Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. В неизмененном виде выделяются только высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены.

В биотрансформации лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты различной локализации, особенно в случаях биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных пути превращения лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окислению подвергаются кодеин, фенацетин, аминазин, гистамин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются левомицетин, хлоралгидрат и нитразепам. Происходит это под воздействием систем нитро- и азидоредуктаз. Сложные эфиры (атропин, ацетилсалициловая кислота, новокаин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, амилаз, фосфатаз и т. д.

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так происходит метилирование веществ (гистамин, катехоламины), их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол).

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуранилтрансфераза, сульфо-, метил-, глутатионил-s-трансферазы и др.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ или следовать за метаболической трансформацией.

При биотрансформации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени реабсорбируются в почечных канальцах. В результате биотрансформации лекарственные вещества теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Некоторые лекарственные вещества полностью разрушаются в организме, но большинство их выделяется в виде разных соединений или в естественном виде. Выделение веществ осуществляется при помощи органов, обладающих тем или иным видом внешнесекреторной деятельности. Концентрация веществ в экскрете при выделении бывает значительно выше, чем в плазме крови. Это может оказать на выделительные органы лечебное или токсическое действие. Чем прочнее вещество адсорбируется в тканях, тем медленнее оно выводится из организма. Основная масса лекарственных веществ выделяется в течение первых 3- 5 ч, но следы некоторых из них можно обнаружить через несколько суток.

Органом, играющим основную роль в выведении лекарственных веществ, являются почки. С мочой выделяются как растворимые, так и нерастворимые вещества: разные соли, препараты тяжелых металлов, соединения жирного и ароматического ряда, большинство алкалоидов и гликозидов, терпены, камфора и эфирные масла. Некоторые из них (гексаметилентетрамин, камфора, аммиак и др.), выделяясь, могут оказывать лечебное действие на почки. Второе место в процессе выделения веществ занимает желудочно-кишечный тракт. Слюнными железами выделяются йодиды, бромиды, многие тяжелые металлы. Желудочно-кишечным каналом выделяются соединения тяжелых металлов, препараты мышьяка, соединения ароматического ряда, кальция, магния, некоторые гликозиды и алкалоиды.

Большинство летучих, газообразных и парообразных веществ (эфир, хлороформ, эфирные масла, аммония хлорид и др.) выделяется поверхностью легочных альвеол через органы дыхания. В связи с большой площадью легочных альвеол, значительным кровообращением в них и прохождением воздуха через легкие вещества выделяются быстро.

Потовыми железами и кожей выделяются в небольшом количестве галоиды, тяжелые металлы, мышьяк, салицилаты, фенол и др. В период лактации некоторое практическое значение может иметь выделение ряда лекарственных веществ (инсектицидов, антибиотиков, препаратов мышьяка и тяжелых металлов) молочными железами

5. Биодоступность (обозначают буквой F ) в фармакокинетике и фармакологии - в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека или животных (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, то есть чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия .

Абсолютная биодоступность - это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.

Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.

В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность - это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.

[ППК] по * ДОЗА вв

F= ───────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность - это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

[ППК] по * ДОЗА вв

относительная биодоступность= ───────────────

[ППК] вв * ДОЗА по

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.

Факторы, которые влияют на биодоступность . Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенного несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),

лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное - замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,

различия в течение суток,

скорость опорожнения желудка,

индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей :

• взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),

  взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).

состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются пол.ярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови.

Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол).

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.

Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозах печени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. При этом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока в печени. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цигохром Р 450 . К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н 2 -цитохром Р 450 редуктазы, цитохрома Р 420 , N- и 0-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Мп2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.

Немикросомальная биотрансформация.

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.

При пероральном применении лекарственные вещества, всасывающиеся слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетические реакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.

Метаболизм лекарственных веществ до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют "эффектом первого прохождения". Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средств ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.

Выведение лекарственных веществ из организма.

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Выведение с мочой

Для оценки скорости выведения лекарственного вещества с мочой определяют его почечный клиренс:

Clr =

где Сu - концентрация вещества в моче и Ср – в плазме (мкг/мл или нг/мл), а V - скорость мочеотделения (мл/мин).

Лекарственные препараты выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом лекарственные вещества проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть препарата, которая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть лекарственного вещества реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие лекарственные вещества активно секретируются из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных препаратов нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, которые выводятся с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Канальцевая секреция органических кислот может быть блокирована пробенецидом, что приводит к увеличению периода их полувыведения. рН мочи влияет на выведение почками некоторых слабых кислот и оснований.Первые быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а вторые - при кислой.

Выведение с желчью. Из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В дальнейшем лекарственные препараты или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. На выведение лекарственных средств с желчью влияют молекулярная масса соединений, их химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.

Печеночный клиренс препаратов можно определить при исследовании дуоденального содержимого, полученного с помощью зонда. Степень выведения лекарственных веществ с желчью особенно важно учитывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей.

Выведение с молоком. Многие лекарственные вещества могут выводиться с грудным молоком. Как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери слишком мала для того, чтобы оказать действие на новорожденного. Однако в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком лекарственного средства может представлять опасность для ребенка..

Реакция грудного молока несколько более кислая (рН7), чем плазмы крови, поэтому вещества со свойствами слабых оснований, которые становятся более ионизированными при уменьшении рН, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях, равных или более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды.

Сведений о безопасности для новорожденных многих лекарственных средств не имеется, поэтому фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить крайне осторожно.

Страница 12 из 102

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимается комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их превращению в более полярные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее фармакологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с вводимыми в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические.

Биотрансформация лекарственных средств в активные метаболиты

Исходное лекарство	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота	Салициловая кислота
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Кортизон	Гидрокортизон
Метилдопа	Метилнорадреналин
Преднизон	Преднизолон
Новокаинамид	N-ацетилновокаинамид
Пропранолол	N-оксипропранолол
Спиронолактон	Канренон
Фенацетин	Ацетаминофен
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид

Типы реакций метаболизма лекарственных средств

Тип реакции	Лекарственное средство
Несинтетические реакции
(катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума
или немикросомальными ферментами)
Окисление
Алифатическое гидроксилирование или окисление боковой цепочки	Тиопентал, метогекситал, пентазоцин
молекулы Ароматическое гидроксилирование,	Аминазин, бутадион, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенамин
или гидроксилирование ароматического кольца
О-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин, метоксифлуран
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил
S-дезалкилирование	Барбитуровая кислота
N-окисление	Аминазин, имизин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гистамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Стрептоцид, фазадиний
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, левомицетин
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норадреналин, кокаин, новокаинамид Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил
Амидный гидролиз
Синтетические реакции
Конъюгация с глюкуроновой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
кислотой
Конъюгация с сульфатами Конъюгация с аминокислотами:
глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
глутатионом	Изоникотиновая кислота
глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, никотиновая кислота, тиоурацил

Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз.
В основе синтетических реакций лежит конъюгирование лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, а следовательно, легче выводится из организма.
Поскольку все лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы типична высокая степень экстракции их гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости их доставки к ней, т. е. от кровотока печени.
Для второй группы лекарственных средств печеночный клиренс зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать или высокой (дифенин, хинидин, толбутамид), или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Поэтому метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит скорее всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияет множество факторов: возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания и т. д.
Поскольку печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, то любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (табл. 1 и 2). Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, благодаря чему препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока печени.
Таблица 1
Изменения биодоступности и клиренса лекарственных средств с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени

Лекарство	Показатель печеночной экстракции	Путь введения	Плазменный клиренс, %	Биодоступность, 0,
Лабеталол
				отсутствуют
Лидокаин
Пентазоцин
Пропранолол

Примечание. В/в - внутривенно; р/о - внутрь через рот.

Фармакокинетическая классификация лекарственных средств, выводимых из организма преимущественно в результате печеночного метаболизма

Лекарственное средство	Индекс экстракции гепатоцитами	Связывание с белками, %
С высоким клиренсом
Лабеталол
Лидокаин
Пентазоцин
Пропранолол
С низким клиренсом и высоко® способностью к связыванию с белками
Аминазин
Диазепам
Дигитоксин
Толбутамид
С низким клиренсом и малой способностью к связыванию с белками
Левомицетин
Парацетамол
Теофиллин
Тиопентал

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких, как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе из-за поражения гепатоцитов, что проявляется в уменьшении клиренса В тяжелых случаях цирроза, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает свободная фракция препаратов. В общем, при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полужизни возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их.гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижением активности ферментов, нарушением захвата молекул лекарственных средств и/или связывания их с тканями печени и белками плазмы крови.
Необходимо помнить, что при поражении печени усиливается токсическое влияние многих лекарственных веществ на ЦНС и поэтому процент энцефалопатий резко возрастает. Известен печеночно-ренальный синдром, при котором снижается фильтрационно-реабсорбционная функция почек, что также отрицательно сказывается не только на метаболизме, но и на выведении препаратов. Поэтому при заболеваниях печени (в зависимости от их тяжести) некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные стероиды и т. д.).
Микросомальная биотрансформация
В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем терминального окисления самых разнообразных ксенобиотиков (греч. «xenos» - чужой, «bios» - жизнь), т. е. веществ, чужеродных для организма человека. К их числу относится большинство лекарственных средств.
Существенно, что микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего липорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и там связываются с одним из цитохромов системы Р446 - Р455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р450). Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной системы.
Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р450, количеством различных форм цитохрома Р450 и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса «препарат - цитохром Р450». Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов.
Микросомальные ферменты катализируют процессы образования глюкуронидов и окисления многих лекарств, тогда как восстановление и гидролиз последних связаны не только с микросомальными, но и немикросомальными энзимами.
Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием таких окислительных ферментов, как оксидазы и редуктазы, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода. Неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, образования сульфоксидов и деалкилирования.
Конъюгация лекарств с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из существеннейших путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации при участии микросомальных ферментов из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.
Под влиянием лекарственных средств может развиваться как индуцирование (возрастание активности), так и депрессия микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р450 . К числу последних относится группа местных анестетиков типа ксикаина, совкаина, бенкаина, антиаритмических средств типа индерала, вискена, эралдина и т. д.
Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФН2- цитохром Р450-редуктазы, цитохрома Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg++, Са++, Мп++. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует микросомальная глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Важно и то, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью.
Все эти вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2-4 раза лишь за счет индуцирования синтеза микросомальных ферментов. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и их самих.

Немикросомальная биотрансформация

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, и все виды окисления, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят

вклад в биотрансформацию ряда общеупотребительных лекарственных средств, в том числе аспирина и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.
При пероральном применении лекарственные вещества, абсорбируясь слизистой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а затем в систему кровообращения, т. е. они не могут миновать печень.
Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника, где описаны почти все известные синтетические и несинтетические реакции. Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Кроме того, некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазин) или бактериями кишечника (метатрексат, леводопа). Причем эти процессы могут иметь большое практическое значение. Так, доказано, что у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Отметив возможные пути превращения лекарственных средств в кишечнике, необходимо подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.
Лекарственные вещества еще до попадания в системное кровообращение могут метаболизироваться при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и через печень. Этот процесс, называемый «эффектом первого прохождения», снижает биологическую доступность лекарства.
Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и скоростью абсорбции. Так, если лекарственное вещество применяется перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.
Лекарственные средства, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень

Алпренолол	Изопротеренол	Окспренолол
Альдостерон	Кортизон	Органические нитраты
Ацетилсалициловая	Лабеталол	Пентазоцин
	Лидокаин	Пропранолол
Верапамил	Метопролол	Резерпин
Гидралазин		Фенацетин
	Метоклопамид	Фторурацил
Имипрамин	Метилтестостерон

Индукторы микросомального окисления (по Л. Е. Холодову, В. П. Яковлеву)

Антипирин	Глутетимид
Барбитураты:	Диазепам *
амибарбитал	Карбамазепин
апобарбитал	Мепробамат *
барбитал	Рифампицин
бутобарбитал	Спиронолактон *
винбарбитал	Трициклические антидепрессанты
гептабарбитал	(некоторые)
секобарбитал	Фенитоин
фенобарбитал	Хлоримипрамин

Предположительно обладает способностью индуцировать ферменты.
Лекарственные средства, биотрансформация которых в организме ускоряется под влиянием препаратов - индукторов ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)

Фенобарбитал	Рифампицин	Фенитоин
Амидопирин	Антипирин	Антипирин
Аминазин	Варфарин	Гидрокортизон
Антипирин	Гексобарбитал	Дексаметазон
Варфарин	Гидрокортизон	Дигитоксин
Гидрокортизон	Гликодиазин	Дикумарин
Гризеофульвин		Тироксин
Диазепам	Дигитоксин	Фенитоин
Дигитоксин
Дикумарин	Норэтистерон
Доксициклин	Контрацептивы, прини-
Нитроглицерин	маемые внутрь
Контрацептивы, принимае-	Рифампицин
мые внутрь Рифампицин Тестостерон Фенилбутазон Фенитоин Фенобарбитал Хинин	Толбутамид

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

1. всасывание;
2. связывание с белками и транспорт кровью;
3. взаимодействие с рецепторами;
4. распределение в тканях;
5. метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

1. инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
2. повышение активности лекарственных веществ;
3. образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать
72931.		Общество как объект философского анализа. Проблема периодизации всемирной истории. Личность и общество. Проблема свободы и ответственности личности. Будущее человечества (философский аспект)	243.5 KB
	В философии существуют разные точки зрения по вопросам относящимся к сущности общества причинам его развития движущим силам. Натурализм или географическое направление развитие общества определяется природными условиями климатом плодородием почвы богатством минеральных ресурсов и т.
72932.		Философия как система теоретического знания и тип мировоззрения. История философии	141.5 KB
	Философия имеет ряд разделов: онтологию – учение о бытии, гносеологию – учение о познании, аксиологию – учение о ценностях. Выделяют социальную философию и философию истории, а также философскую антропологию – учение о человеке. Философия – это не все мировоззрение, а лишь одна из его форм.
72933.		Динамічна анатомія	78.5 KB
	Локомоції - група рухів зі зміною площі опори й з переміщенням тіла з одного місця на інше. У цій групі виділяють 2 різновиду рухів. До першого відносять циклічні рухи, що складаються з окремих повторюваних циклів (хода, біг, плавання, лижні перегони, ковзанярський спорт, веслування й ін.).
72934.		Ранние цивилизации: Египет, Передняя Азия, Индия, Китай	25.72 KB
	Самые первые государства на земле появляются в долинах крупных рек Нила, Тигра, Евфрата, там, где возможно было создать оросительные (ирригационные) системы – основу поливного земледелия. В долинах этих рек люди гораздо меньше, чем в других местах, зависели от природных условий, получали стабильные урожаи.
72935.		Античная цивилизация. Древняя Греция	33.96 KB
	Самые высокие оценки греческой цивилизации не кажутся преувеличенными. Мысль о чуде греческой цивилизации вызвана скорее всего ее необычайно быстрым расцветов. Создание греческой цивилизации относится к эпохе культурного переворота VII V вв.
72936.		Біосфера. Роль В.І.Вернадського у вивченні біосфери. Ноосфера	33.73 KB
	Жива речовина. Що принципово відрізняє нашу планету від будь-якої іншої планети Сонячної системи? Наявність життя. «Якби на Землі не було життя, - писав академік В. І. Вернадський, - обличчя її було б так само незмінним і хімічно інертним, як нерухоме обличчя Місяця, як інертні уламки небесних світил».
72938.		Радіація в біосфері. Наслідки Чорнобильської катастрофи	27.4 KB
	Внаслідок міграції разом з атмосферним повітрям водою їжею радіонукліди потрапляють в організм людини накопичуються там і спричинюють його внутрішнє опромінення. Щоб запобігти наслідкам опромінення вживають заходів щодо обмеження зовнішнього і внутрішнього опромінення персоналу...
72939.		Сучасна наука про довкілля	21.65 KB
	Вагомим внеском у становленні екології були праці К. Мебіуса (1877), який запропонував поняття «біоценоз» і Ф.Даля (1890),який ввів у наукове використання термін «екотоп». На початку ХХ ст. американські дослідники Ф.Клементс,Р. Адамс,В.Шелфорд розробили основи і методи дослідження угрупувань живих організмів.

Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови

Распределение лекарственных средств в организме

После абсорбции (всасывания) ЛС попадает в системное циркуляторное русло и распределяется по органам и тканям организма.

Биологические барьеры, влияющие на распределение лекарств:

1. стенка капилляра;

2. клеточные мембраны;

3. гематоэнцефалический барьер;

4. плацентарный барьер.

Факторы, влияющие на распределение ЛС в организме:

1. растворимость ЛС в воде и липидах:

Гидрофильные ЛС проникают только через мембраны капилляров и накапливаются во внеклеточном пространстве;

Липофильные ЛС проникают через все биомембраны;

Нерастворимые в воде и липидах ЛС проникают в клетки через поры в мембранах или путём активного транспорта;

2. способность связываться с белками плазмы крови;

3. особенности регионарного кровотока (в первую очередь ЛС попадают в хорошо кровоснабжаемые органы – сердце, лёгкие, печень, почки);

4. способность ЛС к диффузии в органы и ткани;

5. функциональное состояние сердечно - сосудистой системы.

ЛС в кровеносных и лимфатических сосудах в зависимости от особенностей своей химической структуры взаимодействуют и связываются с белками плазмы крови, вследствие чего теряют способность проникать через мембраны клеток. Таким образом, в циркуляторном русле ЛС находится в активной и неактивной формах, находящихся, как правило, в равновесии при одинаковом сродстве ЛС к белкам плазмы и тканям организма. Белки плазмы играют роль депо ЛС. Связи ЛС с белками непрочные и между ЛС существует конкуренция, что может приводить к повышению концентрации ЛС, освободившегося от связи с белком.

Связь ЛС с белками плазмы приводит к:

1. увеличению концентрации ЛС в крови;

2. образованию депо ЛС в крови;

3. увеличению периода полувыведения ЛС.

Факторы, ограничивающие способность белков плазмы к связыванию с ЛС:

1. уремия;

2. гипоальбуминемия(менее 30 г/л);

3. гипербилирубинемия и печёночная недостаточность;

4. свободные жирные кислоты, в большей степени пальмитиновая, чем олеиновая

Факторы, усиливающие способность белков плазмы к связыванию с ЛС

1. острое воспаление;

2. начальная стадия инфекционного заболевания;

3. увеличение СОЭ (более 20 мм/ч).

Некоторые ЛС могут связываться с белками тканей и накапливаться в них (сердечные гликозиды), а также с мембранами эритроцитов.

Биодоступность ЛС – это содержание свободного (не связанного с белками) ЛС в плазме крови.

Биотрансформация (метаболизм) – это комплекс физико-химических и/или биохимических реакций, превращающих ЛС в водорастворимые соединения (метаболиты), легко выводящиеся из организма. Как правило, образовавшиеся метаболиты менее активны и токсичны, но может быть и наоборот.

Биотрасформация может происходить во многих органах и тканях (стенка кишечника, плазма крови, почки, лёгкие), но в большинстве случаев в печени (в микросомах – микросомальная биотрансформация, в митохондриях и цитоплазме – немикросомальная биотрансформация).

Виды биотрансформации ЛС:

1. метаболическая трансформация - превращение веществ в метаболиты в результате окисления, восстановления, гидролиза;

2. коньюгация - процесс, сопровождающийся присоединением к ЛС или его метаболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.

Фазы биотрансформации:

1. I фаза несинтетических химических реакций (образование активного радикала);

2. II фаза синтетических химических реакций (присоединение к активному радикалу эндогенных молекул глюкуроновой кислоты, глицина, сульфата, воды и др. и образование растворимых в воде соединений, которые выводятся с мочой).

Метаболизм ЛС приводит к:

1. уменьшению растворимости ЛС в липидах;

2. уменьшению биологической активности лекарственного препарата.

Основные места и способы метаболизма лекарственных и токсических веществ в организме (схема)

Факторы, влияющие на биотрансформацию:

1. возраст;

2. пол;

3. особенности питания (усиливают метаболизм ЛС приём жирной пищи, алкоголя, кофе, чая; тормозит метаболизм приём низкобелковой пищи);

4. вредные привычки (усиление метаболизма ЛС – алкоголь, курение);

5. одновременный приём других лекарственных препаратов (усиление метаболизма – фенобарбитал, резерпин; торможение - циметидин);

6. функциональное состояние печени;

7. кровоснабжение печени и др.