ж. Серотониновый обмен при рассеянном склерозе и ретробульбарном неврите (клинико-биохимическое исследование): Дисс. …канд. мед. наук. М., 1995.
22. Сергеев П.В. Рецепторы. – Волгоград, 1999.
23. Cox C., Cohen J. 5-HT2B receptor signaling in the rat stomach fundus: dependence on calcium influx, calcium release and protein kinase C // Behav. Brain Res. – 1996. – Vol. 73. – P. 289.
24. Fox S.H., Brotchie J.M. Anti-parkinsonian action of 5-HT2C receptor antagonism in the substantia nigra pars reticulata // Mov. Disord. - 1997. - Vol. 12, Suppl. 1. – P. 116.
25. Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Heterogeneity among astrocytes evaluated biochemical parameters // Adv. Biosci. – 1986. – Vol. 61. – P. 235-241.
26. Holstege J.S., Knypers H.G. Brainstem projections to spinal motoneurons: an update commentary // Neuro. Sci. – 1987. – Vol. 23. – P. 809-821.
27. Blier P., Ward N.M. Is the a role for 5HT-1A-agonists in the treatment of depression // Biol. Psychiat. – 2003. – Vol. 53. – P. 193-203.
28. Connor J.D. et al. Use of GR 55562, a selective 5-HT1D antagonist, to investigate 5-HT1D receptor subtypes mediating cerebral vasoconstriction // Cephalgia. – 1995. – Vol. 15, Suppl. 14. – P. 99.
29. Choi C, Maroteaux J. Immunohistochemical localization of the serotonin 5-HT2B receptor in mouse gut, cardiovascular system, and brain // FEBS Lett. – 1996. – Vol. 391. – P. 45.
30. Martin G.R. et al. 5-HT2C receptor agonists and antagonists in animal models of anxiety // Eur. Neuropharmacol. – 1995. – Vol. 5. – P. 209.
31. Мисюк Н.С. и соавт. Материалы к обмену серотонина при тормозных состояниях головного мозга. – Минск, 1965.
32. Willner P. Validity, reliability and utility of chronic mild stress model of depression: a 10 years review and evaluation // Psychopharmacology. – 1997. – Vol. 134. – P. 319-329.
33. Papp M., Cruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. – P. 694-703.
34. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999.

Полный список литературы, включающий 51 пункт, находится в редакции.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ ) образуется из аминокислоты триптофана и является важным биологически активным веществом, выполняющим множество функций в организме. Например, серотонин является нейромедиатором в центральной нервной системе, т.е. служит веществом, с помощью которого нервные импульсы передаются между нейронами (нервными клетками). Например, антидепрессанты из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин и др.) увеличивают время нахождения серотонина в синапсе (место контакта двух клеток, в котором передается нервный импульс). Достаточно сказать, что запрещенное психоактивное вещество ЛСД (диэтиламид d-лизергиновой кислоты) активирует те же рецепторы, что и серотонин. Недостаток воздействия серотонина приводит к депрессии и развитию тяжелых форм мигрени (поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья»), а избыток — к галлюцинациям (ЛСД) и, возможно, шизофрении.

Серотонин выполняет и другие функции в организме:

• усиливает агрегацию тромбоцитов (кровь сворачивается быстрее),
• участвует в воспалительной реакции (повышает проницаемость сосудов, усиливает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, усиливает выделение других медиаторов аллергии и воспаления),
• усиливает секрецию и перистальтику в желудочно-кишечном тракте,
• является стимулятором роста для некоторых бактерий кишечной флоры (при дисбактериозе образуется меньше серотонина),
• является причиной тошноты, рвоты и диареи при химиотерапии злокачественных опухолей (из-за массивного выхода серотонина из гибнущих клеток слизистой желудка и кишечника),
• участвует в регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов.

Существуют несколько типов и подтипов серотониновых рецепторов , которые обозначаются как 5-HT1-, 5-HT2-рецепторы и т.д. (от химического названия серотонина — 5-гидрокситриптамин, 5-НТ).

Помимо упомянутых антидепрессантов, в медицине используются:

1. селективные стимуляторы серотониновых 5-HT1-рецепторов в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к их сокращению и уменьшению головной боли . Препараты: суматриптан, ризатриптан, элетриптан, золмитриптан .
2. селективные блокаторы серотониновых 5-HT3-рецепторов в головном мозге, которые применяются для подавления тошноты и рвоты при лечении злокачественных опухолей и после хирургических операций. Препараты: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон .

В кардиологии в качестве гипотензивных (антигипертензивных) применяются 2 препарата, относящихся к блокаторам серотониновых рецепторов: кетансерин (сульфрексал) и урапидил (эбрантил). Кетансерин отсутствует в поиске по аптекам Москвы и Беларуси, а вот урапидил (эбрантил) можно приобрести, хотя цена «кусается».

Урапидил (эбрантил)

Действие урапидила включает центральный и периферический компонент. Периферическое действие обусловлено блокированием альфа1-адренорецепторов кровеносных сосудов с их расширением и снижением АД (артериального давления), а центральное действие — стимуляцией серотониновых 5-НТ1А-рецепторов сосудодвигательного центра (в продолговатом мозге). Блокирование серотониновых рецепторов снижает симпатическую иннервацию и увеличивает парасимпатический тонус.

Урапидил расширяет мелкие кровеносные сосуды (артериолы) и снижает АД, не приводя к рефлекторному увеличению ЧСС. Антигипертензивный эффект наступает постепенно, максимальное снижение диастолического (нижнего) АД наступает через 3-5 часов после приема урапидила. При длительном приеме не влияет на уровень сахара и липидов крови.

Среди побочных эффектов чаще бывают:

• головокружение (4-5%),
• тошнота (2-3%),
• головная боль (2.5%),
• усталость (1%),
• нарушения сна,
• депрессия,
• сухость во рту.

Принимается 2 раза в сутки .

Кетансерин (сульфрексал)

На данный момент в аптеках отсутствует. Блокирует серотониновые 5-НТ2-рецепторы и в меньшей степени α1-адренорецепторы. Умеренно снижает АД и ЧСС. Принимается 1-2 раза в сутки . Не влияет на уровень липидов к крови, но при клинических исследованиях достоверно повышал уровень сахара крови через 2 часа после сахарной нагрузки (глюкозотолерантный тест) и массу тела после 1 месяца лечения.

Применение кетансерина вместе с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, чревато удлинением интервала Q-T на ЭКГ и повышенным риском внезапной смерти .

Другие побочные эффекты нерезко выражены , отмена препарата потребовалась лишь у 4% (по данным многоцентрового исследования КИППАГ-4). Чаще беспокоили сонливость, вялость, сухость во рту, головокружение, удлинение интервала Q—T (в случае применения с мочегонными, вызывающими потерю калия с мочой, повышалась частота желудочковых аритмий и внезапной смерти). С калийсберегающими диуретиками кетансерин назначать можно.

Источник: http://www.happydoctor.ru/info/1258 Блог врача скорой помощи

• 6. Пушистое белое покрывало...

  Пушистое белое покрывало щедро укутало поля и леса. Всё чаще можно было видеть жителей с лопатами в руках, прокладывающих тропинки к домам через снежные сугробы. А детишки, радостно повизгивая от

  11.09.2013

• Кусочек селедки

  Эта пожилая дама была изкатегории восторженных. Она с восторгом рассказывала, какой у неё был замечательный муж и какие у неё необыкновенные дети. В свои 80 лет она практически ничем не болела: не

Буспирон – частичный агонист серотониновых рецепторов.

Механизм действия: стимулирует 5-НТ 1А -рецепторы головного мозга, что приводит к уменьшению синтеза и высвобождения серотонина нейронами. Селективно блокирует (антагонист) пре- и постсинаптические D 2 -дофаминовые рецепторы. На бензодиазепиновые и ГАМК-рецепторы влияния не оказывает. Анксиолитическая активность достаточно выражена (близок к диазепаму).

Эффекты:

анксиолитический: развивается медленно (1-2 недели);

нет седативного, миорелаксирующего, противосудорожного действия;

не вызывает гиперпролактинемию и экстрапирамидные расстройства;

привыкание и лекарственная зависимость развивается редко

всасывается из ЖКТ хорошо, но биодоступность низкая (инактивируется в печени)

Показания к назначению: тревожных состояний.

Побочные эффекты: нервозность, головокружение, парастезии, тошнота, диарея, бессонница, галлюцинации (редко).

Вещества разного типа действия

Мебикар – «дневной» транквилизатор:

умеренный анксиолитический эффект;

отсутствует миорелаксирующий эффект;

снотворного эффекта не вызывает, но может потенцировать действие снотворных;

применяется при неврозах, нарушении сна, отвыкании от курения в комплексе с другими лекарствами.

Амизил

угнетает М-холинорецепторы ретикулярной фармации головного мозга;

обладает противосудорожной активностью;

подавляет кашлевой рефлекс;

вызывает атропиноподобные побочные эффекты;

применяется в неврологической практике и при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры.

Анксиолитики

Название средства, его синонимы, условия хранения и порядок отпуска из аптек	Форма выпуска (состав), количество средства в упаковке	Способ назначения, средние терапевтические дозы
Диазепам (сибазон, реланиум, седуксен)	Таблетки 0,005 N.10 и N.20	По 0,5-1 таблетке 1-2 раза в сутки
(Список Б)	Ампулы 0,5% р-р по 2 мл	В мышцу по 2-4 мл. В вену медленно по 2-6 мл с 10-20 мл 40% р-ра глюкозы
Хлозепид (хлордиазепоксид, элениум) Chlozepidum (Список Б)	Таблетки (драже) 0,005 N.20 и N.50	По 1-2 таблетке (драже) 1-5 раз в сутки
Альпразолам (ксанакс, золдак) Alprazolam (Список Б)	Таблетки 0,00025 и 0,0005	По 1-2 таблетке 2-3 раз в сутки
Феназепам (Список Б)	Таблетки 0,0005 и 0,001	По ½-1 таблетке 2-3 раза в сутки

Седативные средства

Седативными средствами называют лекарственные препараты, способные понижать повышенную раздражительность и оказывать выраженное общее успокаивающее действие.

Классификация

Бромиды: натрия бромид.

Препараты растительного происхождения: из корневища с корнями валерианы (настои, настойки, экстракты), из травы пустырника (настои, настойки) и других растений (пассифлоры, пиона).

Комбинированные препараты: корвалол (валокордин), валокордин, ново-пассит.