Комбивир (Combivir)

Основные физико-химические характеристики : белые или почти белые таблетки капсулоподобной формы с отпечатком "GX FC3" с одной стороны;

Состав. 1 таблетка содержит 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина;

другие составляющие: таблетки – целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал- гликолят, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; оболочка таблетки – гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, макроголь 400, полисорбат 80.

Форма выпуска лекарственного средства. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05 A F30.

Действие лекарства .

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин является сильными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин является высокосинергическим относительно зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препараты последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и Зидовудин-ТФ является конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата до цепочки вирусной ДНК, результатом чего будет приостановка её репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее родство с ДНК-полимеразой клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность до периферических лимфоцитов, до лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных линии клеток и до ряда остальных клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин хранят свою антиретровирусную активность касающиеся ламивудин-стойких ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические сведения свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, что содержат зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от неё.

У некоторых индивидуумов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro до аналогов нуклеозидов, действия которых они были подвержены. Существуют клинические свидетельства, что ламивудин в комбинации с зидовудином

тормозит развитие стойкости к зидовудину в индивидуумов, которые не лечились раньше антиретровирусными препаратами.

Ламивудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или остальных классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы не нуклеозидов).

Полимедикаментозна антиретровирусная терапия, который включает ламивудин, является эффективной как у пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными препаратами, так и у пациентов с М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения

Международные директивы (Центр контролю и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 р.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например при поранении иголкой, немедленно (в течение одной-двух часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска заражения в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все ж возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 80 - 85%, в зидовудина - 60-70 %.

Проводилось изучения биоэквивалентности Комбивира в сравнении с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг; кроме того, изучалось влияние еды на степень и скорость абсорбции. Было показана биоэквивалентность Комбивира комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, которые принимали в отдельных таблетках натощак. После приема Комбивира максимальные концентрации ламивудина и зидовудина становили 1,5 (1, 3 - 1, 8) мг/мл и 1, 8 (1,5 - 2, 2) мг/мл соответственно. Среднее время появления пика концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0, 50 - 2, 00) часа и 0, 50 (0, 25 - 2, 00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приёме Комбивира при приеме еды аналогичные этим показателям при приёме Комбивира натощак, хотя скорость абсорбции (С max , t max) снижается. Базируясь на этих данных, Комбивир можно использовать независимо от приема еды.

Распределение

В исследованиях касающиеся внутривенного введения ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1, 3 и 1, 6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с главными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34% до 38%. В лекарственное взаимодействие, где присутствует механизм замены мест связывание с белками, Комбивир не вступает.

Ламивудин и зидовудин проникают до центральной нервной системы (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСР). Среднее сравнения количества ЦСР/сыворотка для ламивудина и зидовудина через 2 - 4 часа после перорального приема составляет приблизительно 0, 12 и 0, 5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится в основном путём почечной экскреции в неизменном состоянии. Вероятность метаболический взаимодействий с другими препаратами низкая в результате невысокого ступени метаболизма в печени (5 - 10 %) и низкого уровня связывание с белками в плазме.

50–80% зидовудина выводится путём почечной экскреции в виде головного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3’-амино-3’-деокситимидин как метаболит зидовудина.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0, 32 л/час./кг, выводится он в основном почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, что равна или менее 50 мл/минут, нужно снизить дозы ламивудина (см. "Способ использования и дозы").

За ограниченными данными, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность аккумуляции зидовудина в связи со снижением глюкуронизации. Больным на тяжелую печеночную недостаточность может быть нужно уменьшить дозу зидовудина.

Показания для использования.

Комбивир назначен для лечения ВИЧ-инфицированных.

Способ использования и дозы.

Лечение должен назначать врач, который имеет опыт лечения больных с ВИЧ-инфекцией.

В ситуациях, когда нужно прекратить лечение одним с составляющих Комбивира или необходимо уменьшить дозу, можно воспользоваться формами выпуска ламивудина и зидовудина, каждый с которых представлений на рынке в изолированных формах таблеток/капсул или раствора для внутреннего использования.

Почечная недостаточность

В связи с необходимостью коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/минут.) рекомендуется использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может быть необходима коррекция дозы зидовудина. Поэтому у больных с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными эффектами

Коррекция дозы зидовудина может быть необходимою в случае падения уровня гемоглобина ниже 9 г/дл или 5, 59 ммоль/л или же падения количества нейтрофилов ниже 1, 0 х 10 9 /л. В связи с тем, что корректирование дозы Комбивира невозможно, в этом случае нужно использовать ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Дозировка у больных пожилого возраста

Побочное действие.

Были сообщения про побочные эффекты в период терапии ВИЧ-инфицированных как при использовании отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается невыясненным, или связанные они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра остальных лекарств, которые используются при лечении ВИЧ-болезней, или является результатом самой болезни. Через то, что Комбивир включает комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связанные с этими двумя составляющими. Данных про увеличение токсичности вследствие совместного использования этих двух составляющих выявлено не было. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется по такой схеме: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), не часто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ламивудин

Кровь и лимфатическая система

Не часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко - истинна эритроцитарная аплазия.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Нервная система

Часто: головная боль.

Очень редко: парестезия. Описанные случаи периферической нейропатии, хотя связь её с лечением до конца не выяснен.

Желудочно-кишечный тракт

Часто: тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснен. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобилиарная система

Не часто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Опорно-двигательный аппарат

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Другие: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (что может потребовать гемотрасфузии), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз (1200 - 1500 мг в сутки) и у пациентов с розвинутими стадиями ВИЧ (особенно при пониженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD 4 + клеток менее 100/мм 3 . В связи с этими побочными эффектами может быть необходимо уменьшить дозу или отменить терапию. Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином была снижена количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке.

Не часто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинна эритроцитарная анемия.

Метаболизм и нарушения системы травления

Очень редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле (см. раздел "Специальные предостережения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические нарушения

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Дыхательная система

Не часто: одышка.

Редко: кашель.

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Не часто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, смена вкуса, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печёночные нарушения, например тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.

Не часто: высыпание, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, потливость.

Опорно-двигательный аппарат

Не часто: миопатия.

Лёгкие и мочевыделительная система

Редко: частое мочевыделение.

Часто: плохое самочувствие.

Не часто: лихорадка, генерализованная боль, астения.

Редко: гинекомастия, озноб, боль в груди, грипоподобный синдром.

Противопоказания.

Использование Комбивира противопоказано у пациентов с известной гиперчувствительностью к ламивудина, зидовудина или к любому составляющего препарата.

Зидовудин противопоказан у пациентов со снижением уровня нейтрофилов ниже 0,75 х 10 9 /л или снижением уровня гемоглобина ниже 7, 5 г/дл или 4, 65 ммоль/л.

Передозировка.

Существуют ограниченные сведения про передозировку Комбивира. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме тех, что описаны в разделе побочных эффектов, не выявлено. Смертельных случаев не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен быть под надзором с целью определения токсичности, при необходимости проводиться стандартная поддерживающая терапия. Ламивудин поддается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограничен влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита. За докладнишою информацией врач может обратиться до инструкции касающиеся ламивудина и зидовудина.

Особенности использования.

Специальные предостережения и предосторожности касаются каждого с составляющих препарата, а именно: ламивудина и зидовудина. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не выявлено.

В случаях, когда необходима коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. В таких случаях следует обратиться до информации по каждом из этих препаратов.

Пациентам необходимо пояснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Комбивир, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путём или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать использования адекватных мероприятий безопасности.

У пациентов, невзирая на использование Комбивира или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находится под клиночным надзором опытных врачей.

Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения (обыкновенно вторичная в результате ) чаще всего встречаются при применении высоких доз зидовудина (1200 - 1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и в тех лиц, у которых до лечения был сниженный резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, что получают Комбивир, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры.

Эти гематологические смены обыкновенно не наблюдаются в течение первых четырех-шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется проводить анализы крови не реже одного разу на 2 недели в течение первых трёх месяцев лечения и не реже одного разу на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови могут делать реже, например раз на один- три месяца.

В случае тяжёлой анемии или миелосупрессии в период лечения Комбивиром или у пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин меньший за 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количество нейтрофилов меньшая, чем 1, 0 х 10 9 /л) может потребоваться снижение дозы зидовудина (см. "Способ использования и дозы"). В связи с невозможностью снижение дозы Комбивира нужно назначить зидовудин и ламивудин в изолированных формах выпуска.

Дети: Комбивир не используют у детей возрастом до 12 лет, поскольку невозможно скорректировать дозу соответственно до веса.

Панкреатит: у пациентов, что лечились ламивудином и зидовудином, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, или связанные эти случаи с лечением медицинскими препаратами, или они являются следствием самой болезни. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, рвота или повышение уровня биохимических показателей нужно заподозрить и отменить Комбивир до исключения диагноза панкреатита.

Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом: в связи с использованием антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в том числе ламивудина и зидовудина) отдельно или в комбинации для лечения ВИЧ-инфекции описаны случаи лактоацидоза и гепатомегалии с стеатозом вплоть до смертельных случаев. Большинство из этих случаев наблюдалась у женщин. Необходимо с осторожностью назначать Комбивир всем пациентам, особенно больным с повышенным риском заболеваний печени. Если у пациента появляются клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности, лечения Комбивиром необходимо прекратить.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальных участках а также снижение на конечностях и лице, увеличение молочных желёз, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, что в целом могут быть отнесены до явлений липодистрофии, существуют сведения, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разное.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определить уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушение в распределении липидов следует проводить в стационаре.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В: сведения клинических исследований и опыт использования ламивудина в клинической практике показали, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В наблюдаются клинические или лабораторные признаки рецидивирующего гепатита после отмены ламивудина, что могут иметь более тяжелые последствия у больных с декоменсованим заболеваниям печени. При отмене Комбивира у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Беременность

Безопасность использования ламивудина при беременности для человека не установлена. Применение одного зидовудина у беременных женщин с дальнейшим лечениям новорожденного показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери до ребенка. Но подобных данных касающихся ламивудина нет. Также нет данных касающихся комбинированного использования ламивудина и зидовудина. Назначать Комбивир в первые три месяца беременности не рекомендуется, применять его нужно только в том случае, когда эффект, что ожидается от лечения, превышает возможный риск.

На основании исследований, связанных по изучению канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя.

Лактация

Эксперты ВООЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности не кормить грудью своих младенцев за каких-либо условий, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции. І ламивудин, и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных до тех, которые обнаруживаются в сыворотке. Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, матерям, которые лечатся Комбивиром, не рекомендуется кормить детей грудью.

Фертильность

Нет данных про влияние ламивудина и зидовудина на женскую фертильность. Было установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Специальные исследования с этого приводу не проводились. Исходя из фармакологических характеристик препарата, нет оснований допускать любой вредное влияние. Но для выяснения способности выполнять эти функции необходимо брать во внимание клинический статус пациента и профиль побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Взаимодействие с другими медикаментами.

Поскольку Комбивир состоит из ламивудина и зидовудина, любые формы взаимодействий, характерны для каждого из этих препаратов, будут характерны также для Комбивира. Взаимодействия, которые описаны ниже, не является исчерпывающими, но включают в себе головные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия относительно ламивудина

Вероятность метаболический взаимодействий с ламивудином низкая через ограничен метаболизм, низкий степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудина в неизменном состоянии.

Ламивудин выводится в основном путём активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействий Комбивира при одновременном применении с препаратами, главным путём выведения которых является активное канальциевая секреция, преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов (например триметоприм). Другие активные вещества (например ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путём и поэтому не взаимодействуют с ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются в основном путём активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не способны вступать в значительные взаимодействий с ламивудином.

Триметоприм

Применение в профилактических дозах ко-тримоксазола увеличивает на 40 % уровень ламивудина за счет триметоприма, который входит в состав ко-тримоксазола. Но, если у пациента нет почечной недостаточности, корректирование дозы ненужно (см. раздел "Способ использования и дозы"). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Влияние одновременного назначения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу не изучалось.

Залцитабин

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование залцитабина при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому Комбивир не рекомендуется применять в объединении с залцитабином.

Взаимодействия относительно зидовудина

Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые элиминируются преимущественно путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, способны угнетать метаболизм зидовудина.

Ламивудин

Умеренное увеличение С max (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном использовании с ламивудином, но его общий уровень существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин

При применении зидовудина у некоторых пациентов отмечалось низкий уровень фенитоина в крови, в одного пациента было отмечено повышенный его уровень. Эти наблюдение свидетельствуют про необходимость тщательного контроля уровня фенитоина в крови больных, которые принимают Комбивир и фенитоин.

Пробенецид

Ограничение сведения свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудина через торможение глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) в присутствии пробенецида уменьшается.

Рибавирин

Нуклеозидной аналог рибавирин in vitro является антагонистом противовирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать одновременного использования Комбивира с этим медицинским препаратом.

Рифампицин

Ограничение сведения свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина уменьшает уровень зидовудина на 48 ± 34%. Однако клиническое значение этого явления неизвестна.

Ставудин

Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование ставудина при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в объединении с Комбивиром.

Другие препараты, включая, ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин, могут изменять метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможения микросомального метаболизма в печени. Поэтому необходимо быть осторожными при применении этих препаратов в комбинации с Комбивиром, особенно для хронического лечения.

Одновременное использование, преимущественно в острых случаях, с препаратами, который является потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства (например системный пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловир, интерферон, винбластин и доксорубицин), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного использования Комбивира и какого угодно из этих препаратов следует проводить мониторинг функции почек и гематологических параметров и при необходимости снижать дозу одного или несколько составляющих терапии.

Учитывая, что у пациентов, которые получают Комбивир, могут развиться оппортунистические инфекции, может быть необходимым назначение профилактический антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют про отсутствие существенного увеличение риска побочных эффектов зидовудина с этими препаратами.

Условия и сроки хранения .

Хранить при температуре не выше 30°С в течение 2 лет в недоступном для детей месте.

Инструкция по применению комбивира в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток комбивира, взаимодействие с другими лекарствами, применение комбивира (таблетки) при беременности. Инструкции:

Торговое название:	Комбивир
Международное название:	Нет
Лекарственная форма:	Таблетки, покрытые оболочкой
Показания к применению:
Атс классификация:	J Противомикробные средства для системного применения J05 Противовирусные средства для системного применения J05A Противовирусные средства прямого действия J05A R Противовирусные средства для лечения вич-инфекции, комбинации
Фарм. группа:	Противовирусные препараты системного действия. Ингибиторы обратной транскриптазы, комбинации. Ламивудин и зидовудин. Код АТХ J05АR01
Условия хранения:	Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:	2 года. Не принимать препарат по истечении срока годности.
Условия продажи:	По рецепту
Описание:	Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета с выгравированной надписью «GXFC3» на одной стороне или таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, с риской, от белого до практически белого цвета надписью «GX FC3» на обеих сторонах таблетки.

Содержимое инструкции:

Состав комбивира в таблетках

Одна таблетка содержит

Бір таблетканың құрамында

Активное вещество комбивира

ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг

150 мг ламивудин, 300 мг зидовудин

Вспомогательные вещества в комбивире

целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

микрокристалды целлюлоза, А типті натрий крахмалы гликоляты, сусыз коллоидты кремний қостотығы, магний стеараты, қабықтың құрамы: опадрай ақ YS-1-7706-G (гипромеллоза, титанның қостотығы Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

Показания к применению таблеток комбивира

Лечение ВИЧ-инфекции.

АИВ жұқпасын емдеуде

Противопоказания комбивира в таблетках

• повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому компоненту препарата

• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л)

• дети весом менее 14 кг (зидовудин и ламивудин должны применяться по отдельности)

• период лактации

• ламивудинге, зидовудинге немесе препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық

• нейтропенияның (нейтрофильдер саны 0,75×109/л аз) немесе анемияның (гемоглобин деңгейі 7,5 г/дл немесе 4,65 ммоль/л аз) ауыр дәрежесі

• салмағы 14 кг-ден аз балалар (зидовудин мен ламивудин әр бөлек қолданылуы тиіс)

• лактация кезеңі

Побочные действия таблеток комбивира

Побочные реакции были выявлены в процессе терапии ВИЧ, при назначении препарата Комбивир и при назначении ламивудина и зидовудина по отдельности. Не всегда ясно, относятся ли указанные побочные реакции непосредственно к ламивудину/зидовудину, или же являются результатом применения широкого спектра препраратов, используемых для лечения ВИЧ либо последствиями самого заболевания. Аддитивная токсичность при назначении комбинации ламивудина/зидовудина отсутствует.

В соответствии с частотой проявления побочные реакции определяются как очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (≥1/10, 000 и <1/1000), очень редкие (<1/10, 000).

Реакции на ламивудин

Часто

• головная боль

• гиперлактатемия

• тошнота, рвота, боли в области живота, диарея

• сыпь, алопеция

• артралгия, мышечные нарушения

• слабость, утомляемость, лихорадка

Нечасто

• транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)

Редко

• молочнокислый ацидоз

• повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (связь с приемом препарата не установлена)

• рабдомиолиз

Очень редко

• эритроцитарная аплазия

• периферическая нейропатия (парестезия). Связь с проводимой терапией не установлена.

Реакции на зидовудин

Очень часто

• тошнота

• головная боль

Часто

• анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже 100/мм3; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата или его отмена. Частота развития нейропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения.

• гиперлактатемия

• головокружение

• рвота, боли в области живота, диарея

• повышение активности печеночных ферментов и билирубина

• миалгия

• недомогание

Нечасто

• тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга)

• диспноэ

• метеоризм

• сыпь, зуд

• миопатия

• лихорадка, генерализованные боли, астения

Редко

• эритроцитарная аплазия

• анорексия

• молочнокислый ацидоз

• перераспределение/накопление жировой клетчатки (имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированную терапию противовирусными препаратами)

• беспокойство, депрессия

• бессонница, парестезии, сонливость, снижение быстроты мышления, судороги

• кардиомиопатия

• кашель

• пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса

• панкреатит

• выраженная гепатомегалия со стеатозом

• пигментация ногтей и кожных покровов

• крапивница

• повышенная потливость

• учащенное мочеиспускание

• гинекомастия

• простуда, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы

Очень редко

• апластическая анемия

АИВ емі үдерісінде анықталған жағымсыз реакциялар Комбивир препаратын тағайындағанда және ламивудин мен зидовудин әр бөлек тағайындалғанда анықталған. Аталған жағымсыз реакциялардың тікелей ламивудин/зидовудинге қатыстылығы немесе АИВ емдеуде пайдаланылатын кең ауқымды препараттар қолданудың нәтижесі әлде аурудың өзінің зардаптары болып табылатыны үнемі түсінікті бола бермейді. Ламивудин/зидовудин біріктірілімі тағайындалғанда аддитивті уыттылығы болмайды.

Көрініс беру жиілігіне сәйкес, жағымсыз реакциялар өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10), жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (≥1/10, 000 және <1/1000), өте сирек (<1/10, 000) болып белгіленеді.

Ламивудинге реакциялар

• бас ауыру

• гиперлактатемия

• жүрек айну, құсу, іш аумағындағы ауыру, диарея

• бөрту, алопеция

• артралгия, бұлшықеттік бұзылулар

• әлсіздік, қажу, қызба

Жиі емес

• анемия, нейтропения, тромбоцитопения

• бауыр ферменттері (АСТ, АЛТ) белсенділігінің транзиторлы жоғарылауы

Сирек

• сүт қышқылды ацидоз

• сарысулық амилаза белсенділігінің жоғарылауы, панкреатит (препарат қабылдаумен байланысы анықталмаған)

• рабдомиолиз

Өте сирек

• эритроцитарлық аплазия

• шеткергі нейропатия (парестезия). Жүргізілген еммен байланысы анықталмаған.

Зидовудинге реакциялар

Өте жиі

• жүрек айну

• бас ауыру

• анемия (гемотрансфузия қажет болуы мүмкін), нейтропения және лейкопения; бұл жай-күйлер зидовудиннің жоғары дозаларын (1200-1500 мг/тәулік) қолданғанда және АИВ жұқпасының ауыр дәрежесіндегі емделушілерде (әсіресе, ем басталғанша сүйек кемігінің қоры азайған емделушілерде), көбінесе CD4 жасушалар саны 100/мм3 төмен азайғанда дамиды; бұл жағдайларда препарат дозасын азайту немесе оны тоқтату қажет болуы мүмкін. Нейтропенияның даму жиілігі емдеудің басында сарысудағы В12 витамині мен гемоглобин мөлшерінің, нейтрофильдер санының азаюы байқалған емделушілерде арта түседі.

• гиперлактатемия

• бас айналу

• құсу, іш аумағындағы ауыру, диарея

• бауыр ферменттері мен билирубин белсенділігінің жоғарылауы

• миалгия

• дімкәстану

Жиі емес

• тромбоцитопения, панцитопения (сүйек кемігі гипоплазиясымен)

• диспноэ

• метеоризм

• бөрту, қышу

• миопатия

• қызба, жайылған ауырсыну, астения

Сирек

• эритроцитарлық аплазия

• анорексия

• сүт қышқылды ацидоз

• шелмай қабатының қайта таралуы/жиналуы (көп факторлы шығу тегі бар, вирусқа қарсы препараттармен біріктірілген емді қоса)

• мазасыздық, депрессия

• ұйқысыздық, парестезиялар, ұйқышылдық, ойлау жеделдігінің төмендеуі, құрысулар

• кардиомиопатия

• жөтел

• ауыз қуысы шырышты қабығының пигменттациясы, дәм сезудің бұрмалануы

• панкреатит

• стеатозы бар айқын гепатомегалия

• тырнақтардың және тері жабындарының пигменттациясы

• есекжем

• қатты тершеңдік

• несептің жиі бөлінуі

• гинекомастия

• суық тию, кеуде қуысының ауыруы, тұмау тәріздес симптомдар

Өте сирек

• апластикалық анемия

Особые указания к применению

Данные указания относятся к двум активным компонентам препарата – ламивудину и зидовудину.

Пациенты должны быть предостережены от самостоятельного назначения лекарственных препаратов во время терапии Комбивиром.

Пациенты должны быть предупреждены, что современная терапия ВИЧ, включая терапию препаратом Комбивир, не предотвращает передачу ВИЧ при половых контактах или заражении крови, в связи с чем необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, применяющих Комбивир или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия, нейтропения и лейкопения может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Комбивир, особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

Во время приема Комбивира у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже в зависимости от общего состояния пациента один раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии на фоне приема Комбивира может потребоваться снижение дозы зидовудина. Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейрофилов снижается до 0,75x109/л -1,0x109/л, суточная доза должна Комбивира быть уменьшена до восстановления показателей крови, или Комбивир отменяется на 2-4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего Комбивир в сниженной дозировке может быть назначен повторно. Пациенты с выраженной анемией, несмотря на снижение дозы Комбивира, нуждаются в переливании крови.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь фатальный исход как при монотерапии, так и при многокомпонентной терапии Комбивиром. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Комбивир следует отменить во всех случаях появления клинических (слабость, анорексия, внезапная и необъяснимая потеря веса, гастроинтестинальные симптомы, одышка, тахипноэ) или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени.

Перераспределение жировых отложений

Перераспределение / накопление жировых отложений, включая центральное ожирение, ожирение по дорсоцервикальному типу (горб буйвола), периферические отложения, включая лицевую область, гинекомастия, повышение уровня липидов и глюкозы в крови наблюдались по отдельности или совместно у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время как все препараты из группы ингибиторов протеаз и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ассоциируются с одним или более из вышеперечисленных побочных явлений, данные показывают, что между отдельными группами соответствующих терапевтических классов имеются различия в степени риска.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную природу: статус ВИЧ-заболевания, более старший возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии, что в совокупности может играть синергетическую роль.

Долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование должно включать физикальную оценку признаков перераспределения жира. Следует решить вопрос об определении уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения уровня липидов требует соответствующего клинического подхода.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые воспалительные симптомы должны своевременно выявляться, и при необходимости должна проводиться соответствующая противовоспалительная терапия. Аутоиммунные нарушения (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) также встречались при приеме препарата, тем не менее время приступов заболеваний довольно вариабельно и может наступить через много месяцев после начала терапии и может проходить с присутствием атипичных симптомов.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

У некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелым последствиям. При назначении препарата Комбивир пациентам с сопутствующим вирусным гепатитом B следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации HBV.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с Комбивиром в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ при его наличии. Это особенно важно у пациентов с наличием в анамнезе анемии на фоне лечения зидовудином.

Беременность и период лактации

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают Комбивир, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

У новорожденных и младенцев, которые во время беременности или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое временное повышение в крови уровня вещества, называемого лактатом. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось специального изучения влияния Комбивира на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препарата свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов.

Осы нұсқаулар препараттың екі белсенді компонентіне – ламивудин мен зидовудинге қатысты.

Аталған компоненттерді әр бөлек тағайындау компоненттердің бірін түзету/тоқтату қажет болған жағдайда ұсынылады.

Емделушілер Комбивирмен емделу кезінде дәрілік препараттарды өз бетінше тағайындаудан алдын ала сақтандырылуы тиіс.

Емделушілер Комбивир препаратымен емдеу қамтылатын қазіргізамандық АИВ емінің жыныстық қатынастар кезінде немесе қан жұқпаланғанда АИВ берілуін тойтара алмайтыны туралы ескертілуі тиіс, осыған орай, тиісті алдын ала сақтану шараларын қадағалау қажет.

Комбивир немесе басқа антиретровирустық препараттар қолданатын емделушілерде шартты-патогенді микроорганизмдер туғызған жұқпалар және АИВ жұқпасының басқа асқынулары дамуы мүмкін, сондықтан емделушілер АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің тұрақты бақылауында болуы тиіс.

Қан тарапынан болатын жағымсыз реакциялар

Анемия, нейтропения және лейкопения Комбивирді, әсіресе, жоғары дозаларда (1200-1500 мг/тәулік) алатын және емдеу басталғанша сүйек кеміктік қан түзілуі төмендеген АИВ жұқпасының кең ауқымды клиникалық көрінісі бар емделушілерде кездесуі мүмкін.

Комбивир қабылдау кезінде емнің алғашқы 3 айы ішінде аптасына бір реттен сиретпей, артынан ай сайын қан талдауларын бақылау қажет. ЖИТС ерте сатысында (сүйек кеміктік қан түзілу әлі қалып шегінде болатын) қан тарапынан болатын жағымсыз реакциялар сирек дамиды, сондықтан қан талдауларын емделушінің жалпы жай-күйіне қарай 1-3 айда бір рет сирек жасауға болады.

Комбивир қабылдау аясындағы ауыр анемия мен миелосупрессия жағдайында зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Егер гемоглобин мөлшері 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) дейін азайса, нейтрофильдер саны 0,75×109/л -1,0×109/л дейін төмендесе, Комбивирдің тәуліктік дозасы қан көрсеткіштері қалпына келгенше азайтылуы тиіс немесе Комбивир қан көрсеткіштері қалпына келгенше 2-4 аптаға тоқтатылады. Әдетте, қан көрінісі 2 аптадан соң қалпына келеді, одан кейін дозалануы төмен Комбивирді қайта тағайындауға болады. Айқын анемиясы бар емделушілер, Комбивир дозасын азайтуға қарамастан, қан құюды қажет етеді.

Панкреатит

Ламивудин мен зидовудин қабылдаған емделушілерде панкреатит дамуының сирек жағдайлары сипатталған. Алайда осы асқынудың дәрілік препараттардан немесе АИВ жұқпасының өзінен болатыны анықталмаған. Панкреатит дамуын айғақтайтын клиникалық симптомдар білінсе немесе зертханалық деректер болса, Комбивирмен емдеуді дереу тоқтату қажет.

Сүт қышқылды ацидоз және стеатозы бар айқын гепатомегалия

Бұл асқынулар монотерапияда да, Комбивирмен көп компоненттік емдеу кезінде де өліммен аяқталуы мүмкін. Осы асқынулардың даму қаупі әйелдерде арта түседі. Комбивирді сүт қышқылды ацидоздың және бауырдың уытты зақымдануының клиникалық (әлсіздік, анорексия, кенеттен және түсініксіз салмақ жоғалту, гастроинтестинальді симптомдар, ентігу, тахипноэ) немесе зертханалық белгілері пайда болған жағдайлардың бәрінде тоқтатылу керек.

Май қабаттарының қайта таралуы

Біріктірілген антиретровирустық ем алатын кейбір емделушілерде әр бөлек немесе бірге орталықтан семіруді, дорсоцервикальді типті семіздікті (буйвол өркеші), бет аумағын қоса, шеткергі жиналуды, гинекомастияны, липидтер деңгейі мен қан глюкозасының жоғарылауын қамтитын май қабаттарының қайта таралуы/жиналуы байқалды.

Сонымен қатар, жоғарыда аталған жағымсыз құбылыстардың бірімен немесе бірнешеуімен астасатын протеаза тежегіштері мен кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері тобына жататын барлық препараттар сияқты, тиісті емдік кластардың жекелеген топтары арасындағы қауіп дәрежесінде айырмашылықтар болатыны деректерде көрсетіледі.

Бұдан басқа, липодистрофия синдромының көп факторлы табиғаты бар: АИВ ауруының статусы, жастың едәуір ұлғаюы және антиретровирустық ем жүргізу ұзақтығы, бұл тұтастай синергиялық рөл атқара алады.

Осы құбылыстардың ұзаққа созылатын зардаптары қазіргі уақытта белгісіз.

Клиникалық тексеруде майдың қайта таралуының белгілерін физикальді бағалау қамтылуы тиіс. Сарысулық липидтер мен қан глюкозасы деңгейлерін анықтау мәселесін шешкен жөн. Липидтер деңгейінің бұзылулары тиісті клиникалық тұрғыдан қарауды талап етеді.

Иммундық қалпына келтіру синдромы

Иммундық тапшылығы күрделі АИВ жұқтырған емделушілердегі антиретровирустық емнің (АРЕ) басында асимптомдық немесе қалдықтық шартты-патогенді жұқпаларға болатын қабыну реакциясы қатарлас аурулардың клиникалық симптомдарының нашарлауын туындатуы мүмкін. Әдетте, АРЕ басталғаннан кейінгі алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде цитомегаловирустық ринит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық жұқпалар мен пневмоцисттік пневмония байқалды. Кез келген қабыну симптомдары дер мезгілінде анықталуы тиіс, ал қажет болса, қабынуға қарсы тиісті ем жүргізілуі тиіс. Препарат қабылдау кезінде аутоиммундық бұзылулар да (полимиозит, Джуллиан-Барр синдромы, диффуздық уытты зоб) кездесті, ол өз алдына, ауру ұстамаларының уақыты мейлінше ауытқымалы және ем басталғаннан кейін көп айдан соң басталып, атипті симптомдардың қатысуымен өтуі мүмкін.

В вирустық гепатиті қатарласқан емделушілер

В вирустық гепатиті (НВV) қатарласқан кейбір емделушілерде ламивудин қабылдауды тоқтатқаннан кейін гепатит қайталануының клиникалық немесе зертханалық белгілері білініп, өз кезегінде, бұл қалпына келмейтін бауыр аурулары бар емделушілерде де аса ауыр зардаптарға әкелуі мүмкін. Комбивир препаратын тағайындағанда В вирустық гепатитіне қатарлас шалдыққан емделушілерге бауырдың қызмет атқару сынамалары көрсеткіштерін бақылап, НВV репликациясы маркерлерінің деңгейін ұдайы анықтау керек.

С гепатиті вирусының қатарлас жұқпасы бар емделушілер

АИВ емдеу кезінде АРЕ құрамында Комбивирмен үйлестіріп қолдану аясында рибавирин қабылдаумен байланысты анемияның өршуі байқалды; өзара әрекеттесудің нақты механизмі түсініксіз. Комбивир мен рибавиринді бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды, осы орайда АРЕ режимі құрамында ол бар болса, зидовудинді ауыстыру мәселесін шешу керек. Бұл сыртартқысында зидовудинмен емдеу аясындағы анемиясы бар емделушілерде ерекше маңызды.

Жүктілік және лактация кезеңі

Егер ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін ықтимал қаупінен артық болмаса, жүктіліктің алғашқы триместрінде Комбивир қолдану ұсынылмайды. Зидовудинмен жүкті әйелдерді емдеудің және осы препаратты жаңа туған нәрестелерге кейіннен енгізудің анадан ұрыққа АИВ берілу жиілігін азайтатыны көрсетілген. Ламивудинге қатысты мұндай деректер жоқ. Демек, Комбивирді жүкті әйелдерге ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін болжамды қаупінен асып түсетін жағдайларда ғана тағайындауға болады.

Комбивир қабылдап жүрген әйелдерге сәбиіне емшек емізуге болмайды.

Жүктілік немесе босану кезінде кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерінің әсеріне ұшыраған жаңа туған нәрестелер мен сәбилерде қандағы лактат деп аталатын зат деңгейінің уақытша аздап артуы болады. Дамудың кідіру жағдайлары және құрысу ұстамалары жөнінде де сирек хабарламалар бар. Жалпы, аналары жүкті кезінде кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштерін қабылдаған балаларда, АИВ жұқтыру қатерін төмендетудің пайдасы, анық түрде, осы препараттардың жағымсыз әсерлерімен байланысты қауіптіліктен басым болады.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Комбивирдің автокөлікті басқару және техникамен жұмыс істеу қабілетіне ықпал етуіне арнайы зерттеу жүргізілмеген. Препараттың фармакологиялық қасиеттері осындай ықпал ықтималдығының төмен екенін айғақтайды. Емделушінің клиникалық жай-күйін, сондай-ақ жағымсыз әсерлер сипатын назарға алған дұрыс.

Дозировка и способ применения

Лечение должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу, а так же отменить один из компонентов Комбивира (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир).

Комбивир можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуется глотать таблетку целиком, не разжевывая. В случае, когда пациент не в состоянии проглотить целую таблетку, допускается ее измельчение и растворение в небольшом количестве жидкости или полужидкой пище. Смесь следует употребить сразу же после приготовления.

Взрослые и дети весом более 30 кг

По одной таблетке два раза в сутки.

Дети весом от 21 кг до 30 кг

По ½ таблетки утром и целой таблетке вечером.

При возникновении желудочно-кишечной непереносимости, в целях улучшения переносимости можно назначить альтернативный режим дозирования по половине таблетки три раза в сутки.

Дети весом от 14 кг до 21 кг

По ½ таблетки два раза в сутки.

Дети весом менее 14 кг

Комбивир не показан детям с весом менее 14 кг. Ламивудин (Эпивир) и зидовудин (Ретровир) должны назначаться отдельно в соответствии с информацией по применению данных препаратов.

Пожилые пациенты

Специальных исследований не проводилось, но у данной когорты необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в связи со снижением функции почек и изменениями гематологических параметров.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в плазме крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией. Поскольку при применении Комбивира невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять эти препараты по отдельности.

Емді АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Дозаны төмендету немесе азайту, сондай-ақ Комбивир компоненттерінің (ламивудин немесе зидовудин) бірін тоқтату қажет болатын жағдайларда ламивудин (Эпивир) мен зидовудин (Ретровир) препараттарын бөлек қолдануға болады.

Комбивирді ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Таблетканы шайнамастан бүтіндей жұтып жіберген жөн. Емделуші бүтін таблетканы жұтуға қабілетсіз жағдайда оны ұсақтауға және аз мөлшердегі сұйық әлде жартылай сұйық тамақта ерітуге болады. Қоспаны дайындағаннан кейін бірден ішу керек.

Ересектер және салмағы 30 кг-ден көп балалар

Бір таблеткадан тәулігіне екі рет.

Салмағы 21 кг-ден 30 кг дейінгі балалар

Таңертеңгілік ½ таблеткадан және кешкілік бүтін таблетка.

Асқазан-ішектік көтере алмаушылық болғанда, көтерімділікті жақсарту мақсатында тәулігіне үш рет жарты таблеткадан дозалаудың баламалы режимін тағайындауға болады.

Салмағы 14 кг-ден 21 кг дейінгі балалар

½ таблеткадан тәулігіне екі рет.

Салмағы 14 кг-ден аз балалар

Комбивир салмағы 14 кг-ден аз балаларға көрсетілмеген. Ламивудин (Эпивир) мен зидовудин (Ретровир) осы препараттарды қолдану жөніндегі ақпаратқа сәйкес бөлек тағайындалуы тиіс.

Егде жастағы емделушілер

Арнайы зерттеулер жүргізілмеген, осы қауымдағы бүйрек қызметінің төмендеуіне және гематологиялық параметрлер өзгерістеріне орай, препарат тағайындалғанда сақ болу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігінде қолдану

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде қан плазмасындағы ламивудин және зидовудин концентрациялары олардың шығарылуының баяулауы салдарынан жоғарылайды. Бүйрек қызметі бұзылған емделушілерге (креатинин клиренсі 50 мл/мин аз) бірқатар жағдайларда ламивудин мен зидовудин дозасын әркімге жеке таңдау қажет болатындықтан, оларға ламивудин мен зидовудин препараттарын бөлек тағайындау ұсынылады.

Бауыр қызметінің бұзылуында қолдану

Бауыр жеткіліксіздігінде зидовудиннің глюкурон қышқылымен баяу байланысуы нәтижесінде оның жинақталуы болады. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі емделушілерде, зидовудин дозасын әркімге жеке таңдау мүмкіндігі болу үшін, ламивудин мен зидовудин препараттарын бөлек қолдану ұсынылады.

Гематологиялық жағымсыз әсерлері бар емделушілерде қолдану

Айқын анемияда (гемоглобин деңгейі 9 г/дл немесе 5,59 ммоль/л аз) немесе нейтропенияда (нейтрофильдер саны 1,0×109/л аз) зидовудин дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Осы жағымсыз әсерлердің даму ықтималдығы ем басталғанша сүйек кемігінің қоры азайған емделушілерде, әсіресе АИВ жұқпасы асқынып кеткен емделушілерде жоғары. Комбивир қолдану кезінде ламивудин мен зидовудин дозаларын әркімге жеке таңдау мүмкін еместіктен, осы препараттарды әр бөлек қолдану ұсынылады.

Взаимодействие с лекарствами

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Взаимодействия, указанные ниже, не являются исчерпывающими, а представляют группы продуктов, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Взаимодействия с участием ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками, что следует иметь в виду при сопутствующем назначении препаратов с аналогичными путями метаболизма.

Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма. Эффект совместного назначения высоких доз ко-тримазола и ламивудина при лечении пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза изучен не был.

Ранитидин, циметидин не влияют на фармакокинетику ламивудина.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина, в связи с чем совместная терапия Комбивиром и зальцитобином не рекомендуется.

Взаимодействия с участием зидовудина

Зидовудин в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты, преимущественно метаболизирующиеся посредством печеночного метаболизма путем глюкуронизации, могут потенциально подавлять метаболизм зидовудина.

Атоваквон : зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

Кларитромицин : таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Ламивудин : наблюдается умеренное повышение Сmax (28%) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин : снижает концентрацию фенитоина в крови, что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Комбивиром.

Пробеницид : ограниченные данные предполагают снижение процесса глюкуронизации и повышение среднего периода полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.

Рифампицин : комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин : зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется.

Другие : такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин, могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с Комбивиром, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью. Комбинация Комбивира, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко- тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на Комбивир. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций.

Комбивир құрамында ламивудин және зидовудин бар болғандықтан, ол өз компоненттерінің әрқайсысына тән кез келген өзара әрекеттесуге түсе алады. Төменде көрсетілген өзара әрекеттесулер толық болып табылмайды, тағайындалған кезде сақтық шарасы қадағалануы тиіс өнімдер тобы түрінде болады.

Ламивудин қатысатын өзара әрекеттесулер

Ламивудинмен метаболикалық өзара әрекеттесу ықтималдығы зор емес, өйткені енгізілген препараттың аздаған бөлігі ғана метаболизмге ұшырайды және плазма ақуыздарымен байланысады, ал препарат бүйрекпен толық дерлік шығарылады, бұл метаболизм жолдары ұқсас препараттар қатарлас тағайындалғанда ескерілу керек.

Ламивудин мен триметопримді (ко-тримоксазол препараты компоненттерінің бірі) бір мезгілде қабылдау осы препаратты емдік дозаларда қабылдағанда плазмадағы ламивудин концентрациясының 40% артуына әкеледі. Бүйрек қызметі қалыпты емделушілерге ламивудин дозасын әркімге жеке таңдау қажет емес. Ламивудин триметоприм фармакокинетикасына ықпал етпейді. Пневмоцисттік пневмония мен токсоплазмозды емдеуде ко-тримазол мен ламивудиннің жоғары дозаларын бірге тағайындау тиімділігі зерттелмеген.

Ранитидин, циметидин ламивудин фармакокинетикасына ықпал етпейді.

Ламивудин зальцитабиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін, осыған орай, Комбивирмен және зальцитобинмен бірге емдеу ұсынылмайды.

Зидовудин қатысатын өзара әрекеттесулер

Зидовудин плазма ақуыздарымен аздаған дәрежеде байланысады, бірақ көбінесе бауыр метаболизмі арқылы белсенді емес глюкуронидке дейін шығарылады. Көбінесе бауыр метаболизмі арқылы глюкурондану жолымен метаболизденетін препараттар зидовудин метаболизмін әлеуетті бәсеңдетуі мүмкін.

Атоваквон : зидовудин атоваквон фармакокинетикасын бұзбайды. Алайда, фармакокинетика деректері атоваквонның зидовудиннің оның метаболитіне метаболиздену жылдамдығын төмендететінін көрсетеді (AUC зидовудин нысаналы концентрацияларына жеткенде 33% ұлғайды, глюкуронидтің жоғары шекті плазмалық концентрациясы 19% төмендеді). Зидовудин тәулігіне 500 немесе 600 мг дозада қолданылғанда жедел пневмоцисттік пневмонияны емдеу үшін атоваквонмен үш апталық бір мезгілде емделу плазмалық зидовудин концентрацияларының жоғарылауымен байланысты қолайсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуінің мүмкін болу ықтималдығы аз. Атоваквонмен ұзақ емделу аясында аса жоғары сақтық шарасын қадағалау керек.

Кларитромицин : кларитромицин таблеткалары зидовудин сіңуін төмендетеді. Бұған зидовудин мен кларитромицинді кемінде екі сағат аралықпен бөлек қабылдау арқылы жол бермеуге болады.

Ламивудин : ламивудинмен бірге тағайындалғанда зидовудинге тән Сmax (28%) орташа жоғарылауы байқалады, алайда, осы орайда жалпы экспозициясы (AUC) бұзылады. Зидовудин ламивудиннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Фенитоин : қандағы фенитоин концентрациясын төмендетеді, бұл оны Комбивирмен бір мезгілде тағайындағанда қандағы фенитоин деңгейін қадағалауды талап етеді.

Пробеницид : шектеулі деректерде глюкурондану үдерісінің төмендеуі және зидовудин AUC пен орташа жартылай шығарылу кезеңінің ұлғаюы жорамалданады. Пробеницидтің қатысуымен глюкуронид пен зидовудиннің өзінің бүйрекпен шығарылуы азаяды.

Рифампицин : рифампицинмен біріктіру зидовудинге тән AUC 48%±34% төмендеуіне әкеледі, дегенмен, бұл өзгерістің клиникалық мәні белгісіз.

Ставудин : зидовудин ставудиннің жасушаішілік фосфорлануын бәсеңдетуі мүмкін, осыған орай, препараттарды бірге қолдану ұсынылмайды.

Басқалары : аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин сияқты дәрілік заттар глюкурондануды бәсекелі тежеу немесе бауырдағы микросомалық метаболизмді тікелей бәсеңдету арқылы зидовудин метаболизмін бұзуы мүмкін. Осы препараттарды Комбивирмен біріктіріп қолдану мүмкіндігіне, әсіресе, ұзақ уақыт емдеу кезінде сақтық қырынан келу керек.

Комбивирдің, әсіресе, шұғыл емдеу кезінде нефроуыттылығы мен миелоуыттылығы зор препараттармен (мысалы, пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) біріктірілімі, Комбивирге жағымсыз реакциялардың даму қаупін арттырады. Егер қажет болса, препараттар дозасын азайту және қан көрсеткіштері мен бүйрек қызметін қадағалау қажет.

Оппортунистік жұқпаларды ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин мен ацикловир препараттарымен емдеу жағымсыз реакциялар жиілігінің едәуір арту қаупімен қатар жүрмейді.

Передозировка комбивиром в таблетках

Симптомы : сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем, есть ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение : рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Симптомдары : Комбивирдің артық дозалану жағдайлары жөнінде мәліметтер жоқ. Сонымен бірге, ламивудиннің және зидовудиннің жедел артық дозалану зардаптары жөнінде шектеулі деректер бар. Осы жағдайлардың бірде-бірі өлімге ұшыраумен аяқталған жоқ, әрі барлық емделушілердің жағдайы қалыпқа түсті. Қандай да бір спецификалық белгілер немесе симптомдар сипатталмаған.

Емі : уыттану белгілерін дер мезгілінде анықтау үшін емделушінің ахуалын бақылап отыру және стандартты демеуші ем жүргізу ұсынылады. Ламивудин диализ арқылы шығарылатындықтан артық дозаланған кезде үздіксіз гемодиализ қолдануға болады. Гемодиализдің және перитонеальді диализдің зидовудинді организмнен шығару кезінде тиімділігі аз, бірақ оның метаболитінің (глюкуронид) шығарылуын жеделдетеді.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Взрослые

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, зидовудина - 60–70%. После приема Комбивира внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50–2,00) ч и 0,50 (0,25–2,00) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл, соответственно. Период полувыведения препарата и показатели AUC не менялись в зависимости от приема пищи, хотя скорость абсорбции ламивудина и зидовудина незначительно снижалась. Таким образом, Комбивир можно принимать вместе с пищей или натощак. Фармакокинетика таблетки, растворенной в воде или полужидкой пище, не отличается от фармакокинетики таблетки, принятой целиком, при условии ее полного растворения и немедленного приема.

Распределение

Объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин показывает линейную фармакокинетику при назначении доз, выше терапевтических, и ограниченную связь с большинством плазменных альбуминов (менее 36%). Связь с белками плазмы зидовудина составляет 34%-38%. Средний период полувыведения, средний общий клиренс и 1,1 часа, 27,1 мл/мин/кг и Ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность взаимодействия с ламивудином довольно низка в связи с низким уровнем печеночного метаболизма (5-10%) и незначительным связыванием с белками плазмы. Метаболит зидовудина 5’-глюкоронид обнаруживается в плазме и моче в количестве 50-80% от принятой дозы и выводится посредством почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет примерно 0.32 л/ч/кг, с преимущественным почечным клиренсом (более 70%) посредством катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч/кг, идущий посредством гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции.

Пожилые

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

Фармакокинетический профиль зидовудина у детей в возрасте 5-6 месяцев сходен с профилем взрослых. Биодоступность составляет 60-74 %. Сssmax 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) для дозы 120 мг/m2 и 7.7 микроМ (2.06 мкг/мл) для дозы 180 mg/m2. Показатель AUC 40,0 hr микроМ или 10,7 hr мкг/мл у детей при приеме 180 мг/м2 4 раза в сутки соответствует AUC при приеме взрослыми 200 мг 6 раз в сутки. Исследование фармакокинетики зидовудина в плазме крови у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет показало, что для лечения наиболее оптимальная доза составляет 120 мг/м2 три раза в сутки или 180 мг/м2 два раза в сутки. При таких дозировках AUC и Cmax в плазме крови при двухразовом назначении соответствует трехразовому приему. Фармакокинетика ламивудина в педиатрии схожа с фармакокинетикой взрослых. Однако, абсолютная биодоступность (приблизительно 55-65%) была снижена у детей младше 12 лет. Системный клиренс у детей младшего возраста выше, чем у более старших детей, и понижается с возрастом, приближаясь к 12 годам к значениям взрослых. На основании этих различий, рекомендуемая доза ламивудина для детей от 3 месяцев до 12 лет, и весом от 6 до 40 кг составляет 8 мг/кг/день. При таком назначении AUC 0-12 составляет от 3,800 до 5,300 ннг ч/мл.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность приводит к снижению скорости выведения ламивудина, что требует снижения дозы препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрации зидовудина в плазме также увеличиваются у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные, полученные от пациентов с циррозом печени, преполагают возможность кумуляции зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью в связи со снижением процессов глюкуронизации. Доза препарата должна корректироваться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Ересектер

Сіңуі

Ламивудин мен зидовудин ішектен жақсы сіңеді. Ересектерде ішке қабылдағаннан кейін ламивудин биожетімділігі 80-85%, зидовудиндікі 60-70% құрайды. Комбивир ішке қабылданғаннан кейін ламивудин мен зидовудиннің ең жоғары концентрациялары 0,75 (0,50-2,00) сағаттан және 0,50 (0,25-2,00) сағаттан соң білініп, тиісінше, 1,5 (1,3-1,8) мг/мл және 1,8 (1,5-2,2) мг/мл құрады. Препараттың жартылай шығарылу кезеңі және AUC көрсеткіштері, ламивудин мен зидовудиннің сіңірілу жылдамдығы мардымсыз төмендесе де, ас ішуге байланысты өзгермеген. Осылайша, Комбивирді ас ішумен бірге немесе аш қарынға қабылдауға болады. Суда немесе жартылай сұйық тағамда ерітілген таблетка фармакокинетикасы, ол толық еріген және дереу қабылданған жағдайда, бүтіндей қабылданған таблетка фармакокинетикасынан ерекшеленбейді.

Таралуы

Зидовудин мен ламивудиннің таралу көлемі, тиісінше, 1,3 және 1,6 л/кг құрайды. Ламивудин емдік дозаларынан жоғары дозалар тағайындалғанда дозаға байланысты фармакокинетикасын және плазма альбуминдерінің көпшілігімен (36%-дан аз) шектеулі байланысты көрсетеді. Зидовудиннің плазма ақуыздарымен байланысуы 34%-38% құрайды. Орташа жартылай шығарылу кезеңі, орташа жалпы клиренсі - 1,1 сағат, 27,1 мл/мин/кг. Ламивудин мен зидовудин ОЖЖ мен жұлын сұйықтығына өтеді. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң ликвордағы және қан сарысуындағы ламивудин мен зидовудин концентрацияларының арасындағы қатынастар, тиісінше, орта есеппен 0,12 және 0,5 құрайды.

Метаболизмі

Ламивудин организмнен көбінесе бүйрекпен өзгеріссіз күйде шығарылады. Ламивудинмен өзара әрекеттесу ықтималдығы бауыр метаболизмінің төмен деңгейіне (5-10%) және плазма ақуыздарымен болымсыз байланысуына орай мейлінше төмен. Зидовудин метаболиті – 5’-глюкоронид қабылданған дозаның 50-80% мөлшерінде плазма мен несептен табылады және бүйрекпен бөліну арқылы шығарылады.

Шығарылуы

Ламивудиннің жартылай шығарылу кезеңі 5-7 сағат құрайды. Ламивудиннің жүйелі клиренсі көбінесе катиондық тасымал жүйесі арқылы бүйректік клиренсімен (70%-дан астам) шамамен 0.32 л/сағ./кг құрайды. Зидовудиннің бүйректік клиренсі гломерулярлы сүзілу және белсенді тубулярлы сөлініс арқылы жүретін 0.34 л/сағ./кг құрайды.

Егде жастағылар

Ламивудин мен зидовудин фармакокинетикасы 65 жастан асқан емделушілерде зерттелмеген.

Балалар

Зидовудиннің 5-6 айлық сәбилердегі фармакокинетикалық бейіні ересектер бейінімен ұқсас. Биожетімділігі – 60-74%. Сssmax 120 мг/m2 дозасында 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) және 180 mg/m2 дозасында Сssmax 7.7 микроМ (2.06 мкг/мл). Балаларда тәулігіне 4 рет 180 мг/м2 қабылдаған кездегі 40,0 hr микроМ немесе 10,7 hr мкг/мл AUC көрсеткіші ересектердің тәулігіне 6 рет 200 мг қабылдаған кездегі AUC көрсеткішіне сәйкес келеді. АИВ жұқтырған 2-13 жас аралығындағы балаларда қан плазмасындағы зидовудин фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулер емдеу үшін өте ұтымды доза тәулігіне үш рет қабылданатын 120 мг/м2 немесе тәулігіне екі рет қабылданатын 180 мг/м2 құрайтынын көрсетті. Осы дозалау тұсында қан плазмасындағы AUC және Cmax екі рет тағайындау кезінде үш рет қабылдауға сәйкес келеді. Педиатрияда ламивудин фармакокинетикасы ересектер фармакокинетикасына ұқсас. Алайда, абсолютті биожетімділігі (шамамен 55-65%) 12 жасқа толмаған балаларда төмендеген. Жасы кіші балалардағы жүйелі клиренсі жас өсуімен төмендеп, 12 жасқа қарай ересектердің мәндеріне жақындайды. Осы айырмашылықтар негізінде ұсынылатын ламивудин дозасы 3 айлықтан 12 жасқа дейінгі және салмағы 6-дан 40 кг дейінгі балаларда күніне 8 мг/кг құрайды. Осылай тағайындағанда AUC0-12 3,800-ден 5,300 ннг/сағ./мл дейін құрайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі ламивудиннің шығарылу жылдамдығының төмендеуіне әкеледі, бұл креатинин клиренсі 50 мл/мин аз емделушілерде препарат дозасын азайтуды талап етеді. Плазмадағы зидовудин концентрациясы да үдемелі бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде ұлғаяды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр циррозына шалдыққан емделушілерден алынған шектеулі деректерде, глюкурондану үдерістерінің төмендеуіне орай, бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде зидовудиннің жинақталуы мүмкін екенін жорамалданады. Препарат дозасы бауыр жеткіліксіздігі ауыр дәрежедегі емделушілерде түзетілуі тиіс.

Фармакодинамика

Комбивир - комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, которые являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является высокоактивным синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Резистентность ВИЧ- 1 к ламивудину вовлекает развитие изменений аминокислоты M184V близко расположенной к активному участку вирусной обратной транскриптазы. Мутации M184V уменьшают восприимчивость к ламивудин. Вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, при одновременном приобретении устойчивости к ламивудину, могут стать чувствительными к зидовудину.

Перекрёстная резистентность, присущая M184V RT, ограничивается в пределах класса антиретровирусных средств – нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир сохраняют свои антиретровирусные действия против ламивудин-резистентного ВИЧ- 1, содержащего только M184V мутацию.

Комбивир – құрамына АИВ-1 және АИВ-2 қуатты селективті тежегіштері болып табылатын ламивудин мен зидовудин кіретін вирусқа қарсы біріктірілген препарат. Ламивудин – жасушалар өсіріндісінде АИВ репликациясын бәсеңдетуге қатысты зидовудиннің белсенділігі жоғары синергисті. Ламивудин мен зидовудин жасушаішілік киназалармен 5М’-трифосфатқа (ТФ) дейін бірізді метаболизденеді. Ламивудин-ТФ және зидовудин-ТФ – АИВ кері транскриптазасына тән субстраттар және осы ферменттің бәсекелес тежегіштері. Препараттың вирусқа қарсы белсенділігі көбінесе монофосфатты түрін вирустық ДНҚ тізбегіне енгізумен жүзеге асады, соның нәтижесінде тізбектің үзілуі болады. Ламивудин мен зидовудин трифосфаттарының адам жасушалары ДНҚ-полимеразаларымен тектестігі едәуір аз.

Ламивудинге АИВ-1 төзімділігі вирустық кері транскриптазаның белсенді бөлігіне жақын орналасқан M184V амин қышқылы өзгерістерінің дамуына түрткі болады. M184V мутациялары ламивудинге сезімталдықты азайтады. Зидовудинге төзімді вирустық штаммдар ламивудинге бір мезгілде төзімділік танытқанда зидовудинге сезімтал болып кетуі мүмкін.

M184V RT-ға тән айқаспалы төзімділік антиретровирустық дәрілер – нуклеозидті тежегіштер класы шектерінде шектеледі. Зидовудин, ставудин, абакавир құрамында M184V мутациясы ғана бар АИВ-1-ге төзімді ламивудинге қарсы өзінің антиретровирустық әсерлерін сақтайды.

Упаковка и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой. 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорида. По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Қабықпен қапталған таблеткалар. 10 таблетканы поливинилхлоридтен жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салады. 6 пішінді қаптамадан қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынады.

Лекарственная форма:   таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:

Состав на 1 таблетку:

Компонент
Ядро таблетки:
Действующие вещества:
Ламивудин	150,00
Зидовудин	300,00
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	269,62
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А	22,50
Кремния диоксид коллоидный	2,25
Магния стеарат	5,63
Оболочка таблетки:
Опадрай белый:	16,9-20,6 мг/таблетка
Гипромеллоза	59,75 %
Титана диоксид	31,25%
Макрогол 400	8,00 %
Полисорбат 80	1,00%

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета, с риской на каждой стороне таблетки и выгравированной надписью " GXFC 3" на каждой стороне таблетки. Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное (ВИЧ) средство АТХ:  

J.05.A.R.01 Зидовудин + Ламивудин

Фармакодинамика:

Механизм действия

Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Комбивир® или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические нарушения

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки), у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому у пациентов, принимающих препарат Комбивир®, необходимо тщательно контролировать гематологические показатели.

Данные гематологические нарушения обычно возникают не ранее чем через 4-6 недель после начала терапии. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не менее одного раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир®, а также у пациентов с уже существующим нарушением функции костного мозга, например, с концентрацией гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или числом нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л, может также потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку при применении препарата Комбивир® коррекция дозы невозможна, таким пациентам следует назначать и в виде отдельных препаратов.

Для получения более подробной информации следует обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение зидовудином и ламивудином, были зарегистрированы редкие случаи панкреатита, однако неясно, обусловлены ли эти случаи действием антиретровирусной терапии или являются следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических признаков, симптомов или изменений лабораторных показателей, предполагающих возможность развития панкреатита, следует немедленно прекратить прием препарата Комбивир®.

Лактоацидоз

При применении зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, обычно с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают незначительные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боли в животе), неспецифическое общее недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиваться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение препаратом Комбивир® необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбивир® для лечения любого пациента (в особенности - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую . Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими , пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (APT) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению для препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.

Эффективность и безопасность препарата Комбивир® не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Комбивир® у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим . Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Специальные исследования по оценке влияния зидовудина и ламивудина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Комбивир® на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Комбивир®. Форма выпуска/дозировка: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг. Упаковка: По 10 таблеток в А l /ПВХ блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. Условия хранения:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: П N016050/01 Дата регистрации: 13.11.2009 / 31.05.2016 Дата окончания действия: Бессрочный Иллюстрированные инструкции Инструкции

Комбивир – лекарственное средство с противовирусным действием, проявляющее активность по отношению к ВИЧ.

Какие у средства Комбивир состав и форма выпуска?

Препарат производится в таблетках овальной формы, они белого цвета, на поверхности лекарства есть риска, а также выгравирована надпись в виде "GXFC3". Присутствуют два активных соединения, представленные зидовудином и ламивудином.

Вспомогательные вещества Комбивир: целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, добавлен безводный кремний коллоидный, а также карбоксиметилкрахмал натрия. Пленочная оболочка таблеток сформирована белым опадраем, который включает в себя: гипромеллозу, полисорбат 80, титана диоксид, а также макрогол 400.

Таблетки запакованы в блистеры, которые помещены в пачки картонные, внутри упаковки можно обнаружить инструкцию по применению Комбивир. Продается противовирусное средство по рецепту. Срок годности лекарства не превышает два года.

Какое у препарата Комбивир действие?

Активные компоненты препарата Комбивир, представленные ламивудином и зидовудином считаются высокоэффективными ингибиторами транскриптазы ВИЧ-1 и 2. Оба компонента метаболизируются так называемыми внутриклеточными киназами. Действующие вещества хорошо всасываются в ЖКТ.

После приема противовирусного средства внутрь максимальные концентрации достигаются в пределах от тридцати минут до двух часов. Лекарственный препарат проникает в спинномозговую жидкость. Ламивудин выводится преимущественно почками. Период его полувыведения достигает семи часов.

Какие у лекарства Комбивир показания к применению?

Средство Комбивир предназначено для лечения ВИЧ-инфекции у лиц, чья масса тела не менее четырнадцати килограммов.

Какие у Комбивир противопоказания к применению?

Противовирусный препарат Комбивир инструкция по применению запрещает при повышенной чувствительности к активным соединениям ламивудину, зидовудину или к иным веществам медикамента. Не назначают медикамент при тяжело протекающей анемии, а также при нейтропении.

Какие у Комбивир применение и дозировка?

Комбивир принимают внутрь, лечение должен проводить врач, обладающий соответствующим опытом в терапии ВИЧ-инфекции. Обычно с массой тела не менее тридцати килограммов назначают одну таблетку два раза в сутки. Если вес пациента менее 30 кг, рекомендуется употреблять половину таблетки в утренние часы и целую таблетированную форму в вечернее время.

Передозировка от Комбивир

Каких-либо симптомов передозировки Комбивир не выявлено. Тем не менее, при чрезмерном употреблении таблеток следует немедленно промыть желудок и осуществить поддерживающую терапию при наличии признаков интоксикации.

Какие от Комбивир побочные эффекты?

Препарат Комбивир может вызывать следующие побочные эффекты: лабораторно определяется нейтропения, анемия, возможно присоединение тромбоцитопении, эритроцитарной аплазии, кроме того, развивается гиперлактатемия, характерен молочнокислый ацидоз.

Среди прочих негативных эффектов на применение этого препарата можно отметить: головную боль, присоединяется тошнота и рвота, редко развиваются парестезии, есть сведения о возникновении периферической нейропатии, боль в эпигастрии, отмечается диарея, иногда панкреатит, а также повышение сывороточной амилазы и печеночных ферментов.

Прочие побочные проявления будут такими: сыпь, алопеция, возникает артралгия, присоединяются мышечные нарушения, характерен рабдомиолиз, судороги, общая усталость, сонливость, недомогание, не исключена лихорадка, понижение умственной активности, кардиомиопатия, отмечается кашель, вздутие живота, извращение вкуса, кроме того, пигментация слизистой полости рта, повышение уровня билирубина.

Кроме того, применение препарата может спровоцировать развитие зуда кожных покровов, а также возникнет сыпь, характерна пигментация ногтей, а также и кожи, отмечается повышенная потливость и крапивница.

Со стороны мочевыводящих путей в редких случаях может отмечаться учащенное мочеиспускание, характерно развитие гинекомастии, кроме того, возникает гриппоподобный и генерализованный болевой синдром, отмечается астеническое состояние, озноб, а также ряд иных побочных эффектов на применение медикамента.

При появлении каких-либо негативных эффектов пациенту следует срочно проконсультироваться со специалистом, при необходимости врач должен откорректировать дозировку противовирусного медикамента.

Особые указания

Во время применения противовирусного препарата Комбивир пациент должен находиться под наблюдением опытного доктора, обладающего опытом лечения ВИЧ-инфекции.

У некоторых больных, находящихся на антиретровирусной терапии, может возникнуть перераспределение жировой ткани, включая отложение жира дорсоцервикального типа так называемый "горб буйвола", кроме того, уменьшается подкожно-жировой слой на конечностях и на области лица, могут увеличиваться молочные железы, а также повышается в крови уровень липидов и глюкозы. Перечисленная симптоматика может наблюдаться как по отдельности, так и вместе.

Чем заменить Комбивир, аналоги какие использовать?

Лекарственное средство Вирокомб, Дизаверокс, Зилакомб, кроме того, Зидовудин+Ламивудин относятся к аналогам.

Заключение

Применение средства должно осуществляться под контролем опытного специалиста. При развитии побочных эффектов рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Представлены аналоги лекарства комбивир, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

Описание препарата

Комбивир - Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, являющиеся высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
In vitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний и ряда клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Этот штамм выделяется как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.
Штаммы вирусов с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что у зидовудин-резистентных изолятов вирусов возможно развитие чувствительности к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.
Перекрестная чувствительность, обусловленная M184V мутацией в обратной транскриптазе ВИЧ, ограничивает применение всех препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют их антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир проявляет антиретровирусные свойства в отношении ламивудин-резистентных ВИЧ-1, резистентность которых обусловлена только M184V мутацией. M184V мутантные штаммы проявляют сниженную в 4 раза чувствительность к диданозину и залцитабину; клиническое значение этого явления еще неясно.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные НИОТ.
Различают два типа развития мутаций, ведущих к мультирезистентности, первый тип – мутации вирусной обратной транскриптазы в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, второй тип – T69S мутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим НИОТ. Любой из этих типов мутаций, приводящих к развитию мультирезистентности, существенно ограничивает возможности лечения.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.
По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (АРТ).
Клиническое значение выявленной in vitro вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ]).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Профилактика заражения
Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения ингибиторы протеазы должны быть также включены в режим профилактики.
Курс профилактики антиретровирусными средствами должен составлять 4 недели. Несмотря на немедленно назначенное лечение, сероконверсия все же может возникнуть.

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Комбивир, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.

Форма выпуска (по популярности)	Цена, руб.
Комбивир
Таб 150мг / 300мг N60 (Глаксо Оперэйшенс Великобритан (Англия)	1368.70
Вирокомб
Дизаверокс
Зидовудин + Ламивудин
Зидовудин + Ламивудин* (Zidovudine + Lamivudine*)
Зидовудин+Ламивудин
Зидовудин+Ламивудин-Виал
Зилакомб
ЗИЛАМ-ТЛ
ЛАМИ-ЗИДОКС
Эмлазид

Отзывы

Ниже предоставлены результаты опросов посетителей сайта о лекарстве комбивир. Они отражают личные ощущения опрошенных и не могут быть использованы, как официальная рекомендация при лечении этим препаратом. Мы настоятельно рекомендуем обратиться к квалифицированному медицинскому специалисту для подбора персонального курса лечения.

Результаты опросов посетителей

Один посетитель сообщил об эффективности

Ваш ответ о побочных эффектах »

Отчет посетителей об оценке стоимости

Ваш ответ об оценке стоимости »

Отчет посетителей о частоте приема в день

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о частоте приема в день »

Отчет посетителей о дозировке

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о дозировке »

Отчет посетителей о сроке начала действия

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о сроке начала действия »

Отчет посетителей о времени приема

Информация еще не была предоставлена

Ваш ответ о времени приема »

Шесть посетителей сообщили о возрасте пациента

Ваш ответ о возрасте пациента »

Отзывы посетителей

Пока нет ни одного отзыва

Официальная инструкция по применению

Имеются противопоказания! Перед применением ознакомьтесь с инструкцией

Комбивир ® / Combivir ®

Инструкция
по применению лекарственного препарата
для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N016050/01

Торговое наименование препарата: Комбивир ® / Combivir ® .

Международное непатентованное наименование или химическое наименование: зидовудин+ламивудин / zidovudine + lamivudine.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав на 1 таблетку

Компонент	Содержание (мг/таблетка)
Ядро
Действующие вещества
Ламивудин	150,00
Зидовудин	300,00
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая	269,62
Карбоксиметилкрахмал натрия, тип А	22,50
Кремния диоксид коллоидный	2,25
Магния стеарат	5,63
Оболочка таблетки
Опадрай белый:	16,90-20,60
Гипромеллоза	59,75%
Титана диоксид	31,25%
Макрогол 400	8,00%
Полисорбат 80	1,00%

Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, от белого до почти белого цвета, с риской на каждой стороне таблетки и выгравированной надписью "GXFC3" на каждой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ: J05AF30.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5"-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V), расположенном рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro , так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.
Штаммы вируса с мутацией M184V демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и обладают меньшей репликативной активностью in vitro . Исследования, проведенные in vitro , показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут приобрести чувствительность к зидовудину в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.
Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию М184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.
По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro . Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРТ).
Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.
Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.
Профилактика заражения
Международные руководства (Центр по контролю заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1-2 часов после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Всасывание
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%. Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата Комбивир ® с препаратами Эпивир ® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг) и Ретровир ® (таблетки, 300 мг), принятыми внутрь одновременно, при этом исследовалось влияние пищи на скорость и степень всасывания. Прием препарата Комбивир ® биоэквивалентен приему натощак препаратов Эпивир ® и Ретровир ® .
После приема препарата Комбивир ® внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина (С max) отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мкг мл и 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл соответственно.
Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") и период полувыведения после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.
Прием размельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100 % размельченной таблетки.
Распределение
При внутривенном введении средний объем распределения для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro ). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.
Метаболизм
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.
5"-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50-80% от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.
Выведение
Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч х кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы.
При внутривенном введении зидовудина средний период полувыведения составляет 1,1 ч, а средний системный клиренс -1,6 л/ч х кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч х кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.
Дети
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м 2 зидовудина в форме раствора и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м 2 . Доза 180 мг/м 2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC 24 10,7 ч х мкг/мл), как и приём 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC 24 10,9 ч х мкг/мл).
В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м 2 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м 2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и С max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).
В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC 0-12 достигает 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Нарушение функции печени
Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность
Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания к применению

Препарат Комбивир ® показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.

Противопоказания

Препарат Комбивир ® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата.
Зидовудин и препарат Комбивир ® противопоказаны пациентам с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,75 х 10 9 /л) или анемией (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л).

Беременность и период лактации

Фертильность
Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность
Не рекомендуется применять препарат Комбивир ® в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятный риск для плода.
Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Комбивир ® можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено незначительное транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.
Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена.
В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.
Лактация
ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется грудное вскармливание в целях профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание запрещено.

Способ применения и дозы

Препарат Комбивир ® принимается внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом Комбивир ® должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир ® - по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Дети с массой тела от 21 до 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир ® - 1/2 таблетки утром плюс 1 таблетку вечером.
Дети с массой тела от 14 до 21 кг
Рекомендуемая доза препарата Комбивир ® - по 1/2 таблетки 2 раза в сутки.
Дети с массой тела менее 14 кг
Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Комбивир ® , уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ® в лекарственных формах раствор для приема внутрь или таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и зидовудина (Ретровир ® в лекарственных формах капсулы или раствор для приема внутрь).
Пациенты пожилого возраста
Специфических данных по применению препарата Комбивир ® у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с гематологическими побочными эффектами
При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Комбивир ® невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочные действия

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Комбивир ® входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.
Ламивудин

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Очень редко:

Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый ацидоз. Перераспределение/накопление жировой ткани. Частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны нервной системы
Часто : головная боль.
Очень редко: парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не известна.

Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея.
Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена. Повышение уровня сывороточной амилазы.

Нечасто: транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)).

Часто: сыпь, алопеция.

Часто: артралгия, мышечные нарушения.
Редко: рабдомиолиз.
Общие и местные реакции
Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения.
Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4 + менее 100 в 1 мм 3 . У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином.
Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
Очень редко: апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто: гиперлактатемия.
Редко: молочнокислый ацидоз, анорексия.
Перераспределение/накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны психики
Редко: тревога и депрессия.
Со стороны нервной системы
Очень часто : головная боль.
Часто: головокружение.
Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка.
Редко: кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, боль в животе и диарея.
Нечасто: метеоризм.
Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение уровней печеночных ферментов и билирубина.
Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Нечасто: сыпь и зуд.
Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто: миалгия.
Нечасто: миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко: учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Редко : гинекомастия.
Общие и местные реакции
Часто : общее недомогание.
Нечасто : лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.
Редко : озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Передозировка

Симптомы
Сведения о случаях передозировки препарата Комбивир ® ограничены. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые перечислены в разделе "Побочное действие". Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.
Лечение
В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Поскольку препарат Комбивир ® содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде.
Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Комбивир ® .
Взаимодействия с участием ламивудина
Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Комбивир ® с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.
Триметоприм : одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг + 800 мг, ко-тримоксазол ) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Комбивир ® у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.
Зальцитабин : ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Комбивир ® в комбинации с зальцитабином.
Взаимодействия с участием зидовудина
Атоваквон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сутки и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приёмами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Комбивир ® и фенитоин.
Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48 ± 34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.
Ставудин : зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Комбивир ® .
Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсоп и изопринозин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления микросомального метаболизма зидовудина. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Комбивир ® , особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Комбивир ® и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Комбивир ® , могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Особые указания

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.
Несмотря на прием препарата Комбивир ® или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат Комбивир ® , не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Комбивир ® с другими препаратами при их сопутствующем приеме.
Гематологические нарушения
Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих препарат Комбивир ® , необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир ® , а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при уровне гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0 х 10 9 /л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Комбивир ® невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Панкреатит
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Комбивир ® необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение уровня биохимических маркеров). Следует прекратить приём препарата Комбивир ® до исключения диагноза панкреатит.
Молочнокислый ацидоз / выраженная гепатомегалия со стеатозом
У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин.
Клинические симптомы молочнокислого ацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).
Препарат Комбивир ® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие повышения уровней трансаминаз).
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение / накопление жировой ткани, включая центральный тип ожирения, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.
Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.
Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.
Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.
Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета
В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.
Сопутствующий вирусный гепатит В
Препарат Комбивир ® следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.
Сопутствующий вирусный гепатит С
Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 300 мг зидовудина и 150 мг ламивудина.
По 10 таблеток в Al / ПВХ блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

1. "Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед" / Glaxo Operations UK Limited Великобритания, SG12 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори стрит / Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
2. "ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А." / GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. Польша, г. Познань, 60-322, ул. Гронвальдска, 189 / ul. Grunwaldzka, 189, 60-322, Poznan, Poland
3. ЗАО "Биннофарм" 124460, Россия, г. Москва, г. Зеленоград, проезд 4-й Западный, д. 3, стр. 1

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
"ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед" / ViiV Healthcare UK Limited Великобритания, TW8 9GS Миддлсекс, Брентфорд, Грейт Вест Роуд 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom

Организация, принимающая претензии в РФ
ЗАО "ГлаксоСмитКляйн Трейдинг" 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5.

Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.