Статины - наиболее эффективная и изученная группа гиполи-пидемических препаратов.

Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При уг­нетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повыша­ется активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, Л ПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При при­менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения мио­карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мемб­ран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин так­же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив­ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.

Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар­ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При при­менении его в дозе 40 мг для первичной профилактики ИБС выявлено

479

снижение ХС на 20%, ХС ЛПНП на 26% и уменьшение относитель­ного риска развития ИБС на 31%.

флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту­пает другим статинам.

Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.

фармакокинетика

Ловастатин - липофильное трициклиновое лактоновое соедине­ние, является пролекарством, преобретающим биологическую актив­ность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селек­тивного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концен­трация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.

Симвастатин также является пролекарством.

Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи­чески активны.

Основные фармакокинетические параметры статинов представле­ны в табл. 22-5.

Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов

Показания и режим дозирования

Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми­ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер­жанием ХС ЛПНП (например, V типа).

480 -v- Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 22

Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается син­тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На­чальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости по­степенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин - 10-20 мг, флувастатин - 20-40 мг, аторвастатин - 10-40 мг.

Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног­да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах - повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2%

Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представле­ны в табл. 22-6. Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов

Диарея, боли в животе

Боли в животе, диарея, анемия, лейкопения, эозинофилия

Покраснение лица, головокружение, снижение аппетита, диспептические расстройства, боли в животе, повышение ак­тивности печёночных трансаминаз, повышение содержания билирубина, сухость кожи, зуд

Повышение активности печёночных трансаминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк Квинке

Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в жи­
воте, тошнота, расстройства сна, синуситы, гиперестезии__

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота - традиционное гиполипидемическое сред­ство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышаю­щих потребность в ней как в витамине.

Гиполипидемические средства ♦ 481

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приво­дит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьше­нием катаболизмагЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ИБ и IV типов.

фарма коки нетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармако­логически активный метаболит никотинамид, а затем - в неактив­ный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экс-кретируется почками. Т равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило­го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5-3 г/сут, ре­же - до б г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толе­рантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе­рерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему вос­станавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза­ми ацетилсалициловой кислоты.

6 -Заказ №213.

482 -О* Клиническая фармакология ♦ Часть II -О* Глава 22

Гиполипидемические средства ♦ 483

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­бое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонги­рованных форм изучена недостаточно.

Побочное эффекты и противопоказания

Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, ни­котиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко­мастию.

Противопоказания - язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже­нию АД.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способству­ющей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественно­го влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижают содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП умень­шается на 10-15%, а ЛПВП - несколько увеличивается. Кроме то­го, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая ак­тивность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограни­чивает их широкое применение при первичной и вторичной профи­лактике ИБС.

фармакокинетика

Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует че­тыре метаболита. Т равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз­ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почка­ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недоста­точности и у ножилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ог­раничена.

Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.

Ципрофибрат имеет самый большой Т (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недоста­точности и у пожилых Т увеличивается.

Показания и режим дозирования

Фибраты - препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеине­мии ПА и ИВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на­значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат - по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат - по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат - по 100 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6). Противопоказания - почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.

484 ♦ Клиническая фармакология ■♦ Часть II -ф- Глава 22

Гиполипидемические средства £ 485

Пробукол

Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуо-лу - соединению, обладающему мощными антиоксидантними свой­ствами.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активи­руя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижа­ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи-демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на

Фа рм а коки нетика

Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2-8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препа­рата связывается с белками крови. Т варьирует от 12 до 500 ч. Выде­ляется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почка­ми. При нарушении функций печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ПБ типов. Пре­парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном примене­нии - на 80%.

Побочное действие и противопоказания

Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-i> что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.

Противопоказания - острый период инфаркта миокарда, желу­дочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-Tна ЭКГ на 15Я верхней границы нормы.

Комбинированное применение г иполипидемических препаратов

Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гипер-холестеринемии, а также для нормализации сопутствующих наруше­ний (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).

Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.

Различные комбинации гиполипидемических препаратов пред­ставлены в табл. 22-7.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипи­демических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких ги­полипидемических препаратов значительно возрастает и риск побоч­ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повы­шен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты - миопатии и поражения печени.

Кофермент и процесс, в котором он принимает участие

Тиаминпирофосфат -кофермент, катализирующий реак­цию декарбоксилирования сс-кетокислот (активный пе­реносчик альдегидных групп)

Витаминные и коферментные препараты

Как известно, витамины - низкомолекулярные органические ве­щества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельно­сти организма.

Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.

1. Монокомпонентные.

Водорастворимые.

Жирорастворимые.

2. Поликомпонентные.

Комплексы водорастворимых витаминов.

Комплексы жирорастворимых витаминов.

Комплексы водо- и жирорастворимых витаминов.

Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэле­менты.

Комплексы витаминов с макроэлементами.

Комплексы витаминов с микроэлементами.

Комплексы витаминов с макро- и микроэлементами.

Витаминные препараты с компонентами растительного про­
исхождения.

3. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с компонента­ми растительного происхождения.

4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с микроэлемен­тами и компонентами растительного происхождения.

5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Витамины не служат пластическим материалом или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращаются в них и участвуют в разнообразных биохимически процессах (табл. 23-1).

Рибофлавин (В 2)

Никотиновая кислота (В, РР)

Пантотеновая кислота (В 5)

Пиридоксин (В 6)

Фолиевая кислота (В с)

Цианокобаламин (В |2), кобамамид

Аскорбиновая кислота (С)

Кальция пангамат (В 5)

Ретинол (А)

Токоферолы (Е)

Ячпоевая Ки слота

Флавиновые коферменты (ФАД, ФМН), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН +

Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) - участвуют в окислительно-восстановительных процессах (переносчи­ки электронов с субстрата к 0 2)

Кофермент ацетил-КоА участвует в процессах гликоли­за, синтеза ТГ, расщепления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп)

Пиридоксальфосфат - простетическая группа трансами-наз и других ферментов, катализирующих реакции с уча­стием а-аминокислот (переносчик аминогрупп)

Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в обра­зовании оксалацетата) и других карбоксилаз

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеи­новых кислот (переносчик метальных, формильных групп)

Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири-бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (перенос­чики алкильных групп)

Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует окислительно-восстановительные процессы, ускоряет син­тез ДНК, проколлагена

Участвует в реакции трансметилирования, донатор ме­тальных групп, повышает усвоение кислорода тканями

Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчат­ки. Оказывает благоприятное действие на рост эпители­альных клеток

Блокируют участие 0 2 в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования

Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце-тил-КоА и СО,

488 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 23

Окончание табл. 23-1

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -0> 489

Окончание табл. 23-2

Карнитин

Эссенциальные фосфолипиды

Метионин, цистеин, холин

Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут­
реннюю мембрану митохондрий для включения в процес­
сы образования энергии ________

Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, фити
новые кислоты входят в структуру мембран клетки, ми­
тохондрий и тканей мозга ______________________ _____

Активная форма метионина - донатор метальных групп,
необходимых для синтеза аминокислот_____________

Железо фосфор

Йод Магний

Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают вита­мины В ]2 , В с, В 6 , А, Е, К, В 5 ; на углеводный обмен - витамины В р В, С, В 5 , А и липоевая кислота; на липидный обмен - витамины В 6 , В РР, В 5 , холин, карнитин и липоевая кислота.

Витамины необходимы организму человека в относительно не­большом количестве. Они поступают в организм в основном с пи­щей; эндогенный синтез некоторых витаминов кишечной микрофло­рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).

Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах

тэ„™,.„„ тт „„ „ и „ Взрослые и дети При беремен-

Витамин Дети до 4 лет F . v к

Старше 4 лет ности и лактации

1_________ _____ 2 3 _______ 4

Витамин А 2 500 ME 5 000 ME 8 000 ME

Витамин D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME

Витамин Е 10 ME 30 ME 30 ME

Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг

Витамин Bj 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг

Витамин В 2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг

Витамин В 6 0,7 мг 2 мг 2,5 мг

Витамин В 12 3 мкг 6 мкг 8 мкг

Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг

Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг_^_

Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10мг^___

Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^-

Кальций 0,8 г 1 г _JbLL- --

Показания и режим дозирования

При недостаточном обеспечении организма витаминами развива­ются специфические патологические состояния - гипо- и авитами­нозы (табл. 23-3).

Таблица 23-3. Причины развития гипо- и авитаминозов

Ингибиторы гмг-коа редуктазы (статины)

Как класс, эти препараты легче всего переносятся и наиболее эффективны в плане снижения уровня ХС-ЛПНП и потому на сегодня они наиболее популярны в лечении гиперлипидемии.

Ловастатин, симвастатин и правастатин являются метаболитами грибов или производными этих метаболитов. В то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются полностью синтетическими веществами. Ловастатин и симвастатин являются «про-лекарствами», так как лекарственной активностью они начинают обладать лишь после гидролиза в печени. Остальные препараты вводятся уже в активной форме.

Механизм действия. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, подавляя ключевой фермент синтеза холестерина ГМГ-КоА редуктазу, вызывают также снижение продукции Апо В100 содержащих липопротеины и стимулируют рецепторы ЛПНП. В результате в плазме резко падает содержание холестерина ЛПНП, а также триглицеридов ЛПОНП, особенно заметно у больных СД2.

Фармакокинетика . Желудочно-кишечное всасывание этих препаратов варьирует от 30% (аторвастатин) до >90% (флувастатин). Все статины метаболизируются в печени в пределах 50% (правастатин) - 79% (симвастатин). Статины экскретируются преимущественно в связанном с белками виде (>80%), за исключением правастатина, связывание с белками которого составляет менее 50%. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются в системе цитохрома P450 ферментом CYP3A4, а флувастатин и розувастатин являются субстратами для фермента CYP2C29, хотя розувастатин экскретируется, главным образом, в неизменном виде. Клиренс правастатина происходит через сульфирование и через печеночный специфический органический анионный транспортный белок, который отвечает за захват статинов из циркуляции. Печень является основным местом элиминации статинов. Существенное выведение почками характерно только для правастатина, но при почечной недостаточности уровень правастатина в крови не нарастает, так у него высокий уровень элиминации в печени. Уровень ловастатина и розувастатина повышаются у уремических больных. Так как самая низкая почечная экскреция характерна для аторвастатина (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных с средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с лекарствами. Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие статинов с секвестрантами желчных кислот (снижают всасывание препарата при одновременном приеме) и с теми препаратами, которые потенцируют миопатическое действие ловастатина (циклоспорины, амиодарон, гемфиброзил, никотиновая кислота, эритромицин, азоловые противогрибковые). Грейпфрутовый сок, который содержит ингибитор интестинального фермента CYP3A4 (бергамоттин), может существенно повышать уровень ловастатина, симвастатина и аторвастатина, если принимается вместе с ними. Если розувастатин вводится вместе с варфарином, то повышается протромбиновое время.

Препараты, дозы и схемы лечение

АТОРВАСТАТИН (ATORVASTATIN) (торговые наименования: Липитор, ТГ-тор, Торвакард, Атомакс, Липона, Аторвокс, Аторис, Аторвастатин, Аторвастатин-Тева, Липримар, Тулип, Липтонорм) - таблетки по 10, 20, 40 и 80 мг. Показания для назначения гиперхолистеринемия/смешанная дислипидемия. Начальная доза обычно составляет 10 мг 1 раз/сут и повышается до 40 мг/день, если необходимо снизить ХС-ЛППН >45%. Эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный эффект - в течение 4 недель. При необходимости дозу можно постепенно увеличить с интервалом 2-4 недели и более. Максимальная суточная доза - 80 мг.

ФЛУВАСТАТИН (FLUVASTATIN) (торговые наименования: Лескол Форте) – капсулы по 20 мг и 40 мг и таблетки пролонгированного действия (Лескол Форте) по 80 мг. Назначается взрослым старше 18 лет для снижения ХС-ЛПНП>25%. Начальная доза капсулы 20 мг/2 раз в день. Средняя доза 40-80 мг/день. Стартовая терапия 40 мг/2 раза в день или Форте 80 мг/день один раз в день в любое время суток. Особо внимательно нужно наблюдать за больным, принимающим дозу более 40 мг/день. Менее эффективен при гомозиготной семейной гиперхолистеринемии

ЛОВАСТАТИН (LOVASTATIN) (торговые наименования: Ловастатин, Холетар, Апекстатин, Кардиостатин, Ловастатин, Ловакор, Мевакор, Медостатинр, Ровакор) - таблетки по 20 мг, 40 мг и 60 мг. Назначается при необходимости умеренного снижения гиперлипидемии. Начальная доза - 10-20 мг 1 раз/сут. вечером во время еды. Глотать не разжевывая. При необходимости увеличивают дозу 1 раз в 4 недели. Максимальная суточная доза составляет 80 мг в 1 или 2 приема (во время завтрака и ужина). В случае снижения концентрации в плазме общего ХС до 140 мг% (3.6 ммоль/л) или ХС-ЛПНП до 75 мг% (1.94 ммоль/л) дозу ловастатина следует уменьшить.При одновременном применении с препаратами, подавляющими иммунитет, суточная доза ловастатина не должна превышать 20 мг.

ПРАВАСТАТИН (PRAVASTATIN) (торговое наименование: Правастатин) – таблетки 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. Начальная доза 40 мг/день. Препарат назначается на ночь. После проведения печеночных тестов через 4 недели доза корректируется в зависимости от цели лечения и при необходимости может быть увеличена до 80 мг/день. При выраженной печеночной/почечной дисфункции начальная доза – 10 мг/сут. На фоне приема иммуносупрессантов – начальная доза 10 мг/день и максимальная 20 мг/день.

РОЗУВАСТАТИН (ROSUVASTATIN) (торговые наименования: Мертенил, Крестор) - таблетки по 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут (но 20 мг/сут., если ХС-ЛПВП>190 мг%). При необходимости доза может быть повышена до 20 мг через 4 недели. Повышение дозы до 40 мг возможно только у больных с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у больных с семейной гиперхолестеринемией) при недостаточной эффективности в дозе 20 мг и при условии контроля врача.

СИМВАСТАТИН (SIMVASTATIN) (торговые наименования: Вазилип, Симвастатин, Симплакор, Симвастатин-Тева, СимваГексал, Зокор форте, Симтин, Зорстат, Симвалимит, Зоста, Симвастатин, Симвастатин Ликонса, Атеростат, Симвастатин Алкалоид, Синкард, Симвастерол, Атеростат, Акристат, Липотек Кардио, Симло, Симвалип, Симвастатин Алкалоид, Симвастатин-Ферейн, Акталипид, Холвасим, Овенкор, Авестатин, Зокор, Симвор, Симвакол, Левомир, Симгал) – таблетки по 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. Начальная доза составляет 20-40 мг. Принимают обычно 1 раз/сут., вечером. Доза титруется каждые 4 недели. В случае высокого риска ССБ начальная доза составляет 40 мг/день. При гомозиготной семейной гиперхолистеринемии назначается 40 мг/сут или 80 мг/сут, при этом 20 мг утром и вечером, а 40 мг в обед. Для больных, получающих иммунодепрессанты, рекомендуемая доза не превышает 5 мг/сут. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) начальная доза составляет 5-10 мг/сут.

Препараты назначаются обычно один раз вечером, так как наивысшая продукция холестерина отмечается в ночные часы. Только аторвастатин может назначаться в любое время суток, так как это препарат длительного действия (полупериод выведения 20-30 часов). Функция печени мониторируется на 12 неделе или при очередном повышении дозы и периодически в процессе лечения. Доза уменьшается или отменяется, если уровень АСТ или АЛТ повышается более чем в 3 раза выше нормы. Особую осторожность следует проявлять при назначении лицам, злоупотребляющим алкоголем.

Сравнительная характеристика препаратов относительно гиполипидемического эффекта в зависимости от дозы представлена в нижеследующих таблицах 9-11.

Табл. 9. Сравнительное влияние статинов на снижение уровня холестерина ЛПНП (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

Табл. 10. Сравнительное влияние статинов на повышение уровня холестерина ЛПВП (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

a – при уровне ТГ<200 мг%

b - при уровне ТГ>200 мг%

Табл. 11. Сравнительное влияние статинов на снижение уровня триглицеридов (%) в зависимости от дозы препарата (мг/день).

a – при уровне ТГ<200 мг%

b - при уровне ТГ>200 мг%

Терапевтическая эффективность и недостатки. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы особенно эффективны у больных сахарным диабетом с повышенным уровнем ХС-ЛПНП и Американской Диабетической Ассоциацией рассматриваются как препараты первой линии в лечении дислипидемии. При начальной дозе 10—40 мг/сутки статины снижают уровень холестерина ЛПНП на 25-50% и повышают ХС-ЛПВП на 5-10%, хотя последний эффект и не является основной целью лечения статинами. Статины в первую очередь показаны больным с повышенным холестерином ЛПНП и умеренно повышенным уровнем ТГ. Снижая литогенность желчи, статины, в определенной степени, являются и средствами профилактики образования камней в желчном пузыре, особенно у больных с диабетической нейропатией.

В результате ряда обширных клинических исследований, проведенных со статинами у больных сахарным диабетом, было показано их протективное действие относительно сердечно-сосудистых событий, и потому они являются препаратами первого выбора у больным диабетом и назначаются при:

Изолированно высоком уровне ХС-ЛПНП;

Комбинированной гиперлипидемии;

Умеренной гипертриглицеридемии и ХС-ЛПНП>70 мг%.

Основным побочным действием статинов является миозит, который развивается редко ~1 случай/2000 больных. Хотя статины и не относятся к гепатотоксическим препаратам, но умеренное повышение печеночных тестов может на их фоне наблюдаться, и потому перед назначением статинов необходимо исследовать функцию печени. Статины не влияют на углеводный обмен.

Статины противопоказаны во время беременности и грудного вскармливания. У пожилых лечение должно проводится начиная с минимальных доз, так как возможно повышенная к ним чувствительность.

Побочные эффекты. Общие побочные эффекты включают артралгию, диспепсию, запоры и боли в животе. Описаны редкие случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза, которые сопровождались сильными мышечными болями. Редко, но встречаются на фоне лечения статинами тяжелая гепатотоксичность.

Дислипопротеидемии - очень важный устранимый фактор риска атеросклероза. Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП прямо пропорционален риску ИБС . Это независимый и мощный фактор риска, значимость которого четко доказана для мужчин и женщин всех возрастов. Более чем у половины взрослых американцев (у 102 млн) уровень общего холестерина превышает 200 мг% (5,2 ммоль/л), из них у 40% (у 41 млн) он превышает 240 мг% (6,2 ммоль/л). В среднем повышение холестерина ЛПНП на 1% ведет у увеличению риска ИБС на 2-3%.

Липопротеиды - это макромолекулярные комплексы, участвующие в транспорте холестерина и триглицеридов. Они состоят из липидной сердцевины, образованной триглицеридами и эфирами холестерина, и гидрофильной оболочки из фосфолипидов и особых белков - апопротеинов. Липопротеиды представлены пятью основными группами: хиломикроны, ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности), ЛППП (липопротеиды промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и ЛПВП (липопротеиды высокой плотности).

Апопротеины играют структурную роль и участвуют в обмене липидов. Апопротеин AI - важный компонент ЛПВП, а апопротеин В - главный апопротеин остальных липопротеидов (не-ЛПВП).

Несмотря на обилие данных о пользе гиполипидемической терапии, очень многие больные с дислипопротеидемиями не получают лечения. Третья Национальная образовательная программа по гиперхолестеринемии рекомендует выбирать лечебную тактику в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений.

Первичная профилактика ИБС: рекомендации Третьей Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии

Измерение уровня холестерина

Измерение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП лицам старше 20 лет без ИБС и других проявлений атеросклероза проводят каждые 5 лет. Если в анализе, взятом не натощак, уровень общего холестерина превышает 200 мг% (5,2 ммоль/л) или уровень холестерина ЛПВП не превышает 40 мг% (1,0 ммоль/л), исследование
повторяют натощак.

Уровни липопротеидов плазмы в норме при гиперлипопротеидемии (в соответствии с рекомендациями Третьей Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии)

Оценка риска

Риск сердечно-сосудистых осложнений зависит от наличия ИБС и других проявлений атеросклероза, сахарного диабета (который считают эквивалентом ИБС) и прочих факторов риска, к которым относятся возраст (старше 45 лет для мужчин и 55 лет для женщин), курение, артериальная гипертензия (АД более 140/90 мм рт. ст. или прием
гипотензивных средств), отягощенная наследственность (ИБС у родственников первой степени в возрасте до 55 лет у мужчин или до 65 лет у женщин) и уровень холестерина
ЛПВП менее 40 мг% (1,0 ммоль/л). Уровень холестерина ЛПВП 60 мг% (1,6 ммоль/л) и более называют отрицательным фактором риска, поскольку он уравновешивает один фактор риска.

С учетом факторов риска больных делят на три группы.
К группе наиболее высокого риска относятся больные с ИБС, некоронарным атеросклерозом, сахарным диабетом или множеством факторов риска и 10-летним риском сердечно-сосудистых осложнений более 20%. К проявлениям некоронарного атеросклероза относятся: аневризма брюшной аорты, поражение периферических артерий и стенозы сонных артерий с клиническими проявлениями. Десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений рассчитывается по Фреймингемской шкале. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 100 мг% (2,6 ммоль/л).

К группе среднего риска относятся лица с множеством факторов риска и десятилетним риском сердечно-сосудистых осложнений не более 20%. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 130 мг% (3,3 ммоль/л).

К группе низкого риска относятся лица не более чем с одним фактором риска и десятилетним риском менее 10%. Целевой уровень холестерина ЛПНП для этих больных - менее 160 мг% (4,1 ммоль/л).

Лечение дислипопротеидемий в зависиомости от группы риска

Лечение заключается в изменении образа жизни и приеме гиполипидемических средств. В большинстве случаев для достижения целевых значений холестерина ЛПНП требуется и то, и другое.

Группа высокого риска

У больных с ИБС или ее эквивалентом риск осложнений наиболее высок, а значит, и польза гиполипидемической терапии у них максимальна. При уровне холестерина ЛПНП 130 мг% (3,3 ммоль/л) и более показан прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и изменение образа жизни. Если уровень холестерина ЛПНП составляет 100-130 мг% (2,6-3,3 ммоль/л), возможны три варианта:

• изменение образа жизни и прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы

• изменение образа жизни с упором на снижение веса и активные физические упражнения для повышения уровня холестерина ЛПВП

• прием других гиполипидемических средств, например производных фиброевой кислоты и никотиновой кислоты (это целесообразно при низком уровне холестерина ЛПВП или высоком уровне триглицеридов).

Если уровень холестерина ЛПНП не превышает 100 мг% (2,6 ммоль/л), показано лишь изменение образа жизни. После публикации этих рекомендаций было закончено исследование HPS, которое показало, что симвастатин в дозе 40 мг/сут повышает выживаемость независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП. Поэтому считается, что всем больным с ИБС или ее эквивалентом независимо от уровня холестерина ЛПНП показаны прием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и изменение образа жизни.

Группа среднего риска (десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений 10-20%)

Целевой уровень холестерина ЛПНП в этой группе - ниже 130 мг% (3,3 ммоль/л). Начинают с изменения образа жизни. Если уровень холестерина ЛПНП превышает 160 мг% (4,1 ммоль/л), сразу показано медикаментозное лечение.

Группа низкого риска (десятилетний риск сердечно-сосудистых осложнений менее 10%, имеется не более одного фактора риска атеросклероза)

Показано изменение образа жизни. Целевой уровень холестерина ЛПНП - ниже 160 мг% (4,1 ммоль/л). Медикаментозное лечение бывает показано, если через 3 мес уровень холестерина ЛПНП превышает 160 мг% (4,1 ммоль/л) несмотря на изменение образа жизни. Кроме того, оно показано при исходном уровне холестерина ЛПНП более 190 мг% (4,9 ммоль/л). Медикаментозное лечение целесообразно при десятилетнем риске сердечно-сосудистых осложнений, близком к 10%, при ранней ИБС в семейном анамнезе, при очень низком уровне холестерина ЛПВП, при плохо поддающейся лечению артериальной гипертонии, а также если больной много курит.

Изменение образа жизни

Изменение образа жизни заключается в увеличении физических нагрузок, поддержании идеального веса и соблюдении диеты с ограничением насыщенных жирных кислот (менее 7% общей калорийности) и холестерина (менее 200 мг/сут). Эти и другие меры по снижению уровня холестерина приведены в таблице.

Немедикаментозное лечение гиперхолестеринемии

Вмешательство	Рекомендации	Примерное снижение уровня холестерина ЛПНП
Диета
Насыщенные жирные кислоты	Менее 7% общей калорийности	8-10%
Холестерин	Менее 200 мг/сут	3-5%
Полиненасыщенные жирные кислоты	До 10% общей калорийности
Мононенасыщенные жирные кислоты	До 20% общей калорийности
Общее количество жиров	25-35% общей калорийности
Углеводы	50-60% общей калорийности
Клетчатка	20-30 г/сут
Белки	15% общей калорийности
Пищевые добавки
Растительные стеролы и станолы	2 г/сут	6-15%
Растворимая клетчатка	5-10 г/сут	3-5% (доза 10-25 г/сут может давать дополнительный эффект)
Достаточная для потребления 200 ккал/сут

Потребление трансизомеров жирных кислот должно быть минимальным. Уменьшить долю насыщенных жирных кислот в общем количестве потребляемых жиров важнее, чем сократить потребление жиров вообще. При синдроме множественных метаболических нарушений доля жиров в рационе должна составлять 30-35%, это способствует нормализации липидного обмена и устранению других метаболических нарушений. Избыток углеводов в рационе может ухудшать липидный профиль этих больных. Углеводы должны поступать преимущественно в виде полисахаридов, которые содержатся в цельнозерновых продуктах, во фруктах и в овощах. Употребление растворимой клетчатки (5-10 г/сут) снижает уровень холестерина ЛПНП примерно на 5%, а растительные стеролы и станолы еще на 6-15%. Изменение образа жизни может привести к снижению холестерина ЛПНП почти на 30%, но для этого требуется большая сила воли. Именно изменение образа жизни должно лежать в основе всякой профилактики. Уровень холестерина ЛПНП определяют после соблюдения диеты в течение 6 нед. Если желаемый результат не достигнут, переходят на еще более строгую диету и добавляют растительные стеролы и станолы. На этом этапе ценную помощь может оказать диетолог. Если за 3 мес достичь результата не удается, начинают медикаментозное лечение.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают уровень холестерина ЛПНП и снижают смертность, поэтому их используют в первую очередь.
В Третьей Национальной образовательной программе по гиперхолестеринемии эти препараты рассматриваются как средства выбора. К ним относятся такие препараты, как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин.

Эффективность

Если одной диеты недостаточно, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы позволяют заметно снизить уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП при смешанных гиперлипопротеидемиях (то есть при повышении уровня холестерина и триглицеридов). Наиболее эффективны ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при гиперхолестерине-
мии. Они снижают уровень общего холестерина на 15-60%, а уровень холестерина ЛПНП на 20-60%, при этом повышая уровень холестерина ЛПВП на 5-15%. Уровень апопротеина В снижается примерно в той же мере, что и холестерина ЛПНП.

Уровень триглицеридов снижается на 10-25%. По-видимому, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы почти не влияют на уровень апопротеинов AI, АН и липопротеида(а). Ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин хорошо переносятся и, по-видимому, примерно одинаково безопасны.

Побочные эффекты

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в целом весьма безопасны, побочные реакциибывают очень редко. При беременности они, однако, противопоказаны.

Легкие побочные реакции

Чаще всего возникают легкие желудочно-кишечные нарушения; тошнота, боль в животе, понос, запор и метеоризм. Кроме того, возможны головная боль, утомляемость, зуд и миалгия, однако эти побочные эффекты обычно не требуют отмены препарата.

Нарушение функции печени

Легкое преходящее повышение активности печеночных ферментов возможно при назначении любого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Значительное повышение активности печеночных ферментов происходит редко; в исследовании HPS прекратить прием препарата из-за повышения активности АлАТ пришлось лишь в 0,5% случаев. В среднем при удвоении дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы риск повышения активности аминотрансфераз возрастает на 0,6%. Препарат отменяют, если активность аминотрансфераз втрое превышает норму. После отмены препарата активность печеночных ферментов обычно нормализуется в течение 2 нед. После этого можно возобновить прием того же препарата, но в меньшей дозе или перейти на другой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Всем больным, принимающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует периодически определять активность печеночных ферментов Это делают через 6 нед и 3 мес после начала лечения, затем каждые 6 мес. Наиболее безопасными считаются правастатин и симвастатин, поэтому ФДА разрешает прекратить контроль активности печеночных ферментов через 3 мес приема правастатина и через 6 мес приема симвастатина в постоянной дозе.

Миопатия

Миопатия - редкое, но опасное осложнение терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Для нее характерны мышечная слабость, боль в мышцах и повышение активности КФК сыворотки более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Измерение активности КФК показано только при появлении жалоб. Жалобы на миалгию и мышечную слабость весьма часты и у тех, кто не принимает ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании HPS у трети больных хотя бы один раз были подобные жалобы. При этом в обеих группах (плацебо и симвастатина) миалгии и повышение активности КФК случались одинаково часто; из-за болей в мышцах отменить препарат пришлось у 0,5% больных, причем в обеих группах. Риск миопатии, по-видимому, повышен у пожилых и худых больных, при тяжелых сопутствующих заболеваниях (например, при ХПН), в периоперационном периоде и при приеме большого числа других лекарственных средств.

Лекарственные взаимодействия

Риск повышения активности КФК и рабдомиолиза возрастает при сочетании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с другими средствами, в частности с эритромицином, гемфиброзилом, кетоконазолом и другими азолами, циметидином, метотрексатом и циклоспорином. Сочетать эти препараты с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует лишь при крайней необходимости, при этом регулярно определяя активность КФК и печеночных ферментов. Правастатин и флувастатин реже взаимодействуют с другими препаратами, поскольку они метаболизируются без участия изофермента IIIA4 цитохрома Р450. Среди сердечно-сосудистых средств, ингибирующих этот цитохром, чаще всего используют верапамил и амиодарон; их сочетание с симвастатином, аторвастатином или ловастатином может предрасполагать к миопатии и рабдомиолизу.

Анионообменные смолы

Анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) - безопасные средства, не оказывающие системного побочного действия. Однако больные часто прекращают их прием из-за желудочно-кишечных нарушений. Анионообменные смолы снижают уровень холестерина ЛПНП на 15-30%, повышают уровень холестерина ЛПВП на 3-5% и не меняют или слегка повышают уровень триглицеридов. Эти средства обычно используют при незначительном повышении уровня холестерина ЛПНП, у молодых больных и женщин, планирующих беременность, а также в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при очень высоком уровне холестерина ЛПНП.

При беременности одновременно с анионообменными смолами могут потребоваться препараты железа и фолиевая кислота, поскольку анионообменные смолы нарушают их всасывание.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота благоприятно действует на все липидные фракции: уровень холестерина ЛПНП снижается на 5-25%, триглицеридов на 20-25%, а холестерина ЛПВП повышается на 15-30%. Это одно из немногих средств, которое значительно (до 30%) снижает уровень липопротеида(а). Никотиновая кислота, однако, часто вызывает приливы, зуд, неприятные ощущения в животе, нарушение толерантности к глюкозе и гиперурикемию.

Поражение печени бывает редко, чаще при приеме препаратов длительного действия. Ему часто предшествует резкое снижение уровня липидов. Длительное применение никотиновой кислоты изучено плохо. Она может быть полезна, если уровень холестерина ЛПНП повышен незначительно; кроме того, ее можно использовать в низких дозах при диабетической дислипопротеидемии. Никотиновую кислоту в высоких дозах при сахарном диабете назначать не следует, так же как при подагре, язвенной болезни и заболеваниях печени.

Производные фиброевой кислоты

Производные фиброевой кислоты снижают уровень триглицеридов на 20-50% и повышают уровень холестерина ЛПВП на 10-35%. Снижение уровня холестерина" ЛПНП зависит от препарата и в отсутствие гипертриглицеридемии составляет 5-20%. В исследовании, проведенном ВОЗ, клофибрат повышал смертность по сравнению с плацебо. В исследованиях гемфиброзила и безафибрата таких данных получено не было. Эти препараты снижают риск осложнений ИБС, их используют при низком уровне холестерина ЛПВП. При смешанной гиперлипопротеидемии их часто сочетают с другими гиполипидемическими средствами. Часто производные фиброевой кислоты сочетают с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, хотя данных, подтверждающих эффективность такой комбинации, нет, а риск миопатии при этом возрастает. При тяжелой гипертриглицеридемии производные фиброевой кислоты снижают риск панкреатита.

Эзетимиб

Эзетимиб - относительно новый препарат, нарушающий всасывание холестерина энтероцитами. Эзетимиб снижает всасывание холестерина на 23-50%. При добавлении к ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы эзетимиб снижает уровень холестерина ЛПНП еще на 14-20%. Хотя больших и длительных исследований пока нет, данное сочетание хорошо переносится и обещает быть эффективным.

Выбор гиполипидемической терапии

Выбирая ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует исходить из того, насколько он снижает уровень холестерина ЛПНП.

Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на уровень холестерина ЛПНП

Зависимость эффекта от дозы у большинства ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы носит степенной характер: при каждом удвоении дозы уровень холестерина ЛПНП снижается примерно на 6%. Побочные эффекты этих средств тоже дозозависимы, их частота выше при приеме высоких доз.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионообменными смолами

При изолированном повышении уровня холестерина ЛПНП эти препараты очень хорошо дополняют друг друга. Это сочетание хорошо еще и тем, что оно не повышает риск побочных эффектов. Анионообменные смолы редко оказывают системное побочное действие, тем более что для снижения уровня холестерина ЛПНП часто можно обойтись невысокими дозами. Однако больные часто перестают принимать анионообменные смолы из-за желудочно-кишечных нарушений. При сочетании ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с анионообменными смолами уровень холестерина ЛПНП может снижаться на 70%, однако действие этой комбинации быстро достигает своего предела, после которого увеличение дозы любого из препаратов не приводит к дальнейшему снижению холестерина ЛПНП.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой хорошо тем, что влияет на все липидные фракции. Побочные эффекты при сочетании этих средств возникают чаще, но не усиливают друг друга. Риск миопатии, по-видимому, ниже, чем считалось раньше. Наиболее серьезное побочное действие - гепатотоксичность, однако ее риск можно уменьшить, используя препараты никотиновой кислоты короткого действия. Стойкое повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормой отмечалось при приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с никотиновой кислотой в дозе 2 г/сутки у 1%больных.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты очень эффективно при смешанных гиперлипопротеидемиях. Хотя теоретически это сочетание очень привлекательно, клиническая эффективность его не доказана. Риск миопатии при таком сочетании возрастает. В первых работах, посвященных этому вопросу, частота миопатии оказалась довольно высокой, однако при использовании современных препаратов риск миопатии составляет 1%.

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с эзетимибом

Сочетание ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с эзетимибом изучалось в небольших исследованиях. По-видимому, оно сильно снижает уровень холестерина ЛПНП и при этом достаточно безопасно. При очень высоком уровне холестерина ЛПНП это сочетание, возможно, станет стандартом лечения, но пока оно изучено на малом числе больных и без оценки отдаленных результатов, поэтому назначать эзетимиб следует лишь в тех случаях, когда ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в больших дозах или в сочетании с анионообменными смолами не помогают.

Литература:

Б.Гриффин, Э.Тополь «Кардиология» М. 2008

Результаты контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют, что эти ЛС оказывают гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают качество жизни и прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом.

В современных условиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития атроскалеротических бляшек в коронарных артериях. Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом второго типа, острым коронарным синдромом.

Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (Лекарственные средства, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I-IV поколения).

Все статины производятся и применяются в таблетированной форме. Как правило, статины назначают однократно, обычно перед сном, ввиду того, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время.

Аторвастатин и розувастатин можно применять в любое время суток.

• Ловастатин (Мевакор, Медостатин , Холетар) - начальная доза 20 мг один раз в сутки сразу после ужина; целевого содержания холестерина ЛПНП в большинстве случаев удается достичь при назначении 40 мг/сут. В настящее время ловастатин практически не применяется ввиду появления более современных статинов.
• Симвастатин (Зокор , Актолипид, Атеростат , Вазилип , Веро-симвастатин, Зоватин, Зорстат , Левомир, Симвагексал, Симвакард , Симвакол, Симвастатин-Верте, Симвалимит, Симвастол , Симвор , Симгал , Симло) – по эквивалентоности вдвое сильнее ловастатина, то есть прием 10 мг/сут. Симвастатина дает такое же снижение холестерина ЛНП, как прием 20 мг/сут ловастатина. Начальная доза 10-20 мг 1 раз в сутки; целевое содержание обычно достигается при 40 мг; максимальная доза – 80 мг (на практике применяется редко ввиду высокого риска осложнений – повышение печеночных ферментов, миопатия и рабдомиолиз).
• Правастатин (Липостат) – назначается в дозе 20-40мг/сут. В любое время дня. В дозе 80 мг не изучен и обычно не используется.
• Флувастатин (Лескол , Лескол XL - назначается в дозе 20-40мг/сут., но чаще в форме замедленного высвобождения 80мг один раз в сутки. С учетом особенностей фармакокинетики (высокая селективность действия в печени и метаболизм через изоформу 2С9 цитохрома Р-450), флувастатин назначают больным после трансплантации органов, получающим цитостатики.
• Аторвастатин (Липримар , Аторис , Липтонорм , Торвакард , Тулип) – синтетический статин третьей генерации. По эквивалентной эффективности вдвое превосходит симвастатин и флувастатин. Терапию начинают с дозы 10 -20 мг/сут; при отсутствии эффекта для достижения целевого уровня дозу можно увеличить до 40мг. Больным острым коронарным синдромом или относящимся к категории очень высокого риска, исходя из результатов исследований по «агрессивной» липид-снижающей терапии (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), аторвастатин рекомендуется назначать в дозе 80 мг/сут.
• Розувастатин (Крестор) по эквивалентоной эффективности превосходит аторвастатин. Это самый новый из представленных препаратов, и многие крупномасштабные исследования по его применению еще не закончены (GALAXY, JUPITER, CORONA,AURORA). Однако уже завершенные исследования (STELLAR, MERCURY I,II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) продемонстрировали максимальную эффективность препарата. Назначается в дозе 5-10 мг/сут; максимальная доза, используемая преимущественно у больных с тяжелым течением семейной гиперхолестеринемии, составляет 40 мг/сут.

В настоящее время широко применяют статины-генерики. В России зарегистрировано более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов). Все генерики прошли испытания на биоэквивалентность оригинальным препаратам, однако потрегистрационные, ознакомительные, клинические исследования проведены не для всех генериков, что, по мнению экспертов Всероссийского Научного Общества Кардиологов, неправильно, так как практика показывает, что в ряде случаев не наблюдается полной эквивалентности генериков оригинальным препаратам по степени изменения показателей липидного спектра.

Статины-генерики применяются в тех же дозах, что и оригинальные статины. Как правило, по гиплипидемической активности они не уступают оригинальным препаратам, но являются менее дорогосоящими, что в какой-то мере помогает решить проблему их доступности более широкому кругу пациентов.

Статины хорошо переносятся – по данным клинических исследований, они относятся к одним из самых безопасных классов лекарственных средств.

Изредка прием статинов может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами.

Повышение активности печеночных ферментов АЛТ , АСТ , наблюдается у 1-5% больных, принимающих статины. В обычной практике применения каждого из статинов в монотерапии первый контроль активности ферментов назначают через 1 месяц от начала лечения, а затем каждые 3-6 месяцев.

Если активность хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.

Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим статином.

Согласно современным представлениям, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени – при условии тщательного контроля за активностью печеночных ферментов.

Крайне редко при приеме статинов могут отмечаться усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи, головные боли, головокружения; возможен тератогенный эффект.

Редко (0,1-3%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в мышцах, сопровождаются повышением активности КФК более чем в 5 раз и требуют отмены препарата.

Наиболее опасное осложнение терапии статинами – рабдомиолиз или распад мышечной ткани с возможным повреждением почечных канальцев – возникает в тех случаях, когда вовремя не диагностировано наличие миопатии и лечение статином продолжалось при ее наличии.

Рабдомиолиз – тяжелое, жизнеугрожающее осложнение, сопровождающееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью, повышением уровня КФК более чем в 10 раз, повышением содержания креатинина и потемнением цвета мочи из-за миоглобинурии.

В случае рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Требуется срочная госпитализация больного. В особо тяжелых случаях рабдомиолиза (почечная недостаточность) для его лечения применяют экстракорпоральные методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ.

Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами; в этих случаях больные должны находиться под тщательным, интенсивным наблюдением врача с контролем всех перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц.

Причина более частого возникновения осложнений при таком сочетании обусловлена тем, что метаболиз ловастатина, симвастатина, аторвастатина происходит через систему цитохрома-450 и ее изоформу 3А4. Конкурентное связывание фермента ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и, следовательно, к увеличению их миотоксических свойств.

В таблице показано, через какие ферментные изоформы цитохрома Р-450 происходит метаболизм различных статинов, а также перечень основных препаратов других классов, метаболизм которых производится через эти же изоформы.

Цитохром Р 3А4	Цитохром Р 2С9
Циклоспорин	Атенолол
Эритромицин	Диклофенак
Фелодипин	Гексобарбитал
Лидокаин	N-десметилдиазепам
Мибефрадил	Толбутамид
Мидазолам	Варфарин
Нифедипин
Хинидин
Тербинафин
Триазолам
Верапамил
Варфарин

При необходимости сочетания этих препаратов со статинами, особенно сильнодействующими, следует назначать минимальную дозу статинов и тщательно контролировать содержание печеночных ферментов и креатинфосфокиназы (КФК) не реже 1 раза в месяц.

Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения.

• Статины взаимодействуют со следующими ЛС: антациды, антипирин, колестипол, дигоксин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, гормональные контрацептивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ.

  Лекарственные взаимодействия статинов.

  Взаимодействующие лекарственные средства	Статины	Результат взаимодействия
  Противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол , итраконазол)	Ловастатин , симвастатин , аторвастатин , розувастатин
  Иммунодепрессанты (циклоспорин)	Симвастатин , флувастатин , правастатин , розувастатин	Повышение риска развития миопатии и рабдомиолиза
  Фибраты	Ловастатин , флувастатин , аторвастатин , розувастатин	Повышение риска развития миопатии
  Никотиновая кислота

Фосфорилирование и дефосфорилирование.

ГМГ-КоA-редуктаза – активна в дефосфорилированной форме и активируется в абсорбтивный период при участии инсулина.

Ингибируется – путем фосфорилирования под действием глюкагона (в постабсорбтивный период и при голодании).

2) Регуляция количества фермента:

а) регуляция на уровне транскрипции:

Стероиды – холестерол и желчные кислоты – подавляют транскрипцию гена ГМГ-КоА-редуктазы и синтез этого фермента.

Эстрогены – индукторы синтеза ГМГ-КоА-редуктазы – повышают синтез этого фермента.

б) регуляция протеолиза ГМГ-КоА-редуктазы :

ХС, желчные кислоты, оксипроизводные ХС и кортикостероиды стимулируют протеолиз молекул ГМГ-КоА-редуктазы , т.е. деградацию функционально активного фермента.

Большая часть синтезированного ХС и ЭХС удаляется из печени в составе ЛПОНП.

В крови ЛПОНП созревают, подвергаются действию ЛП-липазы и превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП.

После этого  белки апо E и апо C - II переносятся обратно из ЛПНП в ЛПВП.

ЛПНП – основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани.

~ 70% ХС и ЭХС в крови находятся в составе ЛПНП.

Из крови ЛПНП поступают в печень (~ 75%) и другие ткани и доставляют в них ХС.

Захват ЛПНП из кровотока происходит всеми тканями организма с помощью ЛПНП-рецепторов:

ЛПНП-рецепторы помимо ЛПНП могут также захватывать из крови ЛППП, ЛПОНП и ХМ ост. .

ЛПНП-рецепторы взаимодействуют своим N -концевым гидрофобным доменом с белками апо B (B 48 и B 100 ) и апо E на поверхности липопротеинов (в основном: ЛПНП).

После этого  ЛП поглощаются тканями с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза.

«Обратный» транспорт холестерола

В «обратном» транспорте ХС, т.е. выведении избытка ХС из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП.

В печени образуются незрелые ЛПВП – ЛПВП-предшественники (ЛПВП предш. )

Они имеют дисковидную форму и состоят из бислоя фосфолипидов, с включенными в него белками-апопротеинами (A - I , С-П, Е).

ЛПВП предш. практически не содержат ХС.

Вначале, поступая в кровь, ЛПВП предш. отдают белки апо C-II и апо E ХМ и ЛПОНП.

Затем, ЛПВП предш. принимают холестерол с мембран клеток и поверхности других липопротеинов (в основном: ЛПНП).

Для этого к поверхности ЛПВП прикрепляется фермент лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ) , поступающий в ЛПВП из крови.

Активатор ЛХАТ – белок апо A-I, который располагается на поверхности ЛПВП.

ХС перемещается в оболочку ЛПВП предш. путем облегченной диффузии при участии белка ABC1 (АТФ-связывающий кассетный белок).

ХС, поступающий в оболочку ЛПВП предш. вступает в реакцию этерификации, которую катализирует ЛХАТ :

В результате этой реакции образуются ЭХС, которые погружаются в гидрофобное ядро ЛПВП.

Таким образом, в оболочке ЛПВП предш. освобождается место для поступления следующей порции ХС.

По мере наполнения гидрофобного ядра эфирами холестерола ЛПВП предш. приобретают сферическую форму и превращаются в ЛПВП 3 :

Образованный лизолецитин связывается с альбумином и уносится с поверхности ЛПВП 3 током крови.

ЭХС поступают из ЛПВП 3 на ЛПОНП или ЛППП с помощью апоD-белка – «белка, переносящего ЭХС» (БПЭХ).

А обратно из ЛПОНП или ЛППП – ЛПВП 3 получают ТАГ и фосфолипиды.

=> ЛПВП увеличиваются в размере и превращаются в ЛПВП 2 .

ЛПВП 2 подвергаются действию печеночной липазы, которая гидролизует жиры в ЛПВП 2 , и превращается обратно в ЛПВП 3 , которые могут продолжать забирать ХС из тканей и ЛП.