Гаргоилизм (мукополисахаридоз типа 1) — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена липидов и мукополисахаридов вследствие отсутствия фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Это приводит к обменным нарушениям. Мукополисахариды накапливаются в клетках головного мозга, сетчатке глаза, периферических нервах, печени, селезенке и других органов.

Заболевание впервые описано немецким педиатром Майнхардом фон Пфаундлером в начале ХХ в. у пациентки Гертруды Гурлер.

Синдром Пфаундлера -Гурлер (второе название «гаргоилизм» заболевание получило от обозначения головки уродца, выплевывающего воду, — украшения водосточных труб, костелов) имеет аутосомно-рецессивный путь наследования и неблагоприятный прогноз: продолжительность жизни больных не превышает 12 лет.

Клиническая картина. Дети, страдающие гаргоилизмом, низкорослы (задержка роста начинается к концу первого года жизни), имеют большой череп, крутой лоб, втянутый корень носа, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду»), короткую шею, ограниченную подвижность суставов (главным образом локтевых и межфаланговых суставов пальцев), фиксированный кифоз на месте перехода от грудных к поясничным позвонкам, укороченные конечности за счет проксимальных отделов — бедер и плеч, в меньшей степени голеней и предплечий. Характерна кисть больного: короткие, одинаковые по длине (изодактилия) пальцы расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз обусловливает выпячивание живота вперед, а ягодиц кзади.

Со стороны внутренних органов отмечается гепатоспленомегалия, склонность к пупочным грыжам. Характерно диффузное помутнение роговицы за счет накопления в ней дерматансульфата. Возможны слабоумие, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, кариес зубов, ногти в виде часовых стекол, сухие и жесткие волосы.

Поражение сердца происходит в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются: изменения клапанов сердца, миокарда, эндокарда, крупных артерий, поражаются и . Сердце увеличено в размерах.

Рентгенологически определяются преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширенное турецкое седло, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки»), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие и тупые метакарпальные кости и фаланги.

Дети погибают в возрасте до 10 лет.

Диагностика. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза. После рождения диагностика не вызывает затруднений. В моче больных определяются патологические мукополисахариды: хондроитинсульфат В и гепаритинсульфат.

Лечение. Трансплантация стволовых клеток. Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома. Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита. Применяют (АКТГ для усиления роста, тиреоидные гормоны и др), а также симптоматическое лечение (сосудистые препараты, ферменты, витамины, гепатопротекторы).

Мукополисахаридоз, тип I (Синонимы: недостаточность фермента лизосомной a-L-идуронидазы, синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе).

Мукополисахаридоз, тип I - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате снижения активности лизосомной a-L-идуронидазы, которая участвует в метаболизме гликозаминогликанов. Заболевание характеризуется прогрессирующими нарушениями со стороны внутренних органов, костной системы, психоневрологическими и сердечно-лёгочными расстройствами.

Код по МКБ-10

• Е76 Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• Е76.0 Мукополисахаридоз, тип I.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз I - панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000 живых новорождённых. Средняя частота синдрома Гурлер в Канаде 1 на 100 000 живых новорождённых, синдрома Гурлер-Шейе - 1 на 115 000, синдрома Шейе - 1 на 500 000.

Классификация

В зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания различают три формы мукополисахаридоза I: синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе.

Причины мукополисахаридоза I типа

Мукополисахаридоз I - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в структурном гене лизосомной альфа-L-идуронидазы.

Ген альфа-L-идуронидазы - IDUA - расположен на коротком плече хромосомы 4 в локусе 4р16.3. К настоящему времени известно более 100 различных мутаций в гене IDUA. Превалирующее число известных мутаций - точечные в различных экзонах гена IDUA. Для европеоидов характерны две частые мутации Q70X и W402X.

Самая распространённая мутация среди пациентов из российской популяции - мутация Q70X. Её частота - 57%, что сравнимо с частотой Q70X в скандинавской популяции (62%). Частота мутации W402X, которая встречается в 48% случаев мукополисахаридоза I в ряде европейских популяций, в российской популяции составляет 5,3%.

Патогенез мукополисахаридоза I типа

Фермент a-L-идуронидаза участвует в метаболизме двух гликозаминогликанов - дерматан-сульфата и гепарансульфата. Поскольку идуроновая кислота входит в состав дерматансульфата и гепарансульфата, при данном заболевании нарушен внутрилизосомный распад именно этих гликозаминогликанов, которые и накапливаются в лизосомах повсеместно: в хрящах, сухожилиях, надкостнице, эндокарде и сосудистой стенке, печени, селезёнке и нервной ткани. Отёк мягкой мозговой оболочки вызывает частичную окклюзию субарахноидальных пространств, что приводит к прогрессирующей внутренней и наружной гидроцефалии.

Поражаются клетки коры большого мозга, таламуса, ствола, передних рогов. Тугоподвижность суставов - результат деформации метафизов, утолщение суставной капсулы вторично по отношению к отложению в ней гликозаминогликанов и фиброзу. Обструкция дыхательных путей - следствие сужения трахеи, утолщения голосовых связок, избыточности отёчных тканей в верхних дыхательных путях.

Симптомы мукополисахаридоза I типа

Мукополисахаридоз, тип IH (синдром Гурлер)

У больных с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни, с пиком манифестации от 6 до 12 мес. В ряде случаев уже с рождения наблюдают незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Обычно диагноз устанавливают в возрасте от 6 до 24 мес. Характерные изменения черт лица по типу гаргоилизма становятся очевидными к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми наружу ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы, гиперплазия дёсен, нерегулярные зубы. Другие частые манифестные симптомы - тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный гибус), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Практически у всех пациентов с синдромом Гурлер, так же как и при других типах мукополисахаридоза, кожные покровы плотные на ощупь. Часто встречается гипертрихоз. У единичных больных в возрасте до 1 года заболевание дебютировало с развития острой сердечной недостаточности, вызванной эндокардиальным фиброэластозом. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-лёгочной, центральной и периферической нервной систем. Ведущие неврологические симптомы - снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражение черепных нервов, комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Прогрессирующая вентрикуломегалия часто приводит к развитию сообщающейся гидроцефалии. К концу первого и в начале второго года жизни появляются шумы в сердце, позднее формируются приобретённые аортальные и митральные пороки сердца. К концу второго года жизни выявляют гепатоспленомегалию и характерные скелетные нарушения по типу множественного дизостоза: короткую шею, задержку роста, тотальную платиспондилию, поясничный гибус, тугоподвижность мелких и крупных суставов, дисплазию тазобедренных суставов, вальгусную деформацию суставов, изменение со стороны кистей по типу «когтистой лапы», деформацию грудной клетки в виде бочкообразной или колоколообразной. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы, мегалокорнеа, глаукома, застойные диски зрительных нервов и/ или их частичная атрофия.

Ранние рентгенологические признаки - деформация рёбер (по типу «вёсельных») и овоидная деформация тел позвонков, излишняя трабекуляция диафизов длинных трубчатых костей в сочетании с её недостаточностью в области метафизов и эпифизов. По мере прогрессирования заболевания формируется макроцефалия с утолщением костей свода черепа, преждевременным закрытием лямбдовидного и сагиттального швов черепа, уменьшение орбит, расширение спинки турецкого седла. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности.

Мукополисахаридоз, тип I-H/S (синдром Гурлер-Шейе) Клинический фенотип синдрома Гурлер-Шейе занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе, для него характерны медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, лёгкое снижение интеллекта или отсутствие такового. Заболевание обычно дебютирует в возрасте 2-4 лет. Основные клинические нарушения - поражение сердца и развитие обструктивного синдрома верхних дыхательных путей. У некоторых пациентов наблюдают тотальный спондилолистез, что может приводить к компрессии спинного мозга. Большинство пациентов доживают до третьего десятилетия жизни. Основная причина летального исхода - острая сердечно-сосудистая и лёгочная недостаточность.

Мукополисахаридоз, тип IS (синдром Шейе)

В первоначальной классификации мукополисахаридозов, до открытия первичного биохимического дефекта при синдроме Шейе, его выделяли в отдельный тип - мукополисахаридоз V. Синдром Шейе - наиболее мягкий по течению заболевания среди других форм мукополисахаридоза I, для него характерны тугоподвижность суставов, аортальные пороки сердца, помутнение роговицы и признаки множественного костного дизостоза. Первые симптомы обычно появляются в возрасте от 5 до 15 лет. Ведущие клинические симптомы - скелетные нарушения в виде тугоподвижности суставов с развитием карпального туннельного синдрома. Офтальмологические расстройства включают помутнение роговицы, глаукому и пигментную дегенерацию сетчатки. Нейросенсорная тугоухость - позднее осложнение заболевания. Обструктивный синдром верхних дыхательных путей часто приводит к возникновению апноэ во время сна, что в некоторых случаях требует установления трахеостомы. Миелопатия шейного отдела спинного мозга встречается реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе. Часто отмечают стеноз аорты с недостаточностью кровообращения и гепатоспленомегалию. Интеллект при данном синдроме не страдает или наблюдают лёгкие когнитивные нарушения.

Диагностика мукополисахаридоза I типа

Лабораторные исследования

Подтверждающая биохимическая диагностика мукополисахаридоза I заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и измерении активности лизосомной a-L-идуронидазы. Суммарная экскреция Ггликозаминогликанов в моче возрастает. Также наблюдают гиперэкскрецию дерматансульфата и гепарансульфата. Активность a-L-идуронидазы измеряется в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов с использованием искусственного флюорогенного или хромогенного субстратов.

Пренатальная диагностика возможна путём измерения активности a-L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики.

Функциональные исследования

При рентгенографии у пациентов с синдромом Гурлер обнаруживают типичные признаки так называемого множественного костного дизостоза. При МРТ головного мозга обнаруживают множественные кисты в перивентрикулярных областях белого вещества головного мозга, мозолистого тела, реже базальных ганглиев, признаки гидроцефалии; в редких случаях - пороки головного мозга в виде лиссэнцефалии, мальформации Денди-Уокера.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится как внутри группы мукополисахаридозов, так и с другими лизосомными болезнями накопления: муколипи-дозами, галактосиалидозом, сиалидозом, маннозидозом, фукозидозом, GM1-ганглиозидозом.

Лечение мукополисахаридоза I типа

При синдроме Гурлер показана трансплантация костного мозга, которая может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений и проводится на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ферментозаместительной терапии мукополисахаридоза I - альдуразим (Aldurazyme, Genzyme), который зарегистрирован в странах Европы, США, Японии; его применяют для лечения экстраневральных нарушений при мукополисахаридозе I. Препарат показан для коррекции мягких форм мукополисахаридоза I (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе). Препарат вводят еженедельно, внутривенно, капельно, медленно, в дозе 100 ЕД/кг. Для лечения синдрома Гурлер с выраженными неврологическими осложнениями препарат менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Мукополисахаридоз – наследственное заболевание соединительной ткани, связанное с нарушением обмена гликозаминогликанов, для которого характерен специфический внешний вид лица, аномалии глаз, костей, селезенки, печени. В некоторых случаях заболевание может сопровождаться задержкой умственного развития.

Существуют различные типы мукополисахаридоза, развитие каждого из которых обусловлено определенной генетической аномалией, которая оказывает влияние на синтез специфического фермента.

Существующие методы лечения мукополисахаридоза имеют низкий уровень эффективности.

Причины мукополисахаридоза

Причиной развития мукополисахаридоза является нарушение ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах. При мукополисахаридозе нарушается процесс расщепления и сохранения мукополисахаридов, которые являются основными компонентами соединительной ткани. Избыток мукополисахаридов проникает в кровь и накапливается в тканях. Поэтому данное заболевание относят к болезням накопления.

В настоящее время выявлено 10 генетических типов мукополисахаридоза, четыре из которых возникают при нарушении активности гликозидаз, пять – сульфатаз, один развивается в случае дефицита трансферазы.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному и рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типам.

Типы и симптомы мукополисахаридоза

Выделяют следующие типы мукополисахаридоза:

• I тип или синдром Гурлера;
• II тип или синдром Гунтера;
• III тип или синдром Санфилиппо;
• IV тип или синдром Моркио;
• V тип или синдром Шейе;
• VI тип или синдром Марото-Лами;
• VII тип или синдром Слая;
• VIII тип или синдром Ди Ферранте.

Симптомы мукополисахаридоза обнаруживаются у ребенка на первом году жизни и уже к 12-24 месяцам они становятся довольно выраженными.

У таких детей наблюдаются:

• Череп в форме лодочного киля;
• Шумное дыхание ртом;
• Грубые черты лица;
• Отставание в росте;
• Деформации скелета;
• Постепенное развитие сгибательных контрактур;
• Увеличение размеров живота;
• Пупочные и паховые грыжи;
• Гидроцеле;
• Изменения со стороны глаз: помутнение и увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома, атрофия сосков зрительных нервов, застойные явления на глазном дне, пигментная дистрофия сетчатки;
• Снижение слуха;
• Изменения со стороны сердца;
• Умственная отсталость;
• Повышенный тонус мышц, нарушение координации движений, параличи.

При I типе заболевания симптомы мукополисахаридоза при рождении отсутствуют. Первые симптомы мукополисахаридоза в виде ограниченного разгибания пальцев на руках наблюдаются только в 3-6 лет. Со временем уменьшается объем движений в других суставах рук. К периоду полового созревания все симптомы проявляются особенно ярко.

II тип мукополисахаридоза чаще встречается у мальчиков. Для больных характерны: скафоцефалия, грубые черты лица, низкий грубый голос, шумное дыхание, частые ОРВИ. В 3-4 года возникают нарушения координации движений. Наблюдается прогрессирующая тугоухость, остеоартриты, узелковые поражения кожи спины.

При наличии синдрома Санфилиппо (III тип) ребенок в течение 3-5 лет нормально развивается, хотя иногда могут наблюдаться затрудненное глотание и неуклюжая походка. После трех лет у ребенка начинает развиваться апатия, возникает задержка психомоторного развития, нарушается речь, грубеют черты лица, возникает недержание кала и мочи, ребенок перестает узнавать окружающих. Такие дети умирают в возрасте 10-20 лет из-за интеркуррентных инфекций.

IV тип мукополисахаридоза характеризуется появлением первых симптомов в 1-3 года. Наблюдаются: резкая задержка роста, непропорциональное телосложение, грубые черты лица, кифоз или сколиоз, деформация грудной клетки; контрактуры в плечевых, локтевых, коленных суставах; плоскостопие; снижение мышечной силы; снижение слуха; дистрофия роговицы. Больные не доживают до 20-летнего возраста по причине сердечно-легочной недостаточности.

Для синдрома Шейе (V тип) характерен низкий рост, уплощенная переносица, короткая шея, контрактуры суставов, гипотония мышц конечностей, вегетативная лабильность, снижение сухожильных рефлексов, значительное помутнение роговиц.

Синдром Марото-Лами (VI тип) впервые проявляется после 2 лет. Он характеризуется отставанием в росте, грубыми чертами лица, бочкообразной грудной клеткой, малыми размерами верхней челюсти, короткой шеей, сгибательными контрактурами суставов рук. Интеллект больных не страдает.

Мукополисахаридоз VII типа устанавливают лишь при детальном биохимическом исследовании.

Синдром Ди Ферранте (VIII тип) схож с синдромом Моркио, но отличается выраженной задержкой интеллектуального и психомоторного развития.

Диагностика мукополисахаридоза

Диагностика мукополисахаридоза основывается на его характерных проявлениях, результатах рентгенологического исследования, установления экскреции гликозаминогликанов с мочой, исследования активности ферментов в фибробластах кожи.

Диагностировать мукополисахаридоз можно еще до рождения ребенка, используя для анализа амниотическую жидкость или ворсины хориона.

Лечение мукополисахаридоза

В настоящее время специфического лечения мукополисахаридоза не разработано.

Как правило, терапия мукополисахаридоза носит симптоматический характер. Пациента при этом наблюдают врачи различных специализаций: педиатр (по причине частых острых респираторных вирусных инфекций), хирург (в связи с наличием грыж), ортопед (в связи с нарушениями опорно-двигательного аппарата), отоларинголог (в связи с хроническими синуситами и отитами, нарушениями слуха), офтальмолог, невропатолог, нейрохирург.

В лечении мукополисахаридоза используются различные гормональные препараты (глюкокортикоиды, кортикотропин, тиреоидин), витамин А, цитостатики, сердечные препараты, переливания лейкоцитарной массы, крови, плазмы. Но все это вызывает лишь временные улучшения.

При синдроме Гурлера может проводиться трансплантация костного мозга. При ранних сроках ее проведения (до 1,5 лет) она может в значительной мере улучшить прогноз болезни, но данная процедура может вызывать ряд осложнений.

В США, странах Европы и Японии для лечения мягких форм мукополисахаридоза I типа применяется препарат альдуразим, который замещает недостающий в организме пациента фермент и приводит к улучшению состояния дыхательной системы, костей и суставов. Но внутривенное введение препарата не останавливает поражения ЦНС, поскольку альдуразим не проникает из крови в мозг. Данное средство применяется в случаях, когда трансплантация невозможна или непосредственно перед трансплантацией костного мозга, чтобы улучшить состояния больного и замедлить развитие болезни.

Таким образом, мукополисахаридоз – это редкое заболевание с неблагоприятным прогнозом для жизни пациента, поскольку с течением времени проявления болезни только усиливаются, а эффективного способа ее лечения пока нет. Единственный способ предотвратить заболевание – это обнаружить его еще в неонатальном периоде и предпринять соответствующие меры.

Мукополисахаридоз I (синонимы: синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и наиболее мягкий по течению заболевания и редкий среди других клинических фенотипов - Шейе) - панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000-100 000 живых новорожденных. Мукополисахаридоз (МПС) I - H/S или синдром Гурлер-Шейе представляет собой клинический вариант редкой наследственной болезни, относящейся к группе лизосомных болезней накопления. Он занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе и передается по аутосомно-рецессивному типу. Для него характерны более медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, с умеренным снижением интеллекта или даже отсутствием такового. Большинство пациентов доживают до третьего десятилетия жизни. Этиология и патогенез его обусловлены мутациями в структурном гене фермента альфа-L-идуронидазы, который участвует в катаболизме двух гликозаминогликанов (ГАГ) - дерматансульфата и гепарансульфата, которые накапливаются в лизосомах практически всех органах и тканях больных.

Пациенты с синдромом Гурлер-Шейе имеют довольно «яркие» фенотипические особенности. Характерны изменения лица по типу «гаргоилизма», которые проявляются к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы. Как правило, у пациентов формируется тугоподвижность суставов. В частности, вследствие контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг нередко образуются деформации кистей. Позвонки расширены в поперечнике, высота их уменьшена. В участках, где сформирован кифоз или кифосколиоз, выявлено недоразвитие поперечных отростков позвонков или их «языкообразная» деформация. При синдроме Гурлер-Шейе интеллект больных вначале практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Однако психомоторное развитие идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития в возрасте 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, нередко достигая полной деменции. Для данного синдрома характерны также хронические риниты, отиты, синуситы.

Следует подчеркнуть, что у всех больных развивается помутнение роговицы, которое в ряде случаев может сочетаться с открытоугольной глаукомой или с частичной атрофией дисков зрительных нервов (как следствие прогрессирующей гидроцефалии). У некоторых больных наблюдаются снижение остроты зрения в результате пигментной дегенерации сетчатки и ночная слепота, обусловленная дисфункцией палочек сетчатки. Всем пациентам с МПС показано ежегодное измерение внутриглазного давления для своевременного выявления глаукомы. В редких случаях из-за выраженного помутнения роговицы решается вопрос о ее пересадке.

Диагноз устанавливают на основании результатов ДНК-диагностики. При этом определяется мутация гена Q70X, которая является самой частой (диагностируется в 57% случаев) в российской популяции больных с данным синдромом. Подтверждающая заболевание биохимическая диагностика МПС заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и их фракций, а также измерении активности лизосомной α-L-идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или культуре кожных фибробластов. На сегодняшний день есть два эффективных метода лечения синдрома: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Трансплантация костного мозга может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений и проводится на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ФЗН мукополисахаридоза I - альдуразим, который показан для коррекции, главным образом, «мягких» форм МПС I (в частности, при синдроме Гурлер-Шейе и Шейе). Его вводят еженедельно, внутривенно, капельно, медленно, в дозе 100 ед/кг. Для лечения детей с выраженными неврологическими осложнениями он менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Профилактическая пренатальная диагностика возможна путем измерения активности фермента α-L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11 неделе беременности, и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности. Все большее значение придается ДНК-диагностике мукополисахаридоза .

Мы имели возможность наблюдать мальчика С., 2012 г.р., с синдромом Гурлер-Шейе, возраст которого на момент последнего обследования составил 3 года 7 месяцев. В возрасте 1 года 2 месяцев родители впервые обратились в детскую поликлинику института с жалобой на периодическое отклонение у мальчика левого глаза кнаружи.

Из анамнеза: ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне фетоплацентарной недостаточности. Родоразрешение плода путем кесарева сечения на 39 неделе, в связи с ягодичным предлежанием плода и ранним отхождением околоплодных вод. Масса тела ребенка при рождении - 2740 грамм, рост - 52 см, по шкале Апгар 7/8 баллов. В роддоме была проведена фототерапия по поводу конъюгационной желтухи. На 18 сутки ребенок был выписан из стационара под наблюдение невролога по месту жительства с диагнозом - гипоксическое поражение центральной нервной системы 2 степени, синдром нейрорефлекторной гипервозбудимости, дисплазия тазобедренных суставов и гипертензионный синдром. С рождения мать отмечала у него наличие двусторонней паховой грыжи, по поводу которой в 1 год было проведено оперативное лечение. В 6-месячном возрасте у ребенка появилась петехиальная сыпь, для выяснения ее этиологии был назначен общий анализ крови, который показал низкое содержание гемоглобина и тромбоцитов. В связи с этим, ребенка госпитализировали в отделение гематологии, с диагнозом - иммунная тромбоцитопеническая пурпура, острое течение активная стадия, дефицитная анемия.

Кроме того, в 6-месячном возрасте мать заметила у сына деформацию позвоночника, в связи с чем в возрасте 9 месяцев во время госпитализации в Республиканскую детскую клиническую больницу он осмотрен ортопедом. По данным рентгенографии грудопоясничного отдела диагностированы врожденные аномалии позвоночника - кифоз с изменением формы ХII грудного и L1-L2 позвонков, системная дисплазия соединительной ткани. С первого года жизни ребенка родители отмечали у него шумное и затрудненное носовое дыхание, в связи с чем он наблюдался у отоларинголога с диагнозом - хронический ринит. В 2015 году ребенку были проведены операции аденотомии и грыжесечение по поводу рецидива двусторонней паховой и пупочной грыж под эндоскопическим контролем. Также в связи с беспокойством ребенка и периодической рвотой в 2015 году была выполнена компьютерная томография головного мозга, которая выявила последствия гипоксического поражения центральной нервной системы, гидроцефалию умеренной степени, субатрофию мозгового вещества и кисту хиазмально-супраселлярной области слева (без необходимости нейрохирургического лечения).

Многочисленная сопутствующая патология в сочетании с постепенным формированием гротескных черт лица явились основанием для генетического обследования и лечения ребенка в 11-месячном возрасте в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, а затем и в отделении психоневрологии ФГБУ «НЦЗД» МЗ РФ. Согласно заключению, выставлен диагноз: мукополисахаридоз I типа, мутация Q70Х в гетерозиготном состоянии, синдром Гурлер-Шейе. В результате обследования были выявлены также гепатоспленомегалия, дисфункция билиарного тракта, остеопороз, аномалии позвоночника, левосторонний нефроптоз. После проведения консилиума, было принято решение о начале ФЗТ препаратом альдуразим.

Обследование ребенка в Уф НИИ ГБ установило следующее. Острота зрения - за игрушками следит, внутриглазное давление обоих глаз - пальпаторно в пределах нормы. При осмотре: оба глаза спокойные, левый глаз отклонен кнаружи на 10° по Гиршбергу. При закрывании правого глаза отмечается установочное движение левого. Биомикроскопия: роговица несколько утолщена, в центральной зоне - неинтенсивное помутнение (которое более выражено слева) преимущественно передних ее слоев, что позволило рассмотреть детали глазного дна только по периферии и диагностировать расширение вен сетчатки. Был выставлен предварительный диагноз - помутнение роговицы обоих глаз, ангиопатия сетчатки, расходящееся содружественное косоглазие левого глаза, МПС I типа, синдром Гурлер-Шейе.

Через 2,5 года ребенок вновь был осмотрен в детской поликлинике института в связи с жалобами родителей на отсутствие у него фиксации взора. Острота зрения снижена - следит за игрушками примерно с 4 метров, внутриглазное давление пальпаторно повышено на 1+. Оба глаза спокойные, глазные щели симметричны. Движения глазных яблок существенно не ограничены. Нистагм отсутствует. Конвергенция снижена. При биомикроскопии определяется неинтенсивное, но практически диффузное помутнение роговицы обоих глаз с явлениями незначительной эпителиопатии. Зрачки округлой формы (OД=ОS), реакция на свет сохранена. Детали глазного дна не офтальмоскопируются. Учитывая развитие открытоугольной глаукомы, была рекомендована местная гипотензивная терапия в виде постоянных инстилляций глазных капель трусопта 2 раза в день и ежегодные контрольные осмотры 2-3 раза в год.

Совместное обследование с педиатром показало наличие у мальчика гирсутизма (на коже спины), непропорциональной низкорослости, макроцефалии (окружность головы - 52,2 см), грубых черт лица с выступающими лобными буграми, носа с запавшей переносицей и полуоткрытого рта (рис.), кифосколиоза, тугоподвижности суставов (объем пассивных движений ограничен), снижение слуха, монголоидных пятен на коже спины и ягодиц, короткой шеи. Со слов матери, навыки опрятности сформированы частично - днем контролирует мочеиспускание и дефекацию, а ночью необходимо его будить. Отмечена задержка психоречевого развития. Понимание речи, которая состоит из отдельных слов и слогов, в пределах только привычных бытовых понятий. Навыки самообслуживания сформированы очень слабо.

В заключение следует отметить, что раннее и неоднократное проведение у ребенка ФЗТ альдуразимом (в 2013, 2014 и 2015 гг.), которую он перенес хорошо, а также неоднократное сосудистое и нейротрофическое лечение по месту жительства, способствовало не только стабилизации, но и клиническому улучшению состояния мальчика. Последнее заключалось в сокращении размеров печени и селезенки, а также возможности самообслуживания.

Выводы

Выраженный клинический полиморфизм и редкая встречаемость обуславливают определенные трудности в ранней идентификации синдрома Гурлер-Шейе. Важным является настороженность детских врачей, в т.ч. и офтальмологов, в отношении наследственных болезней вообще и мукополисахаридоза, в частности. Своевременная диагностика необходима для направления таких детей к специалистам междисциплинарного центра, имеющим опыт специфического лечения, которое наиболее эффективно в ранней стадии заболевания - до развития необратимых изменений. Медико-генетическое консультирование семей позволит существенно сократить появление новых случаев этого тяжелого наследственного заболевания.

Синдро́м Гу́рлер (болезнь Пфаундлера - Гурлер, мукополисахаридоз-I H , англ. MPS-I H ) - тяжёлое наследственное заболевание из группы мукополисахаридозов, относящихся к лизосомным болезням накопления. Характеризуется недостаточностью альфа-L-идуронидазы - фермента лизосом, участвующего в катаболизме кислых мукополисахаридов, которые составляют основу межклеточного вещества соединительной ткани.

Синдром Гурлер является одним из представителей группы мукополисахаридозов, объединённых термином гаргоилизм .

Историческая справка

Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера - Гурлер , впервые описано двумя педиатрами: австрийским - нем. Hurler Gertrud (1889-1965) и немецким - нем. Pfaundler Meinhard von (1872-1947).

Описанная авторами болезнь проявляется в первые месяцы жизни грубыми чертами лица (гаргоилизм), гепатоспленомегалией, тугоподвижностью суставов, деформацией позвоночного столба. Затем американским офтальмологом Шейе, англ. Н. G. Scheie (1909-1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе . Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер - Шейе .

Эпоним

Заболевание названо в честь одного из первооткрывателей - австрийского педиатра Гертруды Гурлер (нем. Gertrud Hurler ), (1889-1965).

Эпидемиология

Синдром Гурлер встречается с частотой 1 на 100 000.

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым - носители дефектного гена, красным - синдром Гурлер (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным - дефектный.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

• E76 76. Нарушения обмена гликозаминогликанов:
  • E76.0 76.0 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер» (MPS-I H), «Шейе» (MPS-I S), «Гурлер - Шейе» (MPS-I H/S).

Клиническая картина

Дети с синдромом Гурлер отличаются низкорослостью (отставание в физическом развитии наблюдается с конца первого года жизни). Характерны признаки гаргоилизма: крупный череп, крутой лоб, запавшая переносица, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду »). Кроме того, отмечается короткая шея, ограниченная подвижность суставов (тугоподвижность, главным образом, затрагивает локтевые и межфаланговые суставы пальцев кистей и стоп), фиксированный кифоз на месте перехода грудных позвонков к поясничным, укорочение конечностей, в основном, происходит за счёт проксимальных отделов (бёдер и плеч), в меньшей степени - голеней и предплечий. Весьма своеобразно строение кисти пациента: пальцы короткие, одинаковые по длине (изодактилия ) расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз способствует выпячиванию живота вперёд, а ягодиц назад. Отмечается гепатоспленомегалия, склонность к формированию пупочной грыжи. Характерно диффузное помутнение роговицы за счёт накопления в ней дерматансульфата. Возможно развитие слабоумия, кариеса зубов, характерной формы ногтевых пластинок в виде часовых стёкол, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, сухие и жёсткие волосы. В большинстве случаев в патологический процесс вовлекается сердце - оно увеличивается в размерах, происходят изменения клапанов, миокарда, эндокарда, крупных и коронарных артерий. При рентгенологическом исследовании определяется преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширение турецкого седла, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки »), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости и фаланги пальцев. Также наблюдается прогрессирующая умственная отсталость. Такие дети обычно не доживают до 10 лет.