Общая характеристика патологоанатомических изменений . Лейкоз характеризуется разрастанием клеток кроветворной ткани, которые отличаются от нормальных потерей способности к созреванию. Лейкемический процесс начинается с поражения кроветворных органов (костного мозга, лимфатической ткани). В него вовлекаются также те органы, которые являлись кроветворными во внутриутробном периоде (печень, селезенка). Постепенно процесс приобретает генерализованный характер и лейкемические инфильтраты обнаруживаются почти повсеместно. Они возникают аутохтонно из недифференцированных ретикулярных клеток, расположенных в стенках сосудов, интерстиции желез и паренхиматозных органов, в оболочках нервной ткани, серозных листках. Лейкемические инфильтраты либо диффузно инфильтрируют орган, либо имеют вид мелких или более крупных узлов. У взрослых в 8-10% случаев острых лейкозов (Н. А. Краевский и М. П.Хохлова), у детей много чаще, лейкемические инфильтраты могут иметь опухолевидный характер, они прорастают, спаивают и сдавливают соседние органы и ткани.

Рис. 5. Опухолевидные разрастания в вилочковой железе и лимфатических узлах средостения при гемоцитобластозе.

У детей встречается опухолевидная форма острого лейкоза с локализацией и началом процесса в области вилочковой железы [Кук (J. Cook); цветн. таблица, рис. 5].

При хронических формах лейкоза также могут наблюдаться опухолевидные формы, причем опухолевые разрастания локализуются в органах, которые при данной форме лейкоза более всего вовлекаются в процесс (Н. А. Краевский и М. П. Хохлова). Например, при хронических лимфолейкозах опухолевидные разрастания наблюдаются в забрюшинных лимфатических узлах или в лимфатических узлах средостения.

Вторичные изменения при лейкозах зависят от недостаточности органов системы крови в целом и от местных расстройств кровообращения и трофики тканей, развивающихся в связи с ростом лейкемических инфильтратов. Вследствие анемии (лейканемии) имеет место выраженная бледность кожных покровов, слизистых оболочек и внутренних органов.

На коже могут наблюдаться очаговые лейкемические инфильтраты в виде синевато-красных выступающих узелков или диффузная лейкемическая инфильтрация, например facies leonina (см. ниже Кожные проявления лейкозов). В области лейкемических инфильтратов и вне их на кожных покровах часто развиваются кровоизлияния, некрозы, гангрена, вторичное нагноение. Некрозы локализуются у углов рта, отверстий носа, на спине, ягодицах (места пролежней).

Рис. 4. Опухолевидные узелковые лейкемические инфильтраты в слизистой оболочке желудка при гемоцитобластозе.

Лейкемическая инфильтрация слизистых оболочек чаще наблюдается в пищеварительном тракте. Миндалины бывают резко увеличены, особенно при острых формах лейкоза, с явлениями гангренозного распада. Может наблюдаться диффузная лейкемическая инфильтрация десен (лейкемический гингивит). Диффузная лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудка приводит к ее резкому утолщению с подчеркнутой складчатостью (гирусоподобная лейкемическая инфильтрация желудка). В области желудка наблюдается также узелковая бляшкообразная лейкемическая инфильтрация (цветн. таблица, рис. 4). Пейеровы бляшки и солитарные фолликулы кишечника, увеличиваясь в объеме, могут морфологически симулировать картину мозговидного набухания при брюшном тифе; сходство это усиливается в связи с наличием некрозов и изъязвлений. Язвенно-некротические изменения могут иметь место в слизистой оболочке гортани, надгортанника; в слизистых оболочках мочевыводящих и половых путей они встречаются реже.

Диффузная лейкемическая инфильтрация серозных листков приводит к их помутнению и утолщению, что может симулировать картину хронического воспаления, например мозговых оболочек. Узловые или бляшкообразные плоские лейкемические инфильтраты встречаются на плевре, перикарде, твердой мозговой оболочке.

Лейкемическая инфильтрация костного мозга, обнаружение которой является основным для диагноза лейкоза, обычно имеет диффузный характер. Жировой костный мозг вытесняется клеточным и на распиле длинных трубчатых костей, например диафиза бедра, может быть вынут в виде «колбаски»; цвет костного мозга зависит от формы лейкоза и может быть красноватым, красновато-серым, зеленоватым или черноватым от очагов кровоизлияний.

Костная ткань - в большинстве случаев с явлениями остеопороза, уловимого уже при макроскопическом осмотре. При резких степенях остеопороза кость можно резать ножом. Реже встречается остеосклероз.

Лимфатические узлы в подавляющем большинстве случаев диффузно инфильтрированы, на разрезе белесоватые, опухолевидные, с красноватыми и черноватыми очажками.

В паренхиматозных органах (печень, почки) и железах диффузная лейкемическая инфильтрация приводит к значительному увеличению их объема и веса. Паренхима органа подвергается атрофии; расстройства кровообращения приводят к кровоизлияниям, некрозам, инфарктам, иногда с разрывом капсулы органа. Лейкемические инфильтраты в паренхиматозных органах имеют вид множественных, одинаковых по объему, узлов или узелков беловатого цвета, гомогенного вида, мягкой консистенции и этим напоминают метастазы злокачественных опухолей (цветн. таблица, рис. 1).

Рис. 1. Опухолевидные лейкемические инфильтраты, развившиеся по ходу сосудов печени при гемоцитобластозе.

В легких лейкемическая инфильтрация, распространяясь по ходу перибронхиальной ткани и по альвеолярным перегородкам, выявляется в большинстве случаев при гистологическом исследовании. Циркуляторные нарушения приводят к появлению выпота в полости альвеол. Присоединение аутоинфекции сопровождается развитием пневмонии, абсцессов и гангрены.

Рис. 2. Лейкемическая инфильтрация почки с массивным кровоизлиянием в лоханку при остром гемоцитобластозе.

Лейкемический процесс, как правило, сопровождается геморрагическим диатезом, являющимся часто непосредственной причиной смерти больных. Типичны кровоизлияния в мозг с массивными очагами красного размягчения или в виде геморрагической пурпуры. Характерны кровоизлияния в эпикард, плевру, брюшину, в лоханки почек (цветн. таблица, рис. 2), в легкие, в полость желудочно-кишечного тракта.

Аутоинфекция в тканях, пораженных лейкемическим процессом, может обусловить развитие коккового или микотического сепсиса.

Современные методы лечения гормонами и антиметаболитами существенно меняют картину лейкоза. Терапевтически обусловленный патоморфоз (см.) лейкоза приводит к изменению качества самих лейкозных клеток, к дистрофии и некрозу лейкемических инфильтратов. Качественные изменения характера лейкемических инфильтратов выражаются в появлении атипичных ретикулярных клеток и в плазматизации. Особенно значительными бывают дистрофии и некрозы лейкемических клеток в костном мозге, что в некоторых случаях приводит к панмиелофтизу. В редких случаях массивный распад лейкемических клеток и их ядер приводит к камнеобразованию в почках и мочекислым инфарктам вплоть до развития анурии. В костной ткани, особенно при гормонотерапии у детей, усиливается остеопороз с развитием бревиспондилии (оседание позвонков в кранио-каудальном направлении), нарушением статики и появлением в органах известковых метастазов. Реже имеет место усиление остеосклероза вплоть до эбурнеации. Современная комплексная терапия лейкоза может сопровождаться также появлением синдрома Иценко - Кушинга, атрофией коры надпочечников, гиперплазией передней доли гипофиза, плазморрагиями и артериолонекрозами, очаговыми некрозами паренхиматозных органов, учащением септических процессов, несмотря на применение антибиотиков.

(лейкемия) характеризуются системным прогрессирующим разрастанием кроветворных клеток опухолевой природы - лейкозных клеток. Сначала опухолевые клетки разрастаются в органах кроветворения (костный мозг, селезенка, лимфатические узлы), затем гематогенно выселяются в другие органы и ткани, образуя лейкозные (лейкемические) инфильтраты по ходу интерстиция вокруг сосудов, в их стенках; паренхиматозные элементы при этом подвергаются дистрофии, атрофии и погибают. Инфильтрация опухолевыми клетками может быть диффузной (например, лейкозная инфильтрация селезенки, печени, почек, брыжейки), что ведет к резкому увеличению органов и тканей, или очаговой - при образовании опухолевых узлов, прорастающих капсулу органа и окружающие ткани. Обычно опухолевые узлы появляются на фоне диффузной лейкозной инфильтрации, однако они могут возникать первично и быть источником развития диффузной лейкозной инфильтрации.

Для лейкозов весьма характерно появление лейкозных клеток в крови.

Безудержное разрастание лейкозных клеток в органах и тканях, «наводнение» ими крови приводят к анемии и геморрагическому синдрому, тяжелым дистрофическим изменениям паренхиматозных органов. В результате подавления иммунитета при лейкозе развиваются тяжелые язвенно-некротические изменения и осложнения инфекционной природы - сепсис.

Этиология и патогенез.

Вопросы этиологии лейкоза и опухолей неразделимы, так как опухолевая природа лейкозов не вызывает сомнений. Лейкозы - полиэтиологические заболевания. В возникновении их могут быть повинны различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной системы.

Среди мутагенов следует назвать вирусы, ионизирующее излучение, ряд химических веществ.

Роль вирусов в развитии лейкоза показана в экспериментах на животных. У человека она доказана для острого эндемического Т-лимфоцитарного лейкоза (ретровирус HTLV-I), волосато-клеточного лейкоза (ретровирус HTLV-II) и для лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна-Барра).

Известно, что ионизирующее излучение способно вызывать развитие лейкоза (радиационные, или лучевые, лейкозы), причем частота мутаций зависит непосредственно от дозы ионизирующей радиации. После атомного взрыва в Хиросиме и Нагасаки заболеваемость острым лейкозом и хроническим миелозом среди облученных возросла примерно в 7,5 раз.

Среди химических веществ, с помощью которых может быть индуцирован лейкоз, большое значение имеют дибензантрацен, бензпирен, метилхолантрен, т. е. бластомогенные вещества.

Патогенез лейкозов связывают с активацией клеточных онкогенов (протоонкогенов) при воздействии различных этиологических факторов, что ведет к нарушению пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток и их злокачественной трансформации. У человека зарегистрировано усиление экспрессии ряда протоонкогенов при лейкозах; ras (1-я хромосома) - при различных лейкозах; sis (22-я хромосома) - при хроническом лейкозе; туе (8-я хромосома) - при лимфоме Беркитта.

Значение наследственных факторов в развитии лейкозов подчеркивается нередко семейным характером заболевания. При изучении кариотипов лейкозных клеток обнаруживаются изменения в наборе их хромосом - хромосомные аберрации. При хроническом миелоидном лейкозе, например, постоянно обнаруживается уменьшение аутосомы 22-й пары хромосом лейкозных клеток. У детей при болезни Дауна, при которой также обнаруживается P- хромосома, лейкоз встречается в 10-15 раз чаще.

Таким образом, мутационная теория патогенеза лейкозов может считаться наиболее вероятной. При этом развитие лейкозов (правда, не всех) подчинено правилам опухолевой прогрессии. Смена моноклоновости лейкозных клеток поликлоновостью лежит в основе появления бластных клеток, выселения их из костного мозга и прогрессирования заболевания - бластного криза.

Классификация.

Учитывая степень увеличения в крови общего числа лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, различают лейкемические (десятки и сотни тысяч лейкоцитов в 1 мкл крови), сублейкемические (не более 15 000- 25 000 в 1 мкл крови), лейкопенические (число лейкоцитов уменьшено, но лейкозные клетки обнаруживаются) и алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют) варианты лейкоза.

В зависимости от степени дифференцировки (зрелости) опухолевых клеток крови и характера течения (злокачественное и доброкачественное) лейкозы делят на острые и хронические.

Для острого лейкоза характерны пролиферация недифференцированных или малодифференцированных, бластных, клеток («бластные» лейкозы) и злокачественность течения, для хронического лейкоза - пролиферация дифференцированных лейкозных клеток («цитарные» лейкозы) и относительная доброкачественность течения.

Руководствуясь гисто (цито) генезом лейкозных клеток, выделяют гисто(цито) генетические формы как острого, так и хронического лейкоза. Гистогенетическая классификация лейкозов в последнее время претерпела значительные изменения в связи с новыми представлениями о кроветворении. Принципиальным отличием новой схемы кроветворения является выделение классов клеток-предшественников разных ростков кроветворения.

Считают, что стволовая лимфоцитоподобная плюрипотентная клетка костного мозга является единственным камбиальным элементом для всех ростков гемопоэза. Ретикулярная клетка потеряла значение «материнской», это не гемопоэтическая, а специализированная стромальная клетка костного мозга. Стволовая кроветворная клетка относится к I классу полипотентных клеток-предшественников. II класс представлен частично детерминированными полипотентными клетками-предшественниками миело- и лимфопоэза. III класс составляют клетки-предшественники В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов, лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза. Клетки-предшественники первых трех классов не имеют морфологических признаков, которые позволили бы отнести их к определенному ростку гемопоэза. IV класс образуют пролиферирующие клетки - прежде всего бласты (миелобласт, лимфобласт, плазмобласт, монобласт, эритробласт, мегакариобласт), которые имеют характерную морфологическую, в том числе и цитохимическую, характеристику (содержание ряда ферментов, гликогена, гликозаминогликанов, липидов). V класс представлен созревающими и VI - зрелыми клетками гемопоэза.

На основании современных представлений о кроветворении среди острых лейкозов выделяют следующие гистогенетические формы: недифференцированный, миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелобластный и мегакариобластный. Недифференцированный острый лейкоз развивается из клеток-предшественников первых трех классов, лишенных морфологических признаков принадлежности к тому или иному ряду кроветворения. Остальные формы острого лейкоза происходят из клеток-предшественников IV класса, т. е. из клеток-бластов.

Хронические лейкозы

в зависимости от ряда созревающих клеток гемопоэза, из которых они возникают, разделяются на:

• лейкозы миелоцитарного происхождения;
• лейкозы лимфоцитарного происхождения;
• лейкозы моноцитарного происхождения.

К хроническим лейкозам миелоцитарного происхождения относят: хронический миелоидный лейкоз, хронический эритромиелоз, эритремию, истинную полицитемию. К хроническим лейкозам лимфоцитарного ряда относятся: хронический лимфолейкоз, лимфоматоз кожи (болезнь Сезари) и парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь; первичная макроглобулинемия Вальденстрема; болезнь тяжелых цепей Франклина). К хроническим лейкозам моноцитарного происхождения причисляют моноцитарный (миеломоноцитарный) лейкоз и гистиоцитозы (гистиоцитоз X)

Патологическая анатомия

имеет определенное своеобразие, касающееся как острых, так и хронических лейкозов, имеется и определенная специфика их многообразных форм.

Лейкозы - это системные опухоли из кроветворной ткани (костный мозг, лимфатические узлы, селезенка и т.д.). В отличие от других опухолей, лейкозы изначально носят системный характер, опухолевые клетки очень часто выявляются в периферической крови, процесс в клинике характеризуется волнообразным течением с обострениями и ремиссиями, и это смертельное заболевание.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ. По степени зрелости клеток кроветворной ткани и характеру клинического течения все лейкозы делятся на острые, когда в костном мозге разрастаются недифференцированные клетки (клетки 1-3 классов) или бластные клетки (4 класс), и хронические лейкозы (более зрелые, клетки 5 класса).

Характер клинического течения лейкозов при их делении на острый и хронический имеет второстепенное значение, хотя острые лейкозы чаще протекают злокачественно, а хронические доброкачественно. По гистогенезу, т.е. в зависимости от вида клеток, острые подразделяются на недифференцированный, миелобластный, лимфобластный, монобластный и т.д.

Хронические лейкозы подразделяются по происхождению на лимфоцитарные, миелоцитарные, моноцитарные. В свою очередь, каждая из приведенных групп лейкозов включает следующие разновидности: А. Лейкозы миелоцитарного происхождения.

1. Хронический миелоидный лейкоз. 2. Эритромиелоидный. 3. Эритремия. 4. Истинная полицитемия; Б. Лимфоцитарного происхождения: 1. Хронический лимфолейкоз 2. Лимфоматоз кожи (болезнь Сезари) 3. Парапротеинемические лейкозы; В. Лейкозы моноцитарного происхождения: 1. Хронический моноцитарный.

2. Гистиоцитозы Х. Хронические лейкозы характеризуются более доброкачественным и длительным течением,периодами ремиссий и обострений. Продолжительность течения некоторых хронических лейкозов может исчисляться десятком лет.

В зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови лейкозы подразделяются на лейкемические лейкозы [больше 25 тыс. лейкоцитов), сублейкемические }