Эффекты глюкортикоидов наблюдаются практически во всех органах и системах человека.

Эффекты глюкортикоидов на метаболизм белков, жиров и углеводов

Глюкокортикоиды увеличивают концентрацию глюкозы посредством свое­го действия на гликоген, белковый и жировой обмен. Кортизол стимулирует образо­вание гликогена в печени, стимулируя гликогенсинтазу и угнетая мобилизирующий гликогенфермент - гликогенфосфорилазу. Выход глюкозы из печени увеличи­вается посредством активации ключевых ферментов, участвующих в глюконеогенезе, в особенности глюкозо-6-фосфатазы и фосфоенолпируваткиназы (ФЕПК). В периферических тканях (мышечная, жировая) кортизол угнетает поглощение и утилизацию глюкозы. В жировой ткани он активирует липолиз, высвобождая свободные жирные кислоты в циркулицующий кровоток. Под дей­ствием кортизола увеличивается концентрация общего циркулирующего холестерола и триглицеридов, но содержание холестерола ЛПВП снижается. Эффекты глюкокортикоидов также модифицируют действие других гормонов, включая катехоламины и глюкагон. В результате развивается инулинорезистентность и на фоне расхода белков и катабо­лизма жиров увеличивается концентрация глюкозы.

Глюкокортикоиды стимулируют дифференцировку адипоцитов, способствуя адипогенезу посредством активации транскрипции ключевых генов дифференцировки, включая липопротеин липазы, глицсрол-3-фосфэтдегидрогеназы и лептина. Долгосрочные эффекты глюкокортикоидов на жировую ткань более слож­ные (по крайней мере у людей с центральным и висцеральным ожирением). Они обусловливают развитие патогномоничного симптома при болезни Кушинга. Развитие преимущественно висцерального ожирения может быть связано с относи­тельно высокой интенсивностью экспрессии гормонов в большом сальнике по сравнению с подкожной жировой клетчаткой.

Эффекты глюкортикоидов на кожу, мышечную и соединительную ткань

Глюкокортикоиды вызывают катаболические изменения в мышцах и соединитель­ной ткани, а также индуцируют инсулинорезистентность, В коже и соединительной ткани глюкокортикоиды замедляют деление клеток эпидермиса и угнетают синтез ДНК, подавляют синтез коллагена. Глюкокортикоиды вызывают атрофию мышц (но не некроз) в основном за счет мышечных волокон 2 типа («фазных»), под их влиянием замедляется синтез мышечных белков.

Эффекты глюкортикоидов на кости и обмен кальция

Эффекты глюкокортикоидов подавляют активность остеобластов, что считают причи­ной остеопении и остеопороза, сопутствующих избытку глюкокортикоидов. 1% западной популяции проходят длительное лечение этими препаратами. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз становится серьезной проблемой здра­воохранения, поражая 50% пациентов, получающих эти гормоны дольше года. Однако наиболее страшным для осложнением остается остеонекроз (аваскулярный некроз), характеризующийся быстрым локальным ухудшением «качества» костной ткани. В первую очередь поражается головка бедренной кости, что приводит к возникновению болевого синдрома и переломам, часто требующим протезирования. Остеонекроз может развиваться у пациентов любого возраста, даже при относительно невысокой концентрации глюкокортикоидов (например, на фоне заместительного кортикостероидного лечения при недостаточности надпочечников). Недавно полученные данные подтверждают роль апоптоза остеоцитов в патогенез глюко- кортикоидиндуцированного остеонекроза. Отсутствие данных о прекращении кровоснабжения в патологических очагах заказывает на то, что термин «остеонекроз» предпочтительнее, чем «аваскулярный некроз».

Избыток глюкокортикоидов также приводит к отрицательному балансу кальция, угнетая его абсорбцию в кишечнике и увеличивая экскрецию почками. Вследствие этого обычно усиливается секреция паратгормона. У детей эти гормоны замед­ляют рост, а также увеличивают индекс массы тела, что, по мнению многих специали­стов, компенсирует уменьшение минеральной плотности костной ткани.

Эффекты глюкортикоидов на солевой и водный гомеостаз, регуляция артериального давления

Глюкокортикоиды повышают артериальное давление с помощью различных механизмов, включая действие на почки и сосуды. Они увеличивают чув­ствительность гладкомышечной ткани сосудов к вазоконстрикторам (например, катехоламинам и ангиотензину 2), одновременно ограничивая вазодилатацию, опосредованную продукцией эндотелием оксида азота. Они усиливают синтез ангиотензиногена. В почках кортизол может действовать на дистальный отдел нефрона, вызывая задержку натрия и потерю калия с мочой. Глюкокортикоиды увеличивают скорость клубочковой фильтрации, транспорт натрия в эпителии проксимальной части почечных канальцев и выведение несвязанной воды. Последний эффект прямо противоположен действию вазопрессина, что объясняет развитие гиперволемической (дилюционной) гипонатриемии у пациентов с недостаточностью глюко­кортикоидов.

Противовоспалительное действие и иммунная система

Глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции. Для максимально возможного усиления именно этого эффекта создан целый ряд высокоактивных фармакологи­ческих форм этих гормонов и их синтетических аналогов для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Иммунные реакции блокируются на многих уровнях. Эти гормоны резко снижают количество лейкоцитов в периферической крови (в большей степени Т-лимфоцитов, чем В-лимфоцитов), способствуя перемещению внутрисосудистого пула лимфоцитов в селезенку, лим­фатические узлы и костный мозг. После назначения таких препаратов количе­ство нейтрофилов, напротив, увеличивается, а эозинофилов - быстро снижается (эффект, который исторически используют для биологической оценки эффектив­ности глюкокортикоидов).

Глюкокортикоиды непосредственно действуют на Т- и В-лимфоциты, угнетая синтез иммуноглобулинов и стимулируя апоптоз лимфоцитов. Угнетение продукции цитокинов лимфоцитами опосредовано инактивацией NF-кВ (он играет ключевую роль в экспрессии цитокинов). Они могут связывать NF-кВ, предотвра­щая транслокацию активного фактора транскрипции в ядро.

Дополнительные противовоспалительные эффекты включают угнетение дифференцировки моноцитов в макрофаги, подавление фагоцитоза макрофагами и цитотоксической активности эффекторных лимфоцитов. Глюкокортикоиды уменьшают выраженность местного воспалительного ответа путем предотвращения высвобож­дения гистамина и активаторов плазминогена. На фоне стимуляции липокортинов, снижающих активность фосфолипазы А, нарушаемся синтез простагландинов.

Эффекты глюкортикоидов на центральную нервную систему и настроение

Клинические наблюдения показывают, что головной мозг - один из наиболее важных органов-мишеней для этих гормоном. У пациентов с избытком или недо­статочностью глюкокортикоидов могут развиться депрессия, эйфория, психоз, апатия и заторможенность.

Минерало- и глюкокортикоидные гормоны экспрессируются в различных областях головного мозга грызунов, включая гиппокамп, гипоталамус, мозжечок и кору. Глюкокортикоиды вызывают гибель нейронов, особенно в гиппокампе, что обу­словливает высокий интерес к изучению влияния глюкокортикоидных веществ на когнитивные функции, память и развитие нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Альцгеймера).

Глюкокортикоидные гормоны увеличивают внутриглазное давление, усиливая продукцию внутриглазной жидкости и уплотняя матрикс в трабекулярной сети, что ухудшает жидкости. Описана генетическая предрасположенность к развитию стероидиндуцированной глаукомы, но лежащие в ее основе механизмы неизвест­ны.

Эффекты глюкортикоидов на кишечник

Длительное и необоснованное (не по экстренным показаниям) назначение препаратов глюкортикоидов увеличивает риск развития язвенной болезни желудка. Описаны случаи развития панкреатита с жировым некрозом у пациентов с избытком глюкокор­тикоидов.

Эффекты глюкортикоидов на рост и развитие

Хотя in vitro глюкокортикоидные препараты стимулируют транскрипцию гена ГР, их избыток угнетает линейный рост костей скелета. Это, вероятно, свя­зано с катаболическим действием стероидных гормонов на соединительную ткань, мышцы и кости и угнетением эффектов ИФР-1. Эксперименты на мышах, лишенных гена ГР, позволили определить роль этих гормонов в нормальном развитии плода. В частности, глюкокортикоиды стимулируют созревание легочной ткани, ускоряя синтез белков сурфактанта. Мыши, лишенные гена ГР, умирали вскоре после рождения из-за гипоксии вследствие ателектаза легких.

Глюкокортикоиды также индуцируют фермент фенилэтаноламин-М-метилтрансферазу, превращающий норадреналин в адреналин в надпочеч­никах и хромаффинной ткани. У мышей, лишенных гена ГР, не развивалось мозговое вещество надпочечников.

Эндокринные эффекты

Глюкокортикоиды угнетают тиреоидную систему, вероятно, посредством прямого действия на секрецию ТТГ. Кроме того, они ингибируют 5-дейодиназу, опосредую­щую превращение тироксина в активный трийодтиронин. Глюкокортикоидные гормоны также оказывают центральное действие, угнетая пульсовое выделение гонадотропин-рилизинг-гормона и высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.

ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы.

Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов

1.Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);

снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;

вазоконстрикция в очаге воспаления;

уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;

снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;

угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз;

подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;

индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;

угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);

подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.

антипролиферативных эффектов. подавление синтеза нуклеиновых кислот;

нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;

уменьшение функциональной активности фиброцитов

2. Иммунодепрессивный эффект: уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно накопления их в костном мозге;

усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;

подавление пролиферации Т-клеток;

снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;

угнетение активности системы комплемента;

торможение образования фиксированных иммунных комплексов;

снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);

угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;

нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;

нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;

уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.

В клинической практике применяются естественные глюкокортикоиды - кортизон и гидрокортизон и их синтетические и полусинтетические производные. В зависимости от наличия или отсутствия в структуре ЛС ионов фтора или хлора глюкокортикоиды делятся на негалогенизированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и галогенизированные соединения (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

Природные глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокортикоиды. Негалогенизированные полусинтетические глюкокортикоиды также оказывают минералокортикоидные эффекты, выраженность которых, в свою очередь, уступает эффектам природных глюкокортикоидов. У галогенизированных ЛС минералокортикоидная активность практически отсутствует.

Целенаправленное изменение структуры естественных глюкокортикоидов привело к повышению глюкокортикоидной активности и снижению минералокортикоидной. В настоящее время наиболее сильной глюкокортикоидной активностью обладают галогенизированные метазоны (беклометазон, дексаметазон, мометазон). Соединение ГКС с различными эфирами (сукцинаты и фосфаты) придает ЛС растворимость и возможность вводить их парентерально. Депо-эффект достигается при использовании суспензии кристаллов, нерастворимых в воде. Эти глюкокортикоиды обладают пониженной всасываемостью и удобны для местного использования.

В анестезиологической и реанимационной практике используют водорастворимые глюкокортикоиды для в/в введения.

, , , , , , , ,

Глюкокортикоиды: место в терапии

Для фармакодинамической терапии (в отличие от заместительной) предпочтительно использовать препараты с низкой минералокортикоидной активностью. Применяемые в клинической практике глюкокортикоиды имеют определенные различия в силе основных терапевтических эффектов, фармакокинетике и спектре побочных действий, которые необходимо учитывать при назначении.

Глюкокортикоиды используются в анестезиологической и реаниматологической практике при следующих состояниях: в гипотонии при массивных кровотеченииях и их рецидивах; п гипотонии при острой сердечно-сосудистой недостаточности;

• травматическом, геморрагическом
• инфекционно-токсическом шоке;
• аллергической или анафилактической реакции (отек Квинке, острая крапивница, астматический статус, острые токсико-аллергические реакции и т.д.);
• аллергических реакциях на наркотические анальгетики или другие фармакологические ЛС;
• острой надпочечниковой недостаточности.

Для экстренной терапии таких состояний, как шок, аллергические реакции, интоксикация, глюкокортикоиды вводят в/в. Введение может быть однократным или повторным в течение нескольких суток.

Основным показанием для применения глюкокортикоидов во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде является снижение САД ниже 80 мм рт. ст., которое может наблюдаться при многих патологических состояниях. Внутривенное введение ГКС во время индукции анестезии и ее поддержания позволяет достичь быстрой стабилизации гемодинамики на фоне комплексного лечения в течение 10 мин с момента введения начальной дозы.

Обычно во время оперативного вмешательства глюкокортикоиды используют в широком диапазоне доз: от 20 до 100 мг при пересчете на дозы преднизолона. При этом эффективность их применения в комплексной терапии может достигать 96%. Лишь в незначительном числе случаев ЛС бывают неэффективны. Чаще всего отсутствие гемодинамического эффекта отмечается у больных при снижении АД в ответ на введение местного анестетика (например, тримекаина). Не отмечено эффекта разовых доз глюкокортикоидов у больных с выраженной интоксикацией в случае сохранения ее источника, а также в редких случаях исходной резистентности организма к ЛС.

При тяжелых нарушениях кровообращения лечебное действие глюкокортикоидов реализуется через увеличение тканевой перфузии, увеличение венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и СВ, стабилизацию клеточной и лизосомальной мембран и других эффектов. Несмотря на традиционное применение глюкокортикоидов при различных видах шока, их эффективность при этих состояниях остается недоказанной. Это связано со сложностью учета всего многообразия факторов, который лежит в основе развития шокового состояния и оказывает влияние на эффективность терапии. Применение глюкокортикоидов при этих состояниях должно проводиться в сочетании со всем фармакологическим симптоматическим арсеналом коррекции осложнений.

Широкое применение глюкокортикоидов находят при терапии аллергических реакций, возникающих во время анестезиологического обеспечения оперативных вмешательств. При тяжелых проявлениях аллергии в/в введение адекватных доз глюкокортикоидов оказывает подавляющий эффект. Начало действия глюкокортикоидов при аллергических заболеваниях отсрочено. Так, например, основные биологические эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения. Поэтому больным с тяжелыми аллергическими реакциями для избежания бронхоспазма необходимо немедленное назначение эпинефрина.

Глюкокортикоиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.

Краткосрочное введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск смерти и осложнений от этого состояния на 40-50%.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Глюкокортикоиды - гормональные средства, основное действие которых реализуется на уровне ядерных структур клетки и заключается в регуляции экспрессии определенных генов. Глюкокортикоиды взаимодействуют со специфическими белковыми рецепторами клеток-мишеней в цитоплазме клетки (цитозольными рецепторами). Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро, где связывается с ко-активирующими молекулами и чувствительным элементом генов. В результате этого в клетках активируются процессы транскрипции генов (геномный эффект) и, как следствие, повышается скорость образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом: липокортина-1 (аннексина-1), ИЛ-10, антагониста рецепторов ИЛ-1, ингибитора ядерного фактора карра, нейтральной эндопептидазы и некоторых других. Эффект действия стероидных гормонов проявляется не сразу, а спустя определенное время (несколько часов), которое необходимо для экспрессии гена и последующего синтеза специфического белка. Однако многие эффекты глюкокортикоидов проявляются достаточно быстро, чтобы их можно было бы объяснить только стимуляцией транскрипции генов. Вероятно, они являются следствием внегеномных эффектов глюкокортикоидов.

Внегеномный эффект глюкокортикоидов заключается во взаимодействии с факторами транскрипции и ингибиторными белками. Последние являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов (ИЛ-1-6, -8, -11, -13, -16-18, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, эотаксин, воспалительный белок макрофагов, хемотаксический белок моноцитов и др.), а также их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Итогом этого взаимодействия является торможение транскрипции провоспалительных и иммуномодулирующих генов.

Противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное действие. Глюкокортикоиды подавляют продукцию множества факторов, которые являются критическими для запуска и развития воспалительной реакции и тем самым вызывают подавление избыточных реакций организма. Действие ГКС направлено на основных участников воспалительной реакции: медиаторы воспаления, сосудистый и клеточный компоненты воспаления. Глюкокортикоиды уменьшают продукцию простаноидов и лейкотриенов, подавляя индукцию биосинтеза липокортина, который ингибирует фосфолипазу А2, а также экспрессию гена ЦОГ-2. За счет влияния на продукцию про- и противовоспалительных медиаторов глюкокортикоиды стабилизируют лизосомальные мембраны, снижают капиллярную проницаемость, что объясняет их выраженный эффект на экссудативную фазу воспаления. Стабилизация лизосомальных мембран приводит к ограничению выхода различных протеолитических ферментов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях. Сокращается накопление лейкоцитов в зоне воспаления, снижается активность макрофагов и фибробластов. Угнетая размножение фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена и склеротических процессов в целом, глюкокортикоиды способны подавлять пролиферативную фазу воспаления. Торможение созревания базофилов под действием глюкокортикоидов приводит к уменьшению синтеза медиаторов немедленной аллергии. Таким образом, глюкокортикоиды способны подавлять и ранние, и поздние проявления воспалительной реакции и тормозить реакции пролиферации при хроническом воспалении.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов неспецифичен и развивается в ответ на любые повреждающие стимулы: физические, химические, бактериальные или патологические иммунные, такие как гиперчувствительность или аутоиммунные реакции. Неспецифический характер противовоспалительного эффекта ГКС делает его пригодным для воздействия на многочисленные патологические процессы. Хотя действие ГКС не затрагивает причин, лежащих в основе воспалительного заболевания, и никогда его не излечивает, подавление клинических проявлений воспаления имеет огромное клиническое значение.

Провести четкую грань между механизмами, обеспечивающими противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ГКС, невозможно, поскольку многие факторы, в том числе цитокины, играют важную роль в развитии обоих, патологических процессов.

Нарушение продукции регуляторных и эффекторных цитокинов, а также экспрессии молекул, обеспечивающих взаимодействие иммунокомпетентных клеток, приводит к разрегуляции иммунного ответа и, как следствие, к его незавершенности или полной блокаде. За счет ингибирования продукции цитокинов, регулирующих различные фазы иммунного ответа, глюкокортикоиды одинаково эффективно блокируют иммунный ответ на любой стадии его развития.

Глюкокортикоиды имеют огромное клиническое значение при лечении заболеваний, которые являются результатом нежелательных иммунологических реакций. Эти заболевания включают как состояния, которые преимущественно являются результатом нарушения гуморального иммунитета (такие как крапивница), так и состояния, которые опосредуются клеточными иммунными механизмами (такие как отторжение трансплантата). Подавление выработки антител развивается при введении только очень высоких доз глюкокортикоидов. Этот эффект наблюдается лишь спустя неделю после начала терапии.

Второй механизм, объясняющий иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов, - это усиление продукции в клетках эндонуклеаз. Активация эндонуклеаз является центральным событием поздних этапов апоптоза, или физиологической запрограммированной гибели клеток. В соответствии с этим прямым следствием действия ГКС является гибель большого количества клеток и, в частности, лейкоцитов. Индуцированный глюкокортикоидами апоптоз затрагивает лимфоциты, моноциты, базофилы, эозинофилы и тучные клетки. Клинически апоптогенный эффект ГКС проявляется как соответствующие виды цитопений. Действие глюкокортикоидов на нейтрофилы имеет противоположный характер, т.е. под влиянием этих ЛС апоптоз нейтрофилов угнетается, а продолжительность их циркуляции возрастает, что является одной из причин нейтрофилии. Однако глюкокортикоиды вызывают резкое снижение функциональной активности нейтрофилов. Например, под влиянием ГКС нейтрофилы теряют способность покидать кровоток (угнетение миграции) и проникать в очаги воспаления.

За счет непосредственного взаимодействия с ДНК стероиды индуцируют или ингибируют синтез ферментов, которые участвуют в регуляции обмена веществ, что является основной причиной побочных реакций ГКС. Большинство нежелательных метаболических эффектов проявляются не сразу, а только при длительной терапии ГКС.

Углеводный обмен

Одним из важных эффектов ГКС является их стимулирующее действие на глюконеогенез. Глюкокортикоиды вызывают увеличение образования гликогена и продукции глюкозы в печени, ингибируют действие инсулина и уменьшают проницаемость мембран для глюкозы в периферических тканях. В результате может развиваться гипергликемия и глюкозурия.

, , , , , , , ,

Белковый обмен

Глюкокортикоиды снижают синтез белка и повышают его распад, что проявляется отрицательным азотистым балансом. Особенно выражен этот эффект в мышечной ткани, коже и костной ткани. Проявлениями отрицательного азотистого баланса являются похудание, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния. Снижение синтеза белка является одной из причин задержки регенеративных процессов. У детей нарушается формирование тканей, в том числе костной, замедляется рост.

Липидный обмен

Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира. Влияние на жировой обмен проявляется местным липолитическим действием в области конечностей, одновременно с этим индуцируется липогенез в области туловища. В результате при систематическом применении ЛС значительные количества жира накапливаются в области лица, дорсальной части тела, плечах при уменьшении жировой ткани конечностей. Глюкокортикоиды повышают синтез жирных кислот и триглицеридов, вызывая гиперхолестеринемию.

Водно-солевой обмен

Длительное назначение ГКС приводит к реализации их минералокортикоидной активности. Наблюдается повышение реабсорбции ионов натрия из дистальных отделов почечных канальцев и повышение канальцевой секреции ионов калия. Задержка ионов натрия в организме вызывает постепенное увеличение ОЦК и повышение АД. Минералокортикоидные эффекты ГКС в большей степени присущи природным ГКС - кортизону и гидрокортизону и в меньшей степени полусинтетическим ГКС.

Глюкокортикоиды имеют тенденцию вызывать отрицательный баланс кальция в организме, снижая всасывание кальция из ЖКТ и повышая его экскрецию почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении нарушение обмена кальция вкупе с распадом белкового матрикса приводит к развитию остеопороза.

Форменные элементы крови

Глюкокортикоиды уменьшают в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Большая часть этих изменений отмечаются после приема даже одной дозы ГКС с максимальной выраженностью эффекта через 4-6 ч. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При длительном лечении ГКС изменения картины крови сохраняются в течение 1-4 недель.

По принципу обратной связи глюкокортикоидыоказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС), вследствие чего уменьшается продукция АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность функции коры надпочечников может проявиться при резкой отмене приема глюкокортикоидов. Риск развития надпочечниковой недостаточности значительно повышается при регулярном приеме глюкокортикоидов в течение более 2 недель.

, , , , , , , , ,

Противострессовое действие

Глюкокортикоиды являются адаптивными гормонами, повышающими устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса продукция кортизола значительно увеличивается (по крайней мере, в 10 раз). Имеются данные о связи иммунологической системы и ГГНС. Эти взаимодействия могут представлять, по крайней мере, один из механизмов противострессового действия глюкокортикоидов. Показано, что функция ГГНС регулируется многими цитокинами (ИЛ-1, -2, -6, фактор некроза опухоли ФНО-а). Все они оказывают стимулирующее действие. Многие имеют широкий круг эффектов. Например, ИЛ-1 стимулирует высвобождение кортикотропин-высвобождающего гормона гипоталамическими нейронами, прямо воздействует на гипофиз (повышает высвобождение АКТГ) и надпочечники (повышает высвобождение Глюкокортикоиды). В то же время глюкокортикоиды способны выражение ингибировать многие звенья иммунной системы, например продукцию цитокинов. Таким образом, ГГНС и иммунная система обладают двусторонними связями во время стресса и эти взаимодействия, вероятно, имеют большое значение в поддержании гомеостаза и защищают организм от потенциально жизнеугрожающих последствий развернутой воспалительной реакции.

, , , , , , , ,

Пермиссивное действие

Глюкокортикоиды могут оказывать влияние на действие других гормонов, в значительной мере потенцируя их эффекты. Такое действие Глюкокортикоиды на эффекты других регулирующих гормонов называется пермиссивным и отражает вызванные ГКС изменения в синтезе белков, которые изменяют ответ тканей на определенные стимулы.

Так, малые дозы глюкокортикоидов вызывают значительное потенцирование липолитического действия катехоламинов. Глюкокортикоиды также повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам и усиливают прессорное действие ангиотензина II. Считается, что благодаря этому глюкокортикоиды оказывают тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Напротив, недостаточность выработки естественных ГКС характеризуется низким СВ, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.

Показано, что глюкокортикоиды усиливают и бронходилатирующее действие катехоламинов, восстанавливая к ним чувствительность бета-адренорецепторов, что связано с повышением биосинтеза адренергических рецепторов сосудистой стенки.

Фармакокинетика

Глюкокортикоиды являются липофильными молекулами небольшого размера, хорошо проходящими через клеточные барьеры путем простой диффузии. При приеме внутрь глюкокортикоиды хорошо всасываются из верхних отделов тощей кишки. Сmах в крови создается через 0,5-1,5 ч. Скорость развития эффектов и продолжительность действия ГКС зависит от лекарственной формы, растворимости и скорости метаболизма ЛС.

Глюкокортикоиды производят во многих лекарственных формах. Особенности инъекционных форм обусловлены как свойствами самого глюкокортикоида, так и связанного с ним эфира. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и оказывают быстрое, но сравнительно кратковременное действие. Их можно вводить в/м и в/в. Ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, они нерастворимы в воде и всасываются медленно, на протяжении нескольких часов. Нерастворимые в воде эфиры предназначены для введения в полость суставов и суставные сумки. Их действие достигает максимума через 4-8 дней и сохраняется до 4 недель.

В крови глюкокортикоиды образуют комплексы с белками плазмы - альбуминами и транскортином. Если природные глюкокортикоиды связываются с транскортином на 90%, а с альбуминами - на 10%, то синтетические глюкокортикоиды, за исключением преднизолона, связываются преимущественно с альбумином (около 60%), а около 40% циркулируют в свободном виде. На 25-35% свободные глюкокортикоиды депонируются эритроцитами и лейкоцитами.

Биологически активны только не связанные с белком глюкокортикоиды. Они легко проходят через слизистые оболочки и гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический и плацентарный, быстро выводятся из плазмы.

Метаболизм глюкокортикоидов происходит преимущественно в печени, частично в почках и других тканях. В печени происходит гидроксилирование глюкокортикоиды и их конъюгация с глюкуронидом или сульфатом. Природные стероиды кортизон и преднизон приобретают фармакологическую активность только после метаболизации в печени с образованием гидрокортизона и преднизолона соответственно.

Метаболизация синтетических ГКС в печени путем восстановления и конъюгации происходит медленнее по сравнению с природными стероидами. Введение в структуру ГКС ионов галогенов фтора или хлора замедляет метаболизм ЛС и удлиняет их Т1/2. Благодаря этому действие фторированных ГКС продолжается длительнее, но одновременно они больше угнетают функцию коры надпочечников.

Глюкокортикоиды выводятся из организма почками путем клубочковой фильтрации в форме неактивных метаболитов. Большая часть ГКС (85%) реабсорбируется в канальцах, и лишь около 15% выводится из организма. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Противопоказания

Относительными противопоказаниями являются состояния, которые входят в спектр побочных эффектов самой ГКС-терапии. Абсолютных противопоказаний нет, если ожидаемая польза от лечения глюкокортикоидами превосходит повышенный риск осложнений. Это относится прежде всего к неотложным ситуациям и краткосрочному применению глюкокортикоидов. Относительные противопоказания принимаются во внимание только при планировании длительной терапии. Они включают:], [

Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии глюкокортикоидами не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизона все же происходит. Более длительная терапия глюкокортикоидами (свыше 10-14 дней) требует постепенной отмены ЛС.

По срокам и частоте развития побочные эффекты глюкокортикоидов можно разделить на:

• характерные для начальных этапов лечения и по существу неизбежные:
  • бессонница;
  • эмоциональная лабильность;
  • повышенный аппетит и/или прибавка в весе;
• поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией):
  • остеопороз;
  • катаракта;
  • задержка рост;
  • жировая дистрофия печени;
• редкие и непредсказуемые:
  • психоз;
  • доброкачественная внутричерепная гипертензия;
  • глаукома;
  • эпидуральный липоматоз;
  • панкреатит.
  • По условиям развития можно выделить:
• типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств:
  • артериальная гипертензия;
  • гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);
  • язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке;
  • угри;
• ожидаемые при применении высоких доз и развивающиеся в течение длительного времени:
  • «кушингоидный» внешний вид;
  • подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
  • наклонность к инфекционным заболеваниям;
  • остеонекроз;
  • миопатия;
  • плохое заживление ран.

При ежедневном длительном приеме синтетические аналоги глюкокортикоидов с длинным Т1/2 вызывают побочные эффекты чаще, чем ЛС с коротким или средним Т1/2. Резкое прекращение лечения после длительной терапии может привести к острой надпочечниковой недостаточности из-за подавления способности коры надпочечников синтезировать кортикостероиды. Для полного восстановления функции надпочечников может потребоваться от 2 месяцев до 1,5 года.

Предостережения

У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикоидов может усиливаться.

Глюкокортикоиды хорошо проникают через плаценту. Природные и нефторированные прпараты в целом безопасны для плода и не ведут к внутриутробному развитию синдрома Кушинга и угнетению ГГНС.

Фторированные глюкокортикоиды при длительном приеме могут вызывать нежелательные реакции, в т.ч. и уродства. Роженице, принимавшей глюкокортикоиды в течение последних 1,5- 2 лет, для предупреждения острой надпочечниковой недостаточности следует дополнительно вводить гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 ч.

При кормлении грудью низкие дозы глюкокортикоидов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не опасны для ребенка, так как глюкокортикоиды слабо проникают в грудное молоко. Более высокие дозы лекарств и их длительный прием могут вызвать задержку роста и угнетение ГГНС.

, , , , , ,

И. Г. Березняков

Глюкокортикоиды в клинической практике

Харьковский институт усовершенствования врачей

Введение

Клетки пучковой зоны коры надпочечников в физиологических условиях секретируют в кровь два основных глюкокортикоида - кортизон и кортизол (гидрокортизон). Секреция этих гормонов регулируется кортикотропином аденогипофиза (прежнее название - адренокортикотропный гормон). Повышение уровня кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе.

Интенсивность секреции глюкокортикоидов в кровь в течение суток значительно изменяется. Максимальное содержание гормонов в крови отмечается в ранние утренние часы (6-8 часов), минимальное - вечером и ночью.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов по большей части противоположны эффектам, вызываемым инсулином. На белковый обмен гормоны оказывают катаболический (т. е. способствуют расщеплению сложных молекул белка до простых веществ) и антианаболический (т. е. препятствуют биосинтезу белковых молекул) эффекты. В результате в организме повышается распад белка и увеличивается выведение азотистых продуктов. Распад белка происходит в мышечной, соединительной и костной тканях. В крови снижается содержание альбумина.

Глюкокортикоиды стимулируют катаболизм триглицеридов и подавляют синтез жира из углеводов. В то же время, уменьшение жировой ткани конечностей нередко сочетается с увеличением отложения жира на брюшной стенке и между лопатками. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает вследствие усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот (глюконеогенеза) и подавления ее утилизации тканями; в печени увеличивается также содержание гликогена. Глюкокортикоиды снижают чувствительность тканей к инсулину и синтез нуклеиновых кислот.

Гормоны повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорные эффекты ангиотензина II, уменьшают проницаемость капилляров, принимают участие в поддержании нормального тонуса артериол и сократимости миокарда. Под влиянием глюкокортикоидов уменьшается содержание в крови лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, стимулируется выход нейтрофилов из костного мозга и повышение их количества в периферической крови. Гормоны задерживают в организме натрий и воду на фоне потери калия, в кишечнике тормозят всасывание кальция, способствуют выходу последнего из костной ткани и выведению его с мочой. Глюкокортикоиды повышают сенсорную чувствительность и возбудимость нервной системы, участвуют в осуществлении стрессовых реакций, влияют на психику человека .

Широкое применение в клинике естественные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги нашли главным образом потому, что обладают еще несколькими ценными качествами: они оказывают противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиаллергическое и противошоковое действие. Конечные результаты терапии зависят от многих факторов, в том числе длительности лечения, дозы препаратов, способа и режима их введения, иммунологических и иммуногенетических особенностей самих заболеваний и т. д. Кроме того, различные глюкокортикоиды оказывают разной степени выраженности иммуносупрессивный и противовоспалительный эффекты, между которыми нет прямой зависимости. Так, дексаметазон обладает мощной противовоспалительной и сравнительно низкой иммуносупрессивной активностью.

Сравнительная характеристика глюкокортикоидов

В клинической практике применяются природные глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон) и их полусинтетические производные. Последние, в свою очередь, делятся на нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон).

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и практически полностью всасываются в верхних отделах тощей кишки. Прием пищи не влияет на степень всасывания гормонов, хотя скорость этого процесса несколько замедляется.

Особенности применения инъекционных форм обусловлены как свойствами самого глюкокортикоида, так и связанного с ним эфира. Hапример, сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты растворяются в воде и при парентеральном применении оказывают быстрое, но сравнительно кратковременное действие. Hапротив, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии и не растворимы в воде. Их действие развивается медленно, на протяжении нескольких часов, но продолжается длительно (недели). Водорастворимые эфиры глюкокортикоидов могут применяться внутривенно, мелкокристаллические суспензии - нет .

В зависимости от продолжительности лечебного действия все глюкокортикоиды делятся на 3 группы (таблица 1). Знание эквивалентных дозировок кортикостероидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип - «таблетка за таблетку» (то есть при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) - в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала .

Таблица 1

Глюкокортикокоидные гормоны

Продолжительность действия	Название препарата	Эквивалентная дозировка (мг)
Kороткого действия	Гидрокортизон	20
	Kортизон	25
	Преднизон	5
	Преднизолон	5
	Метилпреднизолон	4
	Триамцинолон	4
	Параметазон	2
Длительного действия	Дексаметазон	0,75
	Бетаметазон	0,6

Природные глюкокортикоииды обладают минералокортикоидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокортикоиды. Hефторированные полусинтетические глюкокортикоиды также оказывают минералокортикоидные эффекты (выраженность которых, в свою очередь, уступает эффектам природных глюкокортикоидов). У фторированных препаратов минералокортикоидная активность отсутствует (таблица 2). Глюкокортикоидная активность полусинтетических медикаментов выше, чем у кортизона и гидрокортизона, что объясняется меньшим, по сравнению с природными глюкокортикоидами, связыванием с белком. Особенностью фторированных препаратов является более медленный метаболизм в организме, что влечет за собой увеличение продолжительности действия лекарств.

Таблица 2

Cравнительная характеристика глюкокортикоидов для системного применения

Продолжительность действия	Название препарата	Глюко- кортикоидная активность	Минерало- кортикоидная активность
Kороткого действия	Гидрокортизон	1	1
	Kортизон	0,8	1
	Преднизон	4	0,8
	Преднизолон	4	0,8
	Метилпреднизолон	5	0,5
Средней продолжительности действия	Триамцинолон	5	-
Длительного действия	Дексаметазон	30	-
	Бетаметазон	30	-

В медицинской литературе широко распространены термины: «низкие» дозы глюкокортикоидов, «высокие» и т. д. О «низких» дозах кортикостероидов говорят в том случае, если суточная доза не превышает 15 мг (3-х таблеток) преднизолона (или эквивалентной дозы любого другого препаратта). Такие дозы обычно назначаются для поддерживающего лечения. Если суточная доза преднизолона составляет 20-40 мг (4-8 таблеток), говорят о «средних» дозах глюкокортикоидов, а более 40 мг/сут - о «высоких». Значения, близкие к приведенным, получают и при рассчете суточной дозы кортикостероидов на 1 кг массы тела больного. Условной границей между «средними» и «высокими» дозами является 0,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного в сутки.

На протяжении последних 20 лет в клинике применяется также внутривенное введение очень больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г метилпреднизолона в сутки) на протяжении нескольких дней. Этот метод лечения получил название «пульс-терапии» .

Доза глюкокортикоидов, назначаемая в начале лечения того или иного заболевания, зависит, главным образом, от нозологической формы и тяжести течения болезни. На величину дозы влияют также возраст больного; наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний; одновременный прием других лекарственных средств и другие факторы.

Основные варианты клинического использования глюкокортикоидов можно представить следующим образом:

местное применение:

msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist>

	наружное - кожа, глаза, уши (в виде мазей, капель, кремов, лосьонов, аэрозолей);
	ингаляционное - в легкие или полость носа;
	подоболочечное (эпидуральное);
	внутрикожное - в рубцы;
	внутриполостное - в плевральную полость, внутриперикардиально и т. д.;
	внутрисуставное и периартикулярное;
	системное применение:
	внутрь;
	в свечах (суппозиториях);
	парентерально (главным образом, внутримышечно и внутривенно).

msimagelist>

По стойкости и выраженности лечебного противовоспалительного эффекта, а также по переносимости, лучшими являются преднизолон и метилпреднизолон.

Преднизолон рассматривается как стандартный препарат для фармакодинамической терапии. Соотношение глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности преднизолона составляет 300:1.

Метилпреднизолон по сравнению с преднизолоном обладает несколько большей глюкокортикоидной активностью (на 20%) и оказывает слабое минералокортикоидное действие. Достоинством препарата является весьма умеренная стимуляция психики и аппетита, что оправдывает его назначение больным с нестабильной психикой и избыточной массой тела.

Преднизон гидроксилируется в печени (где превращается в преднизолон), в связи с чем не рекомендуется при тяжелых заболеваниях печени. Дешевле преднизолона, однако в клинической практике применяется реже последнего.

Триамцинолон - фторированный глюкокортикоид, лишенный минералокортикоидной активности. Отсюда - меньшая сравнительно с другими препаратами способность задерживать натрий и воду. По сравнению с преднизолоном оказывает более выраженное (на 20%) и длительное глюкокортикоидное действие. С другой стороны, чаще вызывает нежелательные реакции со стороны мышечной ткани («триамцинолоновая» миопатия) и кожи. Поэтому длительное применение этого медикамента нежелательно.

Дексаметазон по глюкокортикоидной активности в 7 раз превосходит преднизолон. Является фторированным глюкокортикоидом и не обладает минералокортикоидным действием. По сравнению с другими препаратами в большей степени подавляет функцию коры надпочечников. Длительное применение не рекомендуется в связи с опасностью серьезных побочных эффектов (прежде всего, угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нарушения обменных процессов, психостимулирующего действия).

Бетаметазон - фторированный глюкокортикоид, который по силе и длительности действия близок дексаметазону. Hесколько превосходит последний по глюкокортикоидной активности (в 8-10 раз выше, чем у преднизолона) и в меньшей степени влияет на углеводный обмен. Бетаметазона фосфат растворяется в воде и может вводиться внутривенно и субконъюнктивально. Для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения применяется смесь из двух эфиров бетаметазона - фосфата (всасывается быстро) и дипропионата (всасывается медленно). Эта смесь представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно. Фосфат обеспечивает быстрый эффект (в течение 30 минут), а дипроприонат оказывает длительное, до 4-х недель и более, действие.

Кортизон в настоящее время практически не используется в связи с меньшей эффективностью и худшей переносимостью. Вместе с гидрокортизоном обладает наиболее выраженной минералокортикоидной активностью среди всех глюкокортикоидов. Основная область применения - заместительная терапия надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией печени (поскольку кортизон превращается в гидрокортизон в печени, при тяжелом поражении этого органа применение препарата не рекомендуется).

Гидрокортизон является едва ли не единственным глюкокортикоидом, который мог бы применяться для длительного парентерального лечения, но он значительно уступает современным препаратам по переносимости. Слабее преднизолона по глюкокортикоидной активности (в 4 раза), но превосходит его по выраженности минералокортикоидного действия. Гидрокортизон обычно используется для физиологического замещения и «стрессового» прикрытия у больных с недостаточностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях гидрокортизона гемисукцинат является препаратом выбора .

Беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолона ацетонид и флутиказон вводятся ингаляционно. Беклометазон (бекломет, бекотид и др.) чаще других назначается для длительной поддерживающей терапии при бронхиальной астме. Оказывает незначительное системное действие, хотя в больших дозах (1000-2000 мкг/сут.) вызывает остеопороз и другие побочные эффекты. Применение флунизолида (ингакорт) по сравнению с беклометазоном несколько реже приводит к развитию кандидоза полости рта. Будезонид (пульмикорт) при ингаляционном введении несколько превосходит по эффективности и в меньшей степени влияет на функцию почек, чем беклометазон. Флутиказон (фликсотид, фликсоназе) по сродству к глюкокортикоидным рецепторам в 30 раз превосходит преднизолон и в 2 раза - будезонид. Оказывает в 2 раза более сильное местное противовоспалительное действие, чем беклометазон .

Показания и противопоказания

Область применения глюкокортикоидов настолько широка, что даже беглое перечисление заболеваний и патологических состояний, при которых они могут использоваться в качестве терапевтических средств, заняло бы очень много места. С другой стороны, ориентироваться в подобном перечне тоже непросто. Поэтому ниже представлены общие показания к назначению и область применения глюкокортикоидов.

В целом, глюкокортикостероиды могут применяться в качестве средств:

1. заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников;
2. супрессивной терапии при адреногенитальном синдроме;
3. фармакодинамической терапии (т. е. как средства симптоматического или патогенетического лечения в силу присущих им противовоспалительных, антиаллергических, иммуносупрессивных и других свойств).

Для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности используют физиологические дозы глюкокортикоидов. У больных с хронической надпочечниковой недостаточностью препараты применяются пожизненно. Природные средства (кортизон и гидрокортизон) вводятся с учетом ритма секреции природных глюкокортикоидов (2/3 суточной дозы утром и 1/3 - вечером), синтетические производные назначаются 1 раз в сутки утром.

При адреногенитальном синдроме для подавления секреции кортикотропина (и последующего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочечников) глюкокортикоиды применяются в терапевтических (т. е. супрафизиологических) дозах. Соответственно цели изменяется и ритм назначения гормонов. Глюкокортикоиды (кортизон или гидрокортизон) принимаются либо равными дозами 3 раза в сутки, либо 1/3 суточной дозы назначается утром, а 2/3 - в вечернее время .

Фармакодинамическая терапия представляет собой наиболее частый вариант клинического применения глюкокортикоидов. Hепременным условием лечения является учет физиологического ритма секреции гормонов, что дает возможность сократить частоту и выраженность нежелательных эффектов.

Область применения кортикостероидов можно очертить следующим образом.

Глюкокортикоиды показаны при:

msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist>

	диффузных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, тяжелое течение ревматоидного артрита, узелковый полиартериит и т. д.);
	аллергических реакциях (отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница, анафилактический шок и т. д.);
	болезнях почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит и др.);
	заболеваниях надпочечников (болезнь Аддисона);
	болезнях крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура и т. д.);
	болезнях легких (бронхиальная астма);
	заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, отдельные формы цирроза печени и др.);
	заболеваниях нервной системы (некоторые виды судорог);
	болезнях глаз (аллергические кератиты, конъюнктивиты и т. д.);
	заболеваниях кожи (в том числе узловатая эритема, экзема и др.);
	злокачественных опухолях (прежде всего лейкозы и лимфопролиферативные заболевания);
	отеках головного мозга различного генеза;
	некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулезный перикардит, пневмоцистная пневмония и др.);
	тяжелых шоковых состояниях.

msimagelist>

Поскольку глюкокортикоиды являются природными гормонами или их синтетическими аналогами, они не имеют абсолютных противопоказаний к назначению. В неотложных случаях гормоны применяются вообще без учета противопоказаний. Относительными же противопоказаниями являются:

msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist> msimagelist>

	язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
	(тяжелая) артериальная гипертензия;
	туберкулез (кроме туберкулезного перикардита);
	острые вирусные инфекции (герпес, ветряная оспа и др.);
	период вакцинации;
	беременность;
	тяжелая почечная и сердечная недостаточность;
	склонность к тромбоэмболическим осложнениям;
	выраженный остеопороз;
	болезнь и синдром Иценко-Кушинга;
	сахарный диабет (наиболее опасны фторированные глюкокортикоиды);
	психозы, эпилепсия.

msimagelist>

Системное применение глюкокортикоидов

До настоящего времени продолжаются дискуссии, касающиеся выбора адекватных доз и оптимальных лекарственных форм препаратов, путей введения, длительности терапии, побочных эффектов. В целом, решение о местном применении кортикостероидов обычно не вызывает значительных затруднений у врачей. Поэтому в дальнейшем изложении основное внимание будет сосредоточено на системном применении гормонов .

При необходимости системного приема глюкокортикоидов предпочтение отдается пероральному. Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях; доза в этом случае увеличивается на 25-50%. Существующие в инъекционных формах глюкокортикоиды при внутримышечном и, в особенности, внутривенном введении быстро метаболизируются в организме, в связи с чем их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения длительного лечения. Для получения эквивалентного, сравнительно с пероральным приемом, лечебного эффекта, парентерально пришлось бы вводить дозы в 2-4 раза большие и использовать частые инъекции. Существующие пролонгированные препараты для парентерального применения (например, триамцинолона ацетонид, или кеналог) используются не для активного «подавляющего» лечения, а большей частью в качестве средств поддерживающей или местной (например, внутрисуставной) терапии.

В утренние часы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось наименее чувствительна к угнетающим влияниям экзогенных кортикостероидов. При делении суточной дозы глюкокортикоидов на 3-4 части и приеме их через равные промежутки времени риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси возрастает. Поэтому в большинстве случаев гормоны назначают в виде одной утренней дозы (прежде всего препараты длительного действия), либо 2/3-3/4 суточной дозы принимаются утром, а оставшаяся часть - около полудня. Такая схема применения позволяет уменьшить опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и снизить риск развития остеопороза.

Терапевтическая эффективность глюкокортикоидов нарастает при увеличении дозы и частоты приема, но в равной степени возрастает и выраженность осложнений. При альтернирующем (через день) применении гормонов число побочных реакций меньше, но во многих случаях такой режим приема оказывается недостаточно эффективным (например, при заболеваниях крови, (неспецифическом) язвенном колите, злокачественных опухолях, а также при тяжелом течении заболеваний). Альтернирующую терапию, как правило, используют после подавления воспалительной и иммунологической активности при снижении дозы глюкокортикоидов и переходе на поддерживающее лечение. При альтернирующем режиме приема доза гормонов, необходимая для 48-часового промежутка времени, вводится каждый второй день утром за один раз. Такой подход позволяет снизить угнетающее воздействие экзогенных глюкокортикоидов на функцию коры надпочечников больного и, следовательно, предотвратить ее атрофию. Кроме того, при альтернирующем применении глюкокортикоидов опасность возникновения инфекционных осложнений уменьшается, а задержка роста у детей не столь выражена, как при ежедневном приеме гормонов.

Только в редких случаях (например, при нефротическом синдроме у детей) альтернирующая терапия назначается с первых дней лечения. Обычно такой режим введения гормонов резервируется для больных, у которых удалось добиться стабилизации состояния с помощью ежедневного применения глюкокортикоидов. Hиже приводится пример перевода пациента на альтернирующую терапию, у которого начальная доза преднизолона составляла 50 мг.

При альтернирующем лечении используются только кортикостероиды средней продолжительности действия (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). После приема одной дозы этих препаратов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось подавляется на 12-36 часов. При назначении через день глюкокортикоидов длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) сохраняется опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в связи с чем использовать их для альтернирующего лечения нерационально. Область же применения природных гормонов (кортизон и гидрокортизон) в настоящее время ограничивается рамками заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности и супрессивного лечения при адреногенитальном синдроме .

При обострении симптомов заболевания во второй («безгормональный») день рекомендуется увеличить дозу препарата в первые сутки, либо принять небольшую дополнительную дозу на второй день.

Высокие дозы (например, 0,6-1,0 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки), либо дозы, разделенные на несколько приемов в течение дня, показаны в ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний. Нужно стремиться перевести больного в течение 1-2 недель на однократный утренний прием всей суточной дозы. Дальнейшее снижение до минимальной эффективной поддерживающей дозы (предпочтителен альтернирующий прием) определяется конкретными клиническими обстоятельствами. Слишком постепенное снижение сочетается с увеличением числа и выраженности побочных эффектов лечения глюкокортикоидами, а слишкомм быстрое - предрасполагает к обострению заболевания.

C целью уменьшения побочных эффектов следует рассмотреть возможность «сбережения стероидов». В ревматологии, например, это достигается посредством применения нестероидных противовоспалительных препаратов или средств базисной терапии (иммунодепрессанты, антималярийные препараты и т. п.). Альтернация является другим вариантом уменьшения осложнений стероидной терапии.

Терапия высокими дозами глюкокортикоидов может оказаться неудовлетворительной вследствие недостаточной эффективности и/или появления тяжелых осложнений. В подобных случаях следует рассмотреть возможность пульс-терапии, т. е. внутривенного введения очень больших доз гормонов в течение короткого времени. Хотя четкого определения пульс-терапии до сих пор не существует, под этим термином обычно понимают быстрое (в течение 30-60 минут) внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г) один раз в день на протяжении 3 суток. В более общем виде пульс-терапию можно представить как внутривенное введение метилпреднизолона (именно этот препарат используется чаще других) в дозе до 1 г/кв. метр поверхности тела в течение 1-5 дней. В настоящее время пульс-терапия стероидными гормонами нередко применяется в начале лечения ряда быстропрогрессирующих иммунологически опосредованных заболеваний. Целесообразность этого метода для длительной поддерживающей терапии, по-видимому, ограничена.

В целом, при местном применении стероидов развивается меньше токсических эффектов, чем при системном использовании. Наибольшее число нежелательных явлений при системном применении гормонов возникает в том случае, если суточная доза делится на несколько приемов. Когда суточная доза принимается за один прием, число неблагоприятных эффектов меньше, а наименее токсичен режим альтернирующего приема.

При ежедневном приеме синтетические аналоги глюкокортикоидов с длительным периодом полувыведения (например, дексаметазон) вызывают побочные эффекты чаще, чем препараты с коротким и промежуточным периодом полувыведения. Назначение высших доз стероидов сравнительно безопасно, если продолжительность их применения не превышает одной недели; при более длительном приеме таких доз можно предсказывать клинически значимые побочные и токсические эффекты.

Применение природных и нефторированных глюкокортикоидов при беременности в целом безопасно для плода. При длительном приеме фторированных препаратов возможно развитие нежелательных эффектов у плода, в том числе уродств. Если роженица принимала глюкокортикоиды в течение предшествующих 1,5-2-х лет, для профилактики острой надпочечниковой недостаточности дополнительно вводят гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.

При кормлении грудью низкие дозы гормонов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка. Более высокие дозы препаратов могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у малыша. Поэтому женщинам, принимающим умеренные и высокие дозы глюкокортикоидов, не рекомендуют кормить ребенка грудью.

Для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей применяют препараты длительного действия (чаще всего дексаметазон). Рекомендуется внутримышечное введение дексаметазона роженице при сроке беременности до 34 недель за 24-48 часов до ожидаемых родов. Повторное введение препарата возможно, если преждевременные роды не произошли в течение ближайших 7 дней.

Таблица 3

Схема перевода на альтернирующую терапию с последующей постепенной отменой глюкокортикоидов

Перевод на альтернирующую терапию		Уменьшение дозы глюкокортикоидов
День	Преднизолон, мг	День	Преднизолон, мг	День	Преднизолон, мг
1	60	11	90	21	85
2	40	12	5	22	5
3	70	13	90	23	80
4	30	14	5	24	5
5	80	15	90	25	80
6	20	16	5	26	5
7	90	17	85	27	80
8	10	18	5	28	5
9	95	19	85	29	80
10	5	20	5	30	0

Обучение больного

Больной должен быть осведомлен о возможных клинических последствиях недостаточности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, которая может возникнуть в результате системного применения глюкокортикоидов. Следует предостеречь больного о недопустимости самостоятельного прекращения лечения или быстрого снижения дозы гормонов без соответствующих врачебных рекомендаций. Реакция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники на стресс может снижаться даже после ежедневного приема глюкокортикоидов в течение 7 дней. Если регулярное пероральное лечение гормонами прерывается более, чем на 24 часа, то у больного в ответ на физиологический стресс, травму, инфекцию, хирургическое вмешательство может развиться циркуляторный коллапс, для устранения которого нередко требуется парентеральное введение глюкокортикоидов. Достоверно предсказать возникновение недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси невозможно ни по дозе гормонов, ни по длительности лечения, ни по уровню кортизола в плазме натощак (хотя недостаточность чаще развивается при назначении высоких доз глюкокортикоидов).

Следует обратить внимание больного на то, что лечение гормонами стимулирует аппетит и вызывает прибавку в весе и подчеркнуть важность диеты еще до того, как лечение будет начато. Врач должен описать больному симптомы диабета, стероидной миопатии, нейропсихических, инфекционных и других осложнений терапии глюкокортикоидами .

Осложнения терапии глюкокортикоидами

В настоящее время полностью избежать побочных эффектов при проведении терапии гормонами нельзя (таблица 4, ).

Таблица 4

Взаимодействие с другими медикаментами

Некоторые лекарственные средства способны влиять на концентрацию глюкокортикоидов в крови. Так, фенобарбитал и рифампицин интенсифицируют метаболизм гормонов в печени и тем самым уменьшают их лечебное действие. Сочетанное применение стероидов и тиазидовых диуретиков значительно увеличивает риск гипергликемии и гипокалиемии. Одновременное назначение глюкокортикоидов и ацетилсалициловой кислоты настолько понижает уровень последней в крови, что ее концентрация оказывается ниже терапевтической.

Заключение

Глюкокортикоидные гормоны занимают достойное место во врачебном арсенале. Во многих случаях своевременное и адекватное применение этих лекарств спасает жизни больных, позволяет предупредить (отсрочить) наступление инвалидности или смягчить ее проявления. В то же время, в обществе, в том числе и во врачебной среде, весьма распространена боязнь «гормонов». Залогом демифологизации глюкокортикоидов является рациональное применение их в клинической практике.

Литература.

1. Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания.- М.: Универсум паблишинг, 1996.- С. 119-130.
2. Березняков И. Г. Глюкокортикостероиды: клиническое применение (пособие для врачей).- Харьков, 1995.- 42 с.
3. Основы физиологии человека (под ред. Б. И. Ткаченко).- СПб.: Международный фонд истории науки.- Т. 1.- С. 178-183.
4. Сигидин Я. А., Гусева Н. Г., Иванова М. М. Диффузные болезни соединительной ткани.- М.: Медицина, 1994.- 544 с.
5. Страчунский Л. С., Козлов С. H. Глюкокортикоидные препараты.- Смоленск, 1997.- 64 с.
6. Терапевтический справочник Вашингтонского университета (под ред. М. Вудли, А. Уэлан).- М.: Практика, 1995.- 832 с.
7. Boumpas D. T., Chrousos G. P., Wilder R. L., Cupps T. R. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates.- Annals of internal medicine.- 1993.- Vol.119, № 12.- P. 1198-1208.

Пациентам с тяжелыми поражениями суставов, с ревматологическими заболеваниями врачи нередко назначают препараты на основе глюкокортикоидов. Многих пугает возможность такого лечения, ведь они наслышаны о неприятных побочных действиях гормональных лекарств. Так ли это на самом деле? Что представляют собой такие препараты?

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоидные препараты, или ГКС (глюкокортикостероиды) – это гормоны. Они вырабатываются в специальной зоне надпочечников – коре – под влиянием центральной нервной системы и гипофиза.

В качестве лекарства эти гормоны начали применяться с середины XX века. Самым известным и активным ГКС, который вырабатывается человеческим организмом, является кортизол.

Какие еще бывают глюкокортикоиды?

Классификация

ГКС бывают природные и синтетические. Также иногда выделяют группу полусинтетических препаратов. К природным глюкокортикоидам относят:

• Кортизон.
• Гидрокортизон (кортизол).

Синтетические гормоны были созданы человеком для лечения болезней. Они не вырабатываются в организме, но по силе действия не уступают природным. Синтетическими ГКС являются:

1. Бетаметазон (Белодерм, Бетазон, Бетаспан, Дипроспан, Целедерм, Целестон).
2. (Дексазон, Дексамед, Максидекс).
3. Преднизолон (Преднизол, Медопред, Декортин).
4. Метилпреднизолон (Медрол, Метипред).
5. Триамцинолон (Кеналог, Берликорт, Полькортолон, Триакорт).

Также глюкокортикоиды делят на группы по продолжительности их действия. Меньше всего время действия у природных гормонов – кортизона и гидрокортизона. Средней продолжительностью работы обладает группа преднизолона. А дексаметазон, бетаметазон и триамцинолон действуют наиболее длительно.

Какие эффекты оказывают эти гормоны?

Эффекты

Эффекты глюкокортикоидов чрезвычайно разнообразны. Они влияют на организм как положительно, так и отрицательно. Однако такое действие не повод отказываться от глюкокортикоидной терапии, ведь польза от лечения практически всегда перевешивает вред. К тому же существуют методы защиты от неприятных последствий ГКС.

Глюкокортикостероиды оказывают на организм человека следующие клинические эффекты:

1. Противовоспалительный.
2. Иммуномодулирующий.
3. Антиаллергический.

Кроме этого, они активно изменяют обмен многих веществ. Гормоны способны влиять на метаболизм:

• белков;
• жиров;
• углеводов;
• воды и электролитов.

Не обходят они своим вниманием и работу практически всех органов человеческого организма. Особенно подвержены действию гормонов сердечно-сосудистая и эндокринная системы.

Противовоспалительное действие

Именно благодаря сильному противовоспалительному действию гормоны нашли и прочно заняли свою нишу в медицине. Особенно часто их используют в ревматологии.

Высокая активность ГКС в отношении воспаления позволяет им успешно бороться с такими болезнями, как:

1. Реактивный артрит.
2. СКВ, или системная красная волчанка.
3. и другие аутоиммунные процессы.

Глюкокортикоиды тормозят процессы воспаления и разрушения в области суставов, без которых не обходится ни одно ревматологическое заболевание. Также назначают их и травматологи-ортопеды – при артрозах с выраженным болевым синдромом и осложненных воспалительным процессом.

Каким образом ГКС осуществляют противовоспалительный эффект?

Механизм

Свое противовоспалительное действие гормоны осуществляют путем подавления работы специального фермента – фосфолипазы A2. Опосредованно они влияют и на функции других веществ, отвечающих за развитие воспалительного процесса.

Кроме того, ГКС значительно уменьшают выход жидкости из сосудистого русла за счет сужения капилляров, то есть устраняют отек.

На фоне их действия усиливается микроциркуляция в очаге поражения, и быстрее наступает восстановление функции поврежденного органа.

При ревматоидном артрите глюкокортикоиды защищают хрящи и кости от разрушения, позволяя сохранить структуру и работу суставов.

Иммуномодулирующее действие

Особенностью глюкокортикоидов является угнетение клеточного иммунитета. Также они тормозят разрастание лимфоидной ткани. Этим объясняется повышенная восприимчивость к вирусным инфекциям при лечении ГКС.

Однако у лиц с уже существующим иммунодефицитом эти гормоны могут, напротив, восстанавливать необходимый уровень иммуноглобулинов-антител.

Эффект угнетения иммунитета глюкокортикоидами широко используется в трансплантологии, чтобы предупредить у пациента отторжение пересаженных тканей.

Антиаллергическое действие

Механизм развития любой аллергической реакции достаточно сложен. При попадании в организм чужеродного вещества иммунная система начинает синтезировать специфические антитела – иммуноглобулины.

Они взаимодействуют с определенными структурами – тучными клетками. В результате этого процесса происходит высвобождение ряда биологически активных веществ, одним из которых является гистамин. Именно он обусловливает возникновение неприятных и опасных симптомов, характерных для аллергии.

Глюкокортикоиды блокируют взаимодействие иммуноглобулинов с тучными клетками и тормозят развитие аллергической реакции. ГКС используют для борьбы с анафилактическим шоком, отеком Квинке, крапивницей и другими формами аллергий.

Влияние на обмен веществ

Стероидные гормоны влияют на все виды обмена веществ. Однако особую опасность представляет их участие в метаболизме углеводов. Они оказывают следующие эффекты:

1. Повышают уровень глюкозы в крови – приводят к развитию гипергликемии.
2. Способствуют появлению сахара в моче – глюкозурии.
3. Приводят к возникновению сахарного диабета, который еще называют стероидным.

Влияние гормонов на обмен белков также небезопасно для пациентов. Они подавляют их синтез и ускоряют распад. Особенно выражены эти процессы в мышцах и коже.

Исходом такого катаболического действия глюкокортикоидов является атрофия мышц, растяжки, похудание, дряблость кожи, медленное заживление ран.

Из-за отрицательного воздействия ГКС на жировой обмен происходит ассиметричное распределение подкожно-жировой клетчатки по телу. У таких пациентов она практически отсутствует в области конечностей, но откладывается в избытке в области лица, шеи, груди.

Стероидные гормоны задерживают в организме воду и натрий, но при этом стимулируют выделение кальция и выведение его из костей. Наряду с нарушением белкового обмена, гипокальциемия приводит к .

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Воздействие глюкокортикоидов на сердечно-сосудистую систему – процесс сложный и многообразный. Но для пациента важна их способность сужать сосуды с повышением артериального давления. Этот прессорный эффект может служить как на благо больного, так и во вред.

При резком падении артериального давления, расширении сосудов, шоке именно введение гормонов нередко спасает жизнь. Но в то же время их систематический прием способствует развитию гипертонической болезни и поражению сердца.

Влияние на эндокринную систему

Длительный прием гормональных препаратов по поводу заболеваний суставов или других патологий запускает механизм обратной связи. В головном мозге тормозится синтез стимулирующих гормонов, надпочечники перестают выполнять свои функции.

Из-за дисбаланса в работе эндокринных желез нарушаются все обменные процессы в организме. Кроме того, ГКС угнетают продукцию половых гормонов. Это может стать причиной различных нарушений в сексуальной и репродуктивной жизни. Сниженный уровень половых гормонов также приводит к остеопорозу.

Как бороться с нежелательными эффектами ГКС?

Борьба с отрицательными эффектами

Несмотря на внушительный список опасных побочных эффектов гормоны продолжают оставаться востребованным средством лечения многих болезней – суставов, кожи, иммунной системы.

Иногда ГКС – это препарат выбора. Это часто отмечается при аутоиммунных болезнях, когда другие лекарства не справляются.

Уменьшить частоту и выраженность побочных действий позволяет тщательный подбор дозы и вид самой терапии. Существует лечение большими дозами, но непродолжительное – пульс-терапия. И наоборот, гормональные препараты можно принимать в течение всей жизни, но в уменьшенной дозировке.

Важно, чтобы лечение проходило под контролем врача, который регулярно будет оценивать состояние сердца и мышц, уровня сахара и кальция крови, внешний вид пациента.

Как правило, при адекватно подобранной дозе препарата терапия глюкокортикоидами не наносит больному особого вреда, но существенно улучшает его самочувствие и состояние здоровья.