Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики) повышают активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, имитируя эффекты адреналина. Оба названия фармакологической группы в полной мере отражают особенности их действия. Так, два греческих корня в слове симпатомиметики (mimes - подражающий; sympathes - чувствительный, восприимчивый к влиянию) говорят о "повторении эффекта" симпатической нервной системы. В то же время, симпатомиметики не взаимодействуют непосредственно с адренорецепторами, основной их эффект заключается в накоплении эндогенных катехоламинов (адреналин и норадреналин), которые, в свою очередь, прямо возбуждают α- и β-адренорецепторы.
Таким образом, усиление симпатической иннервации в данном случае достигается опосредованной через адреналин стимуляцией α- и β-адренорецепторов. Отсюда второе название фармакологической группы - адреномиметики непрямого действия . Таким образом, принципиальное отличие адреномиметиков и симпатомиметиков заключается в том, что первые действуют напрямую, а вторые - выполняют задачу опосредованно, то есть при помощи катехоламинов. В свою очередь, накопление катехоламинов под действием симпатомиметиков происходит за счёт следующих механизмов:
- симпатомиметики увеличивают высвобождение норадреналина из везикул;
- угнетают обратный нейрональный захват адреналина и норадреналина;
- блокируют КОМТ и МАО, предотвращая распад катехоламинов.
Перечисленные эффекты повышают концентрацию катехоламинов в синаптической щели. Последнее сопровождается значительным усилением действия эндогенного адреналина и норадреналина и выраженной стимуляцией постсинаптических α- и β-адренорецепторов, что и приводит к активации симпатической иннервации.
Алкалоид растения вида Ephedra . По химической структуре близок к адреналину, но в отличие от последнего не является катехоламином и не содержит гидроксилов в ароматическом кольце. Последнее обстоятельство, с одной стороны, объясняет высокую устойчивость препарата и его продолжительный эффект, а с другой - обеспечивает эфедрину непрямое адреномиметическое действие.
По фармакологическим эффектам эфедрин близок к адреналину, но значительно уступает последнему по активности. Действие препарата продолжительное, но развивается постепенно. Являясь непрямым адреномиметиком, эфедрин утрачивает свою активность при истощении запасов катехоламинов в окончаниях адренергических волокон. Прогрессирующее снижение запасов норадреналина в варикозных утолщениях - причина тахифипаксии (быстрого снижения лечебного эффекта), возникающей при повторном введении эфедрина.
Эфедрин достаточно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает заметное возбуждающее действие на центральную нервную систему (ЦНС). В этом отношении препарат превосходит адреналин и может вызывать эйфорию. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии, отравлении снотворными и наркотиками, при энурезе.
Резорбтивно эфедрин применяют чаще всего в качестве бронхолитика, иногда его назначают при атриовентрикулярном блоке и для повышения артериального давления при хронической гипотонии. Препарат может применяться в офтальмологии для расширения зрачка и интраназально при ринитах.
При передозировке эфедрина может возникать нервное возбуждение, бессонница , расстройство кровообращения, дрожание конечностей, задержка мочеиспускания, потеря аппетита, рвота, усиленное потоотделение, сыпь. Действие эфедрина продолжается до 1-1,5 часов.
Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.
Симпатомиметики – группа лекарственных средств, которые используются для лечения бронхиальной астмы.
Они используются в экстренном порядке, при необходимости купировать спазмы в дыхательных путях, но также применяются и в базисной терапии для уменьшения астматических проявлений и в профилактических целях.
Во время происходит спазм гладкой мускулатуры в бронхах. За это отвечают β2-адренорецепторы, находящиеся в клетках мышечного слоя.
Симпатомиметики — препараты, которые, воздействуя на эти рецепторы, позволяют расширить бронхи и увеличить проходимость. Они выпускаются в виде баллончиков с аэрозолем для использования дозированными порциями, таблеток, растворов для инъекций.
Классификация симпатомиметиков
Другое название этого класса лекарственных средств - адреномиметики непрямого действия. Для их воздействия имеется 2 мишени: β1-адренорецепторы и β2-адренорецепторы.
Если симптатомиметик воздействует на оба вида рецепторов, его называют неселективным. При избирательном действии на β2-рецепторы он является селективным. В свою очередь, этот тип делится на препараты длительного и короткого действия.
Неселективные симпатомиметики
В настоящее время реже используются при лечении БА. Причиной стала высокая смертность из-за множественных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы — тахикардии, гипертензии, нарушений ритма сердца. Это обусловлено тем, что большинство β1-рецепторов располагается в сердце. К ним относятся:
- изопреналин;
- орципренолин.
Они способствуют расширению бронхов, купируют приступ в течение 2-3 минут.
Являются . Их преимущество — в быстром эффекте.
Нежелательные побочные явления чаще возникают при больших дозировках.
Длительного действия
Используются для предотвращения и профилактики приступов астмы. Действие их длится в течение 12 часов. Эти средства назначаются в комбинации с другими препаратами: глюкокортикостероидами, стабилизаторами тучных клеток, лейкотриеновыми антагонистами.
Применяются в виде аэрозоля, для ингаляционной терапии, таблетированная форма показана при невозможности правильного использования ингалятора (дети). Средства длительного действия:
- формотерола фумарат;
- салметерола ксинафоат.
В базисную терапию эти препараты включают в целях уменьшения дозировки глюкокортикоидов или если не достигнут желаемый эффект от их применения.
Короткого действия
β2-агонисты являются , они показаны для купирования приступа бронхоспазма. При их применении эффект бронходилатации наступает через 5 минут, длится в течение 5-6 часов, поэтому принимать их в качестве профилактики смысла не имеет.
- Тербуталин;
- Фенотерол;
- Левалбутерол.
Дозу и кратность применения подбирают по индивидуальной схеме.
Механизм действия симпатомиметических средств
Симпатомиметики пролонгированного действия. Эффект длительного действия обусловлен тем, что молекулы лекарственного средства имеют высокую липофильность. Эта особенность позволяет им проникнуть в клетку мышцы и накапливаться там.
При необходимости активное вещество высвобождается и взаимодействует с рецепторами бронхов, вызывая расслабление мышц.
Долговременное воздействие препарата позволяет усилить контроль над ночными приступами астматического кашля. Улучшить функциональность дыхательной системы помогает бронхопротективный эффект.
Симпатомиметики короткого действия. Для оказания первой помощи во время удушья при бронхиальной астме необходимы средства, которые действуют мгновенно. Препараты имеют 2 механизма действия:
- Они не пропускают ионы кальция в клетку, вызывая расслабление гладкой мускулатуры. При этом затормаживается процесс высвобождения гистамина, лейкотриенов, которые обуславливают развитие аллергической реакции.
- Нормализуют выделение секрета в бронхах и улучшают выведение слизи из дыхательных путей. Способны предупреждать заболевания и состояния, вызванные гистамин-индуцированным спазмом: физическая нагрузка, приступ при вдыхании холодного воздуха.
Применение симпатомиметиков при лечении бронхиальной астмы
Цель использования селективных симпатомиметиков в терапии бронхиальной астмы состоит в том, чтобы снять спазм мускулатуры бронхов, улучшить их проходимость и избежать побочных эффектов.
Формотерол - средство пролонгированного действия, используется для предотвращения приступов удушья. Выпускается в ингаляторе по 0,1 мг в дозе, применяется 2 раза в день, или 0,2 мг - назначается 3 раза в день. Действие его начинается через 5 минут, как и у лекарств с коротким действием. Эту особенность препарата пытались применить для снятия острых приступов, однако участились случаи смертности от бронхиальной астмы. Поэтому «по требованию» использовать не рекомендуют.
Сальметерол - бронхолитик, обладающий противовоспалительным эффектом. Снижает гиперреактивность бронхов, снижает их ответ на аллергены. Назначается в дозе 50 мкг 2 раза в сутки. Эффект появляется через 40 минут. Препарат разрешен к применению для детей старше 4 лет. В исследованиях было отмечено, что при изолированном приеме сальметерола участилось количество обострений и госпитализаций в год.
В связи с этим в протоколы лечения БА внесли корректировки о применении пролонгированных препаратов совместно с ингаляционными глюкокортикоидами. Так были созданы комбинированные средства. Это позволило уменьшить побочные эффекты со стороны обеих групп, уменьшить количество обострений бронхиальной астмы, усилить результат при лечении плохо контролируемой БА.
Комбинированные типы
Сальбутамол - препарат выбора для устранения астматического приступа, используется преимущественно в виде ингаляции. Мелких бронхов достигает около 20% активного вещества. Максимальный эффект достигается через 20 минут после применения. В таблетированной форме он оказывает пролонгированный эффект и применяется для профилактики ночных обострений. Сопутствующие вирусные инфекции дыхательных путей могут снизить терапевтический эффект сальбутамола.
Фенотерол - является полным агонистом β2-адренорецепторов. Если превысить разовую или суточную дозу, симптомы повторяются через короткое время, возникает порочный круг. Это требует еще более частого применения средства.
Тербуталин - может усиливать эффективность других адреномиметиков. Противоаллергическое и бронхолитическое действие наступает через 30 минут. Применяется ингаляционно, подкожно и в таблетках.
Левалбутерол - относительно новый препарат, используемый для снятия обструкции дыхательных путей при астме. Предназначен для ингаляций при помощи небулайзера: детям старше 6 лет назначается по 0,63 мг 3 раза/сутки, взрослым — 1,25 мг 3 раза/сутки.
Изопреналин - бронхорасширяющий эффект достигается в течение 1-2 минут и сохраняется 3-4 часа. Назначается в ингаляционной форме с концентрацией 0,5% или 1%, по 0,2 мл на одну дозу. Таблетки с содержанием 0,005 мг активного вещества назначаются 3 раза в день.
Орципренолин - в отличие от изопреналина, действует на β2-рецепторы более избирательно, проявляется меньше побочных эффектов. Возможно его внутривенное применение по 0,5-1 мг при затянувшемся приступе бронхиальной астмы.
Побочные эффекты
Большая часть β2-адренорецепторов находится в бронхах. У больных астмой их больше, чем у здоровых людей. Однако адренорецепторы есть и в других органах.
Этим обусловлено проявления различных побочных эффектов. В левом желудочке и правом предсердии, находится около 40% от общего количества рецепторов. При увеличении дозировки и нерациональном применении симпатомиметиков возникают нарушения в работе сердца:
- тахикардия;
- трепетание предсердий;
- ишемия миокарда;
- cердечная недостаточность;
- кардиомиопатия;
- аритмия, в том числе мерцательная;
- экстрасистолия;
- фибрилляция желудочков.
При действии на сосудистые рецепторы возможно их расширение и резкое снижение диастолического артериального давления.
Стимуляция рецепторов скелетных мышц вызывает тремор, мышечную слабость.
При системном применении симпатомиметиков (подкожно, внутривенно) возникают метаболические нарушения, которые проявляются увеличением содержания в крови глюкозы, инсулина, свободных жирных кислот.
Побочные эффекты со стороны нервной системы:
- головокружение;
- расстройство сна;
- кратковременные судорожные состояния;
- мигрень;
- расстройство вкусовых ощущений.
Нарушения в ЖКТ:
- тошнота;
- рвота;
- снижение аппетита;
- сухость слизистых оболочек полости рта.
Побочные действия в респираторных путях: адреномиметики редко могут вызывать усиление бронхоспазма после введения (фенотерол, сальбутамол), кашель, воспаление носоглотки.
Противопоказания
Побочные эффекты дозозависимы и в большинстве случаев при умеренном использовании не проявляются. Однако риски возрастают во время оказания экстренной помощи, когда в течение нескольких часов дозировка превышается в 10 раз.
Возможность применения симпатомиметиков ограничивается рядом противопоказаний:
- Беременность и кормление грудью - официальных исследований с участием беременных не проводилось. Ограничение использования при патологических состояниях плода и матери: многоплодная беременность, внутриутробная инфекция, аномалии развития сердца, эклампсия, маточные кровотечения, отслойка плаценты. Назначение рассматривается индивидуально, если риск для матери превышает риск для плода.
- Патология сердца и сосудов - в связи с возможным влиянием и усугублением течения болезни не рекомендуются лекарственные средства из группы симпатомиметиков при атеросклерозе сосудов, тахиаритмии, стенокардии, неконтролируемой артериальной гипертензии, коронарной недостаточности, пороках сердца, легочной гипертензии.
- Прочие: феохромоцитома, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, непереносимость или повышенная чувствительность к препарату, гипертиреоз, выраженные нарушения со стороны печени.
- Некоторые симпатомиметики абсолютно противопоказаны при возникновении астматическго статуса: орципреналин, левалбутерол, так как течение заболевания может осложниться их токсическим воздействием на сердце.
В заключение
Корректное применение симпатомиметиков значительно улучшает качество жизни больных, помогает в жизнеугрожающих состояниях. Отсутствие эффекта при лечении бронхиальной астмы чаще всего объясняется недостаточной дозировкой или неправильным использованием ингалятора.
Необоснованное частое применение приводит к потере чувствительности к препарату, отсутствию ответа. Побочные явления могут привести к инвалидизации или смерти больного.
Симпатомиметики – это вещества, которые увеличивают выделение норадреналина из окончаний адренергических волокон.
К симпатомиметикам относятся эфедрин, амфетамин, тирамин.
Эфедрин (Ephedrine) – алкалоид эфедры (кузмичева трава). По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адреналином, однако по механизму действия существенно отличается от него.
Эфедрин усиливает выделение норадреналина из окончаний адренергических нервных волокон и лишь в слабой степени прямо стимулирует адренорецепторы. Таким образом, эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. При истощении запасов медиатора в случае частых введений эфедрина или на фоне действия симпатолитиков действие эфедрина ослабляется.
В экспериментах при денервации сосудов эфедрин оказывает лишь слабое сосудосуживающее действие, а адреналин действует сильнее, чем обычно в связи с увеличением количества адренорецепторов при симпатической денервации (рис. 31).
Эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффективен при назначении внутрь) и более продолжительным действием.
Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфедрин повышает артериальное давление; длительность действия – 1–1,5 ч.
При очень частом введении эфедрина эффект его быстро уменьшается. Такое явление обозначают термином «тахифилаксия» (быстрое привыкание).
Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при местном применении – при нанесении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек сужение кровеносных сосудов ведёт к уменьшению явлений воспаления.
Эфедрин расслабляет мышцы бронхов.
Эфедрин стимулирует ЦНС, в частности жизненно важные центры, – дыхательный и сосудодвигательный. Обладает умеренными психостимулирующими свойствами.
Рис. 31. Влияние эфедрина и адреналина на тонус кровеносных сосудов. Э – эфедрин; Адр – адреналин. При сохранённой иннервации сосудов эфедрин и адреналин могут вызывать одинаковое повышение тонуса сосудов. При денервировании сосудов действие эфедрина значительно ослабляется, а действие адреналина усиливается.
Показания к применению эфедрина:
1) бронхиальная астма (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для их предупреждения назначают внутрь);
2) аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);
3) риниты (в виде капель в нос);
4) артериальная гипотензия во время хирургических операций (в частности, при спинномозговой анестезии), при травмах; возможно внутримышечное или внутривенное введение;
5) угнетение ЦНС (в частности, нарколепсия);
6) энурез (стимуляция центральной нервной системы облегчает просыпание при позывах к мочеиспусканию);
7) миастения .
Эфедрин назначают внутрь, а также вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно. Побочные эффекты эфедрина:
– нервное возбуждение;
– тремор рук, бессонница;
– сердцебиение;
– повышение артериального давления;
– задержка мочеиспускания;
– потеря аппетита.
Противопоказан эфедрин при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тяжёлых органических поражениях сердца, при нарушениях сна. К эфедрину возможна лекарственная зависимость.
Амфетамин (Amphetamine; фенамин) сходен по свойствам с эфедрином. Однако в значительно большей степени оказывает стимулирующее влияние на высшую нервную деятельность, проявляя выраженное психостимулирующее действие. При применении фенамина в качестве психостимулятора симпатомиметическое действие препарата проявляется в виде тахикардии, повышения артериального давления.
Симпатомиметическое действие оказывает тирамин , который содержится во многих пищевых продуктах (сыр, вино, пиво, копчености). В обычных условиях тирамин инактивируется МАО в основном в стенке кишечника. Однако при употреблении указанных продуктов на фоне действия ингибиторов МАО проявляется симпатомиметическое действие тирамина – возможно значительное повышение артериального давления.
Средства, блокирующие адренергические синапсы
Адреноблокаторы
Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на:
1) α-адреноблокаторы;
2) β-адреноблокаторы;
3) α-, β-адреноблокаторы.
α-Адреноблокаторы
α 1 -Адреноблокаторы
К α 1 -адреноблокаторам относятся празозин (Prazosin; минипресс, польпрессин), теразозин (Terazosin; корнам), доксазозин (Doxazosin; тонокардин, кардура). Эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Празозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин – 18–24 ч.
Применяют указанные препараты при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Побочные эффекты α 1 -адреноблокаторов:
– умеренная рефлекторная тахикардия;
– ортостатическая гипотензия;
– заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);
– периферические отеки;
– учащенное мочеиспускание.
Тамсулозин (Tamsulosin; омник) блокирует в основном α 1А -адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется. Применяют тамсулозин внутрь при задержке мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Альфузозин (Alfuzosin; дальфаз) – α 1 -адреноблокатор. Оказывает выраженное расслабляющее действие на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря, уретры, предстательной железы. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
α 2 -Адреноблокаторы
Йохимбин (Yohimbine) – алкалоид коры дерева, произрастающего в Западной Африке (Corynanthe yohimbe). В связи с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС йохимбин оказывает центральное стимулирующее действие, в частности способствует повышению полового влечения. За счёт блокады периферических α 2 -адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличивает кровонаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.
Йохимбин оказывает антидиуретическое действие (возможно, стимулирует секрецию антидиуретического гормона).
Применяют йохимбин в качестве средства при импотенции. Назначают внутрь 1–3 раза в день.
Побочные эффекты йохимбина:
– повышенная возбудимость;
– тремор;
– некоторое снижение артериального давления;
– тахикардия;
– головокружение;
– головная боль;
– диарея.
α 1 -, α 2 -Адреноблокаторы
Фентоламин (Phentolamine) блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и внесинаптические α 2 -адренорецепторы. Поэтому фентоламин снижает стимулирующее влияние симпатической иннервации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды и вызывает их расширение.
В то же время фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы норадренергических окончаний и увеличивает высвобождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 32).
Рис. 32. Влияние фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.
Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного высвобождения медиатора – норадреналина – в сердце (связано с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов) (рис. 33).
Рис. 33. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β 1 -адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.
Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β 2 -адренорецепторы сосудов (рис. 34).
Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путём. Фентоламин используют для профилактики гипертензивных кризов перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна.
Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно, облитерирующий эндартериит).
Рис. 34. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме. При феохромоцитоме на фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов стимулирует β 2 -адренорецепторы и ещё больше снижает артериальное давление.
Побочные эффекты фентоламина:
Выраженная тахикардия;
Головокружение;
Заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов);
Ортостатическая гипотензия;
Повышение секреции слюнных желез и желез желудка;
Нарушение эякуляции.
При феохромоцитоме для уменьшения тахикардии после введения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β-адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β-адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления.
Пророксан (Proroxan) блокирует центральные и периферические постсинаптические α 1 -адренорецепторы и пресинаптические α 2 –адренорецепторы. Оказывает гипотензивное и седативное действия. Уменьшает абстиненцию при зависимости к опиоидам, алкоголю. Вводят пророксан под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Внутрь назначают для профилактики гипертензивных кризов, при болезни движения.
β-Адреноблокаторы
β-Адреноблокаторы – средства первого ряда при лечении:
1) тахиаритмий и экстрасистолии;
2) стенокардии;
3) артериальной гипертензии.
В то же время они противопоказаны при хронических обструктивных заболеваниях лёгких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовентрикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию. β-Адреноблокаторы делят на:
1) β 1 -, β 2 -адреноблокаторы;
2) β 1 -адреноблокаторы;
3) β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.
β 1 -, β 2 -адреноблокаторы
К β 1 -, β 2 -адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, пенбутолол, тимолол.
Пропранолол (Propranolol; анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β 1 -адренорецепторов :
1) угнетает деятельность сердца:
а) ослабляет сокращения сердца;
б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);
в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желудочках сердца);
г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;
2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.
В связи с блокадой β 2 -адренорецепторов :
1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);
2) повышает тонус гладких мышц бронхов;
3) повышает сократительную активность миометрия;
4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина.
Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность действия пропранолола – около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард – 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.
Показания к применению пропранолола:
1) Стенокардия напряжения ; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кислорода при вазоспастической стенокардии пропранолол противопоказан.
2) Профилактика инфаркта миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предупреждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (по-видимому, имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда; антиаритмическое действие).
3) Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применён при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.
4) Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолированной систолической гипертензии может снизить артериальное давление при первом же применении. Однако чаще всего при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначительно, так как, блокируя β 2 -адренорецепторы кровеносных сосудов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.
При систематическом назначении пропранолола в течение 1–2 недель сужение сосудов сменяется их расширением; артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:
1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью);
2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды;
3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β 1 -адренорецепторов);
4) блокадой пресинаптических β 2 -адренорецепторов (уменьшается выделение норадреналина симпатическими волокнами).
Пропранолол применяют также:
При гипертрофической кардиомиопатии;
При тиреотоксикозе (симптоматическая терапия);
При эссенциальном (семейном) треморе (блок β 2 -адренорецепторов скелетных мышц);
Для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пульсацию сосудов головного мозга);
Для ослабления абстиненции после приёма алкоголя;
При тревоге, напряжении (уменьшает тахикардию).
При лечении феохромоцитомы α-адреноблокаторами пропранолол применяют после снижения артериального давления для устранения тахикардии, которую вызывают α-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до α-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (блокируя β 2 -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).
Побочные эффекты пропранолола:
Чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность);
Слабость при физическом напряжении, повышенная утомляемость;
Брадикардия;
Затруднение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II–III степеней);
Сухость глаз (уменьшение продукции слезной жидкости), ксерофтальмия;
Ощущение похолодания конечностей (сужение периферических сосудов);
Повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм);
Повышение тонуса и сократительной активности миометрия;
Снижение толерантности к глюкозе, гипогликемия (устранение гипергликемического действия адреналина, связанного с активацией β 2 -адренорецепторов); пропранолол усиливает действие гипогликемических средств.
Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спазматические боли в животе, сонливость, ночные кошмары, депрессия, приступы дезориентации, галлюцинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропранолол повышает в плазме крови уровень ЛПОНП и снижает уровень ЛПВП.
Для применения пропранолола характерен выраженный синдром отмены : при резком прекращении приёма препарата возможно обострение коронарной недостаточности, артериальной гипертензии.
Противопоказан пропранолол при сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II–III степеней, вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала), спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), феохромоцитоме (при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление; применяется только на фоне α-адреноблокаторов), беременности. Пропранолол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.
Надолол (Nadolol; коргард) отличается от пропранолола длительным действием – до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематического лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.
Тимолол (Timolol) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки.
Тимолола малеат (Timolol maleate) применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель 1–2 раза в день (тимолол в отличие от пропранолола не оказывает местноанестезирующего действия).
Снижение внутриглазного давления при действии тимолола связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внутриглазная жидкость образуется за счёт секреции клетками эпителия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол:
1) блокирует β 2 -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внутриглазной жидкости;
2) в связи с блокадой β 2 -адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтрацию (табл. 6).
После закапывания раствора тимолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 20 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 24 ч.
Таблица 6. Препараты, применяемые при глаукоме
1 Дорзоламид (Dorsolamide; трусопт) ингибирует карбоангидразу, участвующую в образовании внутриглазной жидкости. Назначают в виде глазных капель по 1 капле 3 раза в день.
2 Латанопрост (Latanoprost; ксалатан) – препарат простагландина F 2α ; увеличивает отток внутриглазной жидкости через сосудистую оболочку глазного яблока (увеосклеральный отток). Назначают в виде глазных капель по 1 капле на ночь.
β 1 -Адреноблокаторы
β 1 -Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) – метопролол, атенолол, талинолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, небиволол – блокируют преимущественно β 1 -адренорецепторы и в меньшей степени β 2 -адренорецепторы.
Так как β1-адреноблокаторы не обладают абсолютной специфичностью в отношении β 1 -адренорецепторов, их побочные эффекты в целом сходны с побочными эффектами пропранолола. Однако по сравнению с неселективными (неизбирательными) β-адреноблокаторами препараты этой группы:
В меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиальной астме они все же противопоказаны);
Меньше повышают тонус периферических сосудов;
В меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.
В связи с блокадой β 1 -адренорецепторов эти вещества ослабляют и урежают сокращения сердца, снижают секрецию ренина.
Применяют β 1 -aдpeнoблoκaтopы при стенокардии напряжения, сердечных аритмиях, артериальной гипертензии.
Для кратковременного лечения могут быть применены метопролол (Metoprolol; беталок), талинолол (Talinolol; корданум), которые действуют 6–8 ч и назначаются 3 раза в сутки (выпускают таблетки метопролола с замедленным высвобождением препарата – таблетки-ретард, которые назначают 1 раз в сутки).
Для систематического длительного лечения рекомендуют применять атенолол, бетаксолол, бисопролол, небиволол. Эти препараты назначают 1 раз в сутки.
Атенолол (Atenolol; тенормин) в отличие от пропранолола – гидрофильное соединение, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, меньше влияет на ЦНС. Действует 24 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркте миокарда, суправентрикулярных тахиаритмиях.
Бетаксолол (Betaxolol; локрен) действует около 36 ч. Применяют при артериальной гипертензии.
В виде глазных капель (по 1 капле 2 раза в день) бетаксолол (препарат Бетоптик) применяют при открытоугольной глаукоме. После закапывания раствора бетаксолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 30 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 12 ч.
Бисопролол (Bisoprolol; конкор) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, суправентрикулярных аритмиях, хронической сердечной недостаточности (совместно с ингибиторами АПФ).
Небиволол (Nebivolol; небилет) – кардиоселективный β-адреноблокатор с сосудорасширяющими свойствами. Препарат является рацематом: D-изомер оказывает β 1 -aдpeнoблoκиpyющее действие, а L-изомер – вазодилататор (способствует высвобождению NO из эндотелия). Снижает силу и частоту сокращений сердца, общее периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление. Обладает антиагрегантными, антиоксидантными, противоатеросклеротическими свойствами. Практически не влияет на тонус бронхов, липидный и углеводный обмен; нет синдрома отмены. Небиволол назначают внутрь 1 раз в сутки при артериальной гипертензии (эффект развивается в течение 2–5 дней) и стенокардии.
Эсмолол (Esmolol; бревиблок) – β 1 -адреноблокатор кратковременного действия (t 1/2 – 9 мин). После внутривенного введения действие проявляется через 2 мин и прекращается через 15–20 мин. Кратковременность действия связана с быстрым гидролизом эсмолола эстеразами цитозоля эритроцитов. Раствор эсмолола вводят внутривенно болюсно или капельно при суправентрикулярных тахиаритмиях (мерцательная аритмия, трепетание предсердий), в том числе при возникновении мерцания (фибрилляции) или трепетания предсердий во время или после хирургических операций (для нормализации ритма сокращений желудочков).
β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью
β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью, в частности пиндолол (Pindolol; вискен), – не относятся, по сути, к β-адреноблокаторам. Эти вещества слабо стимулируют β 1 - и β 2 -адренорецепторы, то есть являются частичными агонистами этих рецепторов. Так как частичные агонисты препятствуют действию полных агонистов, эти вещества ослабляют действие полных агонистов – норадреналина и адреналина на β-адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных β-адреноблокаторов. Чем сильнее влияние симпатической иннервации, тем более выражено блокирующее действие этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннервации эти вещества мало эффективны.
Практическое значение имеет то, что β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в меньшей степени, чем неселективные β-адреноблокаторы, повышают тонус бронхов, тонус периферических сосудов и меньше усиливают действие гипогликемических средств.
Применяют β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью при артериальной гипертензии и стенокардии.
К β 1 -адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью относятся ацебутолол и целипролол.
Ацебутолол (Acebutolol) – β 1 -адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью. В состоянии покоя мало влияет на силу и частоту сокращений сердца. При активации симпатических влияний (физическое или эмоциональное напряжение) снижает силу и частоту сокращений сердца, уменьшает потребность миокарда в кислороде. В средних дозах ацебутолол не влияет существенно на тонус бронхов и периферических сосудов. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, тахиаритмиях и экстрасистолии.
Целипролол (Celiprolol) – β 1 -адреноблокатор с внутренней симпатомиметической и слабой α 1 -адреноблокирующей активностью. Назначают внутрь 1 раз в сутки при артериальной гипертензии.
α-, β-Адреноблокаторы
Карведилол (Carvedilol; дилатренд) блокирует β 1 -, β 2 - адренорецепторы и в меньшей степени – α-адренорецепторы.
В связи с блокадой агадренорецепторов быстро снижает артериальное давление, а в связи с блокадой β-адренорецепторов не вызывает тахикардии.
Обладает антиоксидантными свойствами.
Карведилол назначают внутрь 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, а также при умеренной хронической сердечной недостаточности.
Побочные эффекты карведилола:
– брадикардия;
– ортостатическая гипотензия;
– головокружение;
– расстройство мочеиспускания;
– диарея.
Кроме карведилола к данной группе лекарственных средств относится лабеталол (Labetalol).
Симпатолитики
Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний норадренергических волокон. Механизмы блокады окончаний норадренергических волокон у разных симпатолитиков различны, однако конечный результат их действия одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора – норадреналина – из норадренергических нервных окончаний.
В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне симпатолитиков адреномиметики действуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшении выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.
Блокируя норадренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. В результате происходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов – артериальное давление снижается.
При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преобладающими становятся влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться брадикардией, стимуляцией перистальтики желудочно-кишечного тракта, увеличением секреции желез желудка.
К симпатолитикам относят гуанетидин и резерпин.
Гуанетидин (Guanethidine; октадин, исмелин) – эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки. При этом гипотензивное действие развивается постепенно, достигает максимума на седьмой–восьмой день лечения и после отмены препарата сохраняется до двух недель.
Механизм симпатолитического действия гуанетидина связан с его способностью захватываться окончаниями норадренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Накапливаясь в везикулах, гуанетидин препятствует синтезу норадреналина. Действие гуанетидина на везикулы необратимо. Таким образом, гуанетидин вызывает значительное истощение запасов норадреналина в норадренергических нервных окончаниях, что ведёт к ослаблению влияний симпатической иннервации.
Действие гуанетидина при систематическом применении развивается в течение нескольких дней, так как для нарушения норадренергической передачи необходимо снижение запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон более чем наполовину. После прекращения приёма препарата эффект сохраняется до двух недель (время, необходимое для образования новых везикул).
Гуанетидин снижает внутриглазное давление.
Гуанетидин не оказывает влияния на уровень катехоламинов в надпочечниках, так как в них отсутствует механизм обратного нейронального захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его применение ограничено побочными эффектами:
– выраженной ортостатической гипотензией;
– брадикардией;
– заложенностью носа;
– увеличением секреции НСl;
– диареей;
– нарушением эякуляции.
При феохромоцитоме гуанетидин не снижает, а повышает артериальное давление.
Трициклические антидепрессанты препятствуют действию гуанетидина, так как нарушают захват гуанетидина норадренергическими окончаниями.
Применяют гуанетидин только при тяжёлых формах артериальной гипертензии.
Гуанетидин в глазных каплях применяют при первичной открытоугольной глаукоме.
Резерпин (Reserpine) – алкалоид раувольфии (растение, произрастающее в Индии).
Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях норадренергических волокон. При этом:
1) нарушается поступление в везикулы дофамина, и, следовательно, снижается синтез норадреналина;
2) затрудняется обратный захват норадреналина везикулами.
В результате содержание норадреналина в окончаниях норадренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в норадренергических синапсах – влияния симпатической иннервации уменьшаются (рис. 35).
Рис. 35. Механизм действия резерпина. Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина (ДА) и обратному захвату норадреналина (НА) везикулами.
Действие резерпина на везикулы необратимо, и после отмены препарата его эффект сохраняется до двух недель (время, необходимое для образования новых везикул).
В связи с угнетением влияний симпатической иннервации функционально преобладают влияния парасимпатической иннервации. Это проявляется такими симптомами, как миоз, брадикардия, повышенная секреция желез желудка, усиленная моторика ЖКТ.
В отличие от гуанетидина резерпин снижает содержание катехоламинов (адреналина и норадреналина) в надпочечниках.
В отличие от гуанетидина резерпин проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина (5-гидрокситриптамин).
В связи со снижением уровня норадреналина в ЦНС резерпин оказывает седативное действие.
Снижение уровня дофамина проявляется слабым антипсихотическим эффектом, явлениями паркинсонизма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением секреции гонадотропных гормонов.
Снижение уровня серотонина и норадреналина может вести к развитию депрессии.
По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, однако по длительности действия ему соответствует. Препарат применяют при лёгких формах артериальной гипертензии.
Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина практически не вызывает ортостатической гипотензии. Препарат можно назначать длительное время (привыкания к резерпину не развивается).
Однако при систематическом назначении резерпина у части пациентов могут быть побочные эффекты:
Субъективно неприятное седативное действие (рассеянность мыслей, невозможность сосредоточиться);
Сонливость;
Депрессия;
Явления паркинсонизма;
Гинекомастия;
Импотенция;
Нарушения овариального цикла;
Заложенность носа;
Сухость во рту;
Усиленная секреция желез желудка (противопоказан при язвенной болезни);
При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симптомов резерпиновой депрессии применяют ингибиторы МАО.
В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резерпин препятствует захвату норадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО норадреналин накапливается в цитоплазме норадренергических окончаний, выделяется из окончаний и оказывает стимулирующее влияние на постсинаптические адренорецепторы. В связи с этим на фоне ингибиторов МАО резерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает артериальное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.
25-01-2013, 23:45
Описание
Фенилэфрин (Phenylephrine) [МHH]Фармакодинамика : фенилэфрин - симпатомиметик, являясь агонистом альфа-адренорецепторов, повышает тонус мышцы, расширяющей зрачок, в результате чего развивается мидриаз, однако при этом не наблюдается пареза цилиарной мышцы и повышения внутриглазного давления (симпатомиметики в некоторой степени улучшают отток водянистой влаги, что компенсирует частичную блокаду угла передней камеры, возникающую при мидриазе (диаг. 16)).
Диаграмма 16 . Влияние фенилэфрина на ширину зрачка и отток водянистой влаги (по данным Beckеr В.).
При проведении исследования (см. диаг. 16) в один глаз закапывали 1% раствор пилокарпина, затем через 18 ч в оба глаза закапывали 10% раствор фенилэфрина. Регистрировали ширину зрачка и коэффициент легкости оттока.
Эффект фенилэфрина при местном применении зависит от дозы. Местное применение низких концентраций фенилэфрина (0,12%) и сопровождается сосудосуживающим эффектом. Высокие концентрации фенилэфрина (10% и 2,5%), помимо вазоконстрикторного эффекта, вызывают развитие мидриаза. Мидриатический эффект выражен, но он кратковременный (табл. 37).
Таблица 37. Динамика мидриатического действия различных концентраций фенилэфрина
Степень расширение зрачка потенцируется М-холиноблокаторами.
Системные эффекты обусловлены вазоконстрикцией. На фоне применения фенилэфрина может возникнуть повышение АД и рефлекторная брадикардия.
Фармакокинетика : при местном применении фенилэфрин подвергается выраженной системной реабсорбции.
Показания к применению : 2,5 и 10% растворы препарата применяют для расширения зрачка при проведении офтальмоскопии, в предоперационной подготовке больных при экстракции катаракты, в комплексной терапии увеитов.
В комбинации с циклоплегическими мидриатиками используют при проведении исследования рефракции.
0,12% и 2,5% растворы используют при проведении дифференциальной диагностики поверхностной и глубокой инъекции глазного яблока.
1% раствор применяют при проведении дифференциальной диагностики синдрома Горнера.
Противопоказания : не рекомендуется применять при повышенной чувствительности к компонентам препарата. А также у больных с закрытоугольной глаукомой или анатомически узким углом передней камеры, тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, артериальная гипертензия, феохромоцитома) или заболеваниями обмена веществ (гиперфункция щитовидной железы, инсулинозависимый сахарный диабет).
Высокие дозы фенилэфрина (10%) не следует применять у пожилых больных и детей, пациентов с аневризмами сосудов и тяжелым атеросклерозом, идиопатической ортостатической гипотонией, у больных, использующих для лечения артериальной гипертензии резерпин или гуанетидин. Не следует использовать 10% раствор у больных с артифакией, вследствие высокого риска дислокации ИОЛ.
Следует применять с осторожностью у больных, принимающих ингибиторы моноаминооксидазы или другие препараты, повышающие артериальное давление.
Побочные эффекты : снижение зрения (необходимо предупреждать больных, что водить автомобиль как минимум в течение 2 ч после инстилляции нельзя), гиперемия и отек конъюнктивы, слезотечение, точечная кератопатия (при длительном применении 10% раствора воз можно развитие эрозий роговицы), повышение внутриглазного давления.
Иногда возможны системные побочные эффекты: сердцебиение, тахикардия, экстрасистолия, желудочковая аритмия, повышение артериального давления и рефлекторная брадикардия, коронароспазм и развитие инфаркта миокарда, субарахноидальные кровоизлиянии, головные боли, повышенная утомляемость, потоотделение, гипергликемия, нарушение сна и возбуждение.
Способ применения и дозы : для расширения зрачка при проведении офтальмоскопии 1 каплю 2,5% или 10% раствора закапывают однократно за 45-60 мин до исследования. При необходимости дополнительного расширения зрачка можно повторить инстилляцию через 1 ч. У детей и пожилых людей используют только 2,5% раствор.
Для пролонгирования эффекта короткодействующих циклоплегических милриатиков 2,5 и 10% раствор инстиллируют однократно за 30-60 мин до проведения оперативного вмешательства.
Для лечения увеитов препарат применяют 3 раза в день.
При исследовании рефракции у взрослых вначале закапывают 1 каплю циклоплегического препарата (циклопентолат, гоматропин, тропикамид), через 5 мин закапывают 1 каплю 2,5% раствора фенилэфрина, затем через 10 мин закапывают еще 1 каплю циклоплегического препарата. Исследование проводят через 50-60 мин после последней инстилляции.
При исследовании рефракции у детей вначале закапывают 1 каплю 0,5% или 1% раствора атропина, через 10-15 мин закапывают 1 каплю 2,5% раствора фенилэфрина, затем через 5-10 мин закапывают еще 1 каплю циклоплегического препарата. Исследование проводят через 1-2 ч после последней инстилляции.
В зарубежной практике при диагностическом обследовании и в послеоперационном периоде после глазных операций широко используют комбинированные препараты, содержащие фенилэфрин (1% или 10%) и циклоплегический мидриатик (скополамин или циклопентолат) Цикломедрил (Cydomedryl) (фирма Акоп. США)) и Муроколл-2 (Murocoll-2) (фирма Bausch&Lomb, США).
Для дифференциальной диагностики инъекции глазного яблока закапывают однократно 1% или 2,5% растворы. Исследование проводят через 5 мин. В случае поверхностной инъекции глазного яблока наблюдается значительное сужение сосудов и побледнение конъюнктивы.
Для диагностики синдрома Горнера используют 1% раствор. После однократной инстилляции 1% раствора фенилэфрина расширение зрачка в непораженном глазу будет отсутствовать или мидриаз будет незначительно выражен. В глазу с нарушением постганглионарной симпатической иннервации мидриаз будет выражен. Если использовать с этой целью 10% раствор, то мидриаз будет наблюдаться в обоих случаях. Однако на денервированном глазу он будет более выражен (на 1-2 мм).
Субконъюнктивальное введение 0,3-0,5 мл 1% раствора используется при проведении диагностического расширения зрачка, в предоперационной подготовке больных и при лечении воспалительных заболеваний глаз. С этой же целью 1% раствор закладывают за веко с помощью ватных микротурунд.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами : при провелении общей анестезии с использованием циклопропана или галотанa возможно развитие желудочковой фибрилляции. Фенилэфрин может пролонгировать эффект местных анестетиков. При одновременном применении с бета-адреноблокаторами и ингибиторами МАО возможно усиление системного действия фенилэфрина.
Препараты
- Мезатон (Mesatonum) (Россия) 1% раствор для инъекций в ампулах по I мл;
- Ирифрин (Irifrin) (фирма Prorned Exports Pvt Ltd, Индия) - 2,5 и 10% глазные капли в пластмассовых флаконах-капельницах по 5 мл.
Циклотонические препараты
Дигитоксин (Digitoxin)
Фармакодинамика : дигитоксин (дигиталис) - гликозид наперстянки, который повышает тонус цилиарной мышцы, улучшая ее сократимость. Механизм инотропного действия связан с угнетением Na, К-насоса. Положительный инотропный эффект дигиталиса доказан на изолированной цилиарной мышце и связан с наличием функциональной схожести цилиарной и сердечной мышц (большое количество митохондрий, ферментный состав, быстрая сократимость).
Препарат не вызывает изменения ширины зрачка.
Фармакокинетика : дигиталис проникает через роговицу пропорционально концентрации. Препарат накапливается в радужной оболочке, цилиарном теле и сетчатке.
Показания к применению: астенопия (после исключения ошибок в подборе очков и органических изменений); начинающаяся пресбиопия; повышенное зрительное утомление при значительной зрительной нагрузке; боли в глазах во время приступа мигрени.
Противопоказания : повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Побочные эффекты : при применении в высоких концентрациях дигиталис снижает внутриглазное давление, но при этом может развиться кератопатия.
При длительном применении возможно развитие кератопатий.
Способ применения и дозы : препарат применяют в течение одного месяца по следующей схеме: в течение 1-й недели закалывают по 1 капле 3 раза в день, в течение 2-й недели закапывают 2 раза в день, в течение последующих 2 нед препарат закапывают 1 раз в день. Курс лечения повторяют через 3-6 мес.
Препарат
- Дигофтон (Digophton) (фирма Laboratories Chauvin SA, Германия) - 0,02% раствор (глазные капли) во флаконах по 10 мл.
Таблица 5.3.1. Общая характеристика симпатомиметиков и симпатолитиков
| Эффект действия | Показания | Противо – показания | Побочные действия |
| Симпатомиметик: способствует высвобождению норадреналина из варикозов, стимулирует адренорецепторы, угнетает нейрональный захват норадреналина, ведет к осуществлению адренергических физиологических эффектов | Аллергические заболевания, бронхоспазм, ринит, гипотония, отравлениии снотворными и наркотическими средствами | Бессоница, артериальная гипертензия, атреосклероз, органические заболевания сердца, гипертиреоз | Ортостатический коллапс, тахикардия, аритмия, нервное возбуждение, бессоница, задержка мочеиспускания, местная реакция – некроз ткани |
| Симпатолитик: блокирует выброс норадреналина, ведет к подавлению адренергических физиологических эффектов | Гипер-тоническая болезнь | Артериальная гипотензия, атеросклероз, острые нарушения мозгового крово- обращения, инфаркт миокарда, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки | Ортостатический коллапс, слабость, адинамия, бронхоспазм у больных бронхиальной астмой, рефлекторная задержка жидкости в организме, брадикардия, повышение перистальтики кишечника (диарея, тошнота, рвота - превалирование парасимпатического тонуса), набухание слизистой оболочки носа, нарушение эякуляции у мужчин (↓ симпатического тонуса), угнетение ЦНС (депрессия), привыкание |
Симпатомиметические средства
Средства, влияющие на α - и β – адренорецепторы непрямого типа действия или опосредованно через центральную нервную систему, препарат эфедрина растительного происхождения, алкалоид из эфедры хвощевой.
Эфедрин гидрохлорид (Ephedrini hydrochloridum)является специфическим стимулятором α - и β – адренорецепторов центральной нервной системы, который через определенное время (20-30 минут) вызывает периферический симпатомиметический эффект продолжительного действия. При этом он вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления, расширение бронхов, торможение перистальтики кишечника, расширение зрачков, повышение содержания глюкозы в крови.
Для сужения сосудов с целью уменьшения воспалительных процессов при ринитах, для повышения артериального давления при оперативных вмешательствах, при травмах, кровопотерях, инфекционных заболеваниях, артериальной гипотензии, при бронхиальной астме, сенной лихорадке, крапивнице, сывороточной болезни идругих аллергических заболеваниях, при миастении, нарколепсии, отравленииях снотворными и наркотиками, при энурезе у мальчиков, для расширения зрачков с диагностической целью в офтальмологической практике. Назначают взрослым по 0,025-0,05 г 2-3 раза в день с циклами по 3-4 дня с 3-мя дневными перерывами, а детям в зависимости от возраста по определенной схеме. 5% раствор по 1 мл для инъекций и 2% и 3% раствор для интраназального введения.
Противопоказания. Бессоница, артериальные гипертензии, атеросклероз, органические заболевания сердца, гипертиреоз.
Побочное действие. Передозировка может вызвать нервное возбуждение, бессоницу, аритмию, сердцебиение, дрожание конечностей, задержку мочеиспускания, потерю аппетита, рвоту, усиление потоотделения, сыпь, не следует применять длительно. При подкожном введении вызывает некроз ткани.
Форма выпуска. Таблетки по 2, 3 и 10 мг для детей и по 25 мг для взрослых; 5% раствор по 1 мл в ампулах для инъекций; 2 и 3% раствор по 10 мл во флаконах – капли для интраназального введения. Входит в состав бронхолитических препаратов - Эфатин, Бронхолитин и др.
Образец рецепта. Rp.: Sol. Ephedrini hydrochloridi 5%-1 ml
D.t.d. N. 6 in amp.
S. По 1 мл внутримышечно или внутривенно в систему.
Эфатин (Ephatinum) - бронхорасширяющее и местноанестезирующее средство (в составе: атропин + эфедрин + новокаин) для купирования приступов бронхиальной астмы, удушья при бронхитах, бронхоэктатической болезни ингаляционно 1 – 5 раз в сутки.
Форма выпуска. Дозируемый аэрозоль по 10 мл (100 доз) во флаконах.
Бронхолитин (Broncholytinum) – противокашлевое и бронхолитическое средство (в составе: глауцин + эфедрин) при бронхитах и астматических состояниях по 1 столовой ложке взрослым и по 1 – 2 чайные ложкидетям 2 – 3 раза в сутки.
Форма выпуска. Сироп по 125 г во флаконах.
Симпатолитические средства
Действие симпатических средств обусловлено тем, что они избирательно накапливаются в гранулах симпатических нервных окончаний и вытесняют из них адренергический медиатор норадреналин. Малая часть медиаторов достигает постсинаптических α 1 – адренорецепторов и оказывает кратковременное прессорное действие, а основная часть подвергается разрушению в синаптической щели под влиянием фермента катехол-О-метилтрансферазы. К симпатолитическим средствам относятся октадин, резерпин и орнид.
Гуанетидин (Guanethidinum), октадин. Гуанетидин, накаплиаясь в нервных окончаниях, вызывает нарушение передачи нервного возбуждения, за счет уменьшения количества медиаторов в синаптических фоликулах.
Показания к применению и дозирование. Для лечения гипертонической болезни на всех стадиях развития, включая и тяжелую форму. Применять нужно с малых доз 0,01-0,0125 г 1 раз в день, затем в каждую неделю нужно увеличить дозу и довести до 0,05-0,075 г в день и средная доза 0,025-0,05 г на протяжении 2-3 недель.
Противопоказания. Резко выраженный атеросклероз, острые нарушения мозгового кровообрашения, инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, выраженная недостаточность функции почек, феохромоцитома.
Побочное действие. Головокружение,тошнота, брадикардия, периферические отеки, ортостатический коллапс, диспептические расстройства.
Форма выпуска. Таблетки по 25 мг.
Образец рецепта. Rp.: Guanethidini 0,025
D.t.d. N. 100 in tab.
S. По 1-2 таблетки 2-3 раза в день.
Резерпин (Reserpinum) производный индол растительного происхождения. В основном резерпин обладает сипатолитическим действием, обусловленное ускоренным выведением из окончаний симпатической нервной системы катехоламинов, которые быстро инактивируются моноаминоксидозой, что приводит к ослаблению адренергического влияния на кровеносные сосуды. Резерпин действует и на центральную нервную систему, где уменьшается содержание в тканях мозга нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина) и приводит к антипсихотическому эффекту.
Показания к применению и дозирование. Для лечения ранних стадий артериальной гипертензии. В сочетании с другими антигипертоническими средствами в том числе с диуретиками. Можно рекомендовать на поздних стадиях токсикоза беременности и для лечения алкогольных психозов. Изначально назначают малые дозы по 0,00005-0,0001 (0,05-0,1 мг) 2-3 раза в день, увеличивая дозу до 1 мг в течение 10-12 дней.
Противопоказания. Тяжелые органические сердечно-сосудистые заболевани с явлением декомпенсации и выраженной брадикардией, нефросклероз, церебральный атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Побочное действие. При больших дозах и повышенной чувствительности могут наблюдаться головокружение, выраженная сонливость, покраснение кожи, сужение зрачков, брадикардия, аритмия сердца, кожная сыпь, боли в области желудка и грудной клетки, диарея, тошнота, рвота, одышка, кошмарные сновидения, снижение половой активности.
Форма выпуска. 0,1 и 0,25 мг таблетки N.50; 0.1 и 0,25% раствор по 1 мл в ампулах. Входит состав комбинированных антигипертензивных препаратов (Адельфан, Бринердин, Релсидрекс-Г, Трирезид К др.).
Образец рецепта. Rp.: Reserpini 0,0001
D.t.d. N. 50 in tab.
S. По 1-2 таблетки 2 раза в день.
Адельфан (Adelphanum) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + дигидралазин – периферический вазодилятатор)
Форма выпуска. Таблетки, по 1 – 2 таблетке 2 – 3 раза в день.
Бринердин (Brinerdinum) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + дигидроэргокристин + клопамид).
Форма выпуска. Таблетки, драже N.20, по 1 драже (таблетка) 2 – 3 раза в сутки.
Релсидрекс-Г (Relsidrex-G) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + гидрохлортиазид (гипотиазид) + дигидралазин).
Форма выпуска. Таблетки, по 1 – 2 таблетке 1 – 2 раза в день.
Трирезид К (Triresidum K) – антигипертензивное средство (в составе: резерпин + гидрохлортиазид + дигидралазин + калия хлорид).
Форма выпуска. Таблетки N.40, по 1 – 2 таблетке 1 – 2 раза в день.
Бретилия тонзилат (Bretylini tonsilas), орнид. Препарат обладает выраженной антиаритмической и симпатолитической активностью. Механизм сипатолитического действия связан с блокированием выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и уменьшением в связи с этим влияния нейромедиатора на адренорецепторы, однако непосредственно блокирующим влиянием на адренорецепторы не обладает.
Показания к применению и дозирование. Желудочковые тахиаритмии, легкие степени гипертонической болезни. Вводят внутривенно или внутримышечно из расчета 5 мг (0,1 мл 5% раствора) на 1 кг массы телы, а для профилактики 0,5-1 мл 5% раствора 2-3 раза в день.
Противопоказания. Острые нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипотензия, выраженная почечная недостаточность, феохромоцитома.
Побочное действие. Возможны ортостатическая гипотензия, брадикардия, провоцирование приступов стенокардии, головная боль, общая слабость, набухание слизистой оболочки носа, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Форма выпуска. 5% раствор по 1 мл в ампулах для инъекций.
Тестовые задания по теме: «Средства, влияющие на адренорецепторы »
1. Показаниями к применению бета-адреноблокаторов является все, кроме:
а/ гипотиреоидизм;
б/ артериальная гипертензия;
в/ ишемическая болезнь сердца;
г/ нарушение сердечного ритма;
д/ стенокардия
2. Основные эффекты, связанные со стимуляцией α-адренорецепторов:
а/ сужение сосудов;
б/ расширение сосудов;
в/ снижение тонуса миометрии;
г/ повышение частоты и силы сердечных сокращений;
д/ гликогенолиз
3. Адреналина гидрохлорид является препаратом из группы:
а/ a-адреноблокатор;
б/ симпатолитик;
в/ a- и b-адреномиметик;
г/ М-холиноблокатор;
д/ миотропный спазмолитик
4. Адреналин применяют при:
а/ анафилактический шок, гипогликемия, остановка сердца;
б/ сердечные аритмии, гипергликемическая кома;
в/ тахикардия, гипертензия;
г/ аритмия, экстрасистолия;
д/ фторотановый и циклопропановый наркоз
5. Побочные эффекты адреналина:
а/ нарушение сердечного ритма, боли в области сердца;
б/ гипогликемия, фибрилляция сердца;
в/ бронхоспазм, повышение АД, гипергликемия;
г/ коллапс, брадикардия, общая слабость;
д/ брадикардия, аллергия, повышение АД
6. К a-адреноблокаторам относятся:
а/ мезатон, галазолин;
б/ фентоламин, мезатон;
в/ галазолин, атропина сульфат;
г/ празозин, каптоприл;
д/ празозин, фентоламин
7. Показания к назначению a-адреноблокаторов:
а/ гипотония, бронхиальная астма;
б/ атония ЖКТ и мочевого пузыря;
в/ аритмия, гипотония;
г/ гипертоническая болезнь, феохромоцитом;
д/ системная красная волчанка (СКВ)
8. Побочное действие a-адреноблокаторов:
а/ брадикардия, остановка сердца;
б/ сердцебиение, ортостатическая гипотензия;
в/ повышение АД, атония ЖКТ;
г/ экстрасистолия, фотосенсибилизация;
д/ повышение давления, шелушение кожи
9. К симпатолитикам относятся:
а/ изадрин, сальбутамол;
б/ дигитоксин, коргликон;
в/ резерпин, орнид;
г/ анаприлин, эфедрин;
д/ эуфиллин, резерпин
10. Показания к назначению симпатолитиков:
а/ бронхиальная астма;
б/ геморрагический шок;
в/ гипертоническая болезнь;
г/ анафилактический шок;
д/ предсердно-желудочковый блок
11. Побочные эффекты симпатолитиков:
а/ повышение АД, нарушение сердечного ритма;
б/ брадикардия, психозы, повышение АД;
в/ сердечная недостаточность, сухость слизистых оболочек;
г/ бессонница, запор;
д/ ортостатический коллапс, заложенность носа
12. Показания к назначению анаприлина:
а/ сердечная недостаточность, бронхиальная астма;
б/ сердечная недостаточность, брадикардия, стенокардия;
в/ бронхиальная астма, гипогликемия;
г/ гипертоническая болезнь, стенокардия, аритмия;
д/ инфаркт миокарда, бронхиальная астма
13. Побочные эффекты анаприлина:
а/ сердечная недостаточность, сердечный блок, бронхоспазм;
б/ повышение АД, тахикардия, гипогликемия;
в/ тахикардия; гипергликемия;
г/ тахикардия, повышение АД, бронхоспазм;
д/ усиление сократительной способности миокарда, аллергия
14. Адреномиметики:
а/ октадин, эфедрин;
б/ резерпин, празозин;
в/ эфедрин, адреналин;
г/ орнид, октадин;
д/ изадрин, мезатон
15. Для изадрина характерно:
а/ усиление работы сердца, бронхолитический эффект;
б/ бронхоспастическое дейстие, расширение зрачков;
в/ антиаритмическое действие, бронхоконстрикторное действие;
г/ повышение внутриглазного давления, бронхолитический эффект;
д/ усиление работы сердца, расширение зрачков
16. Отметьте препараты, блокирующие b-адренорецепторы:
а/ метронидазол;
б/ бифоназол;
в/ атенолол;
г/ преднизолон;
д/ амброксол
17. Отметьте препараты, стимулирующие b-адренорецепторы:
а/ пропранолол;
б/ сальбутамол;
в/ амброксол;
г/ мизопростол;
д/ омепразол
18. Показания к назначению изадрина:
а/ отек легких;
б/ нарушение мозгового кровообращения;
в/ плеврит;
г/ бронхиальная астма;
д/ артериальная гипертензия
19. Бронхолитическое действие изадрина связано с:
а/ со стимуляцией b-адренорецепторов гладких мышц бронхов;
б/ с блокадой b-адренорецепторов гладких мышц бронхов;
в/ с блокадой м-холинорецепторов гладких мышц бронхов;
г/ со стимуляцией м-холинорецепторов гладких мышц бронхов;
д/ со стимуляцией альфа- адренорецепторов бронхов
20. β – адреноблокаторы длительного действия:
а/ празозин;
б/ анаприлин;
в/ пропранолол;
г/ атеналол;
д/ надолол
21. Антигипертензивные средства (β - адреноблокатор):
а/ фентоламин;
б/ резерпин;
в/ клофелин;
г/ пентамин;
д/ анаприлин
22. К бета-адреноблокаторам относятся:
а/ каптоприл;
б/ прогестерон;
в/ персен;
г/ пропранолол;
д/ протаб
23. α-адреноблокатор, применяемый с целью снижения АД:
а/ празозин;
б/ пентамин
в/ нитроглицерин;
г/ нитропруссид натрия;
д/ клофелин
24. Препарат гипотензивного действия - β-адреноблокатор:
а/ клофелин;
б/ капотен;
в/ пропранолол;
г/ верапамил;
д/ празозон
25. Препарат для лечения ранних стадий артериальной гипертензии:
а/ пентамин;
б/ резерпин;
в/ дигитоксин;
г/ лобелин;
д/ эфедрин
ІІ раздел. Средства, влияющие преимущественно на центральную нервную систему
В центральной нервной системе передача возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляется нейромедиаторами, которые выделяются из пресинаптических окончаний под воздействием внешного или внутренного сигнала. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на мембранах нейрональных клеток и связанные с ионными каналами, ферментами и другими активными центрами, при этом изменяется функциональная деятельность нейронов.
Основными нейромедиаторами, участвуюших в синаптической передаче в центральной нервной системе, являются дофамин, серотонин, пурины, норадреналин, ацетилхолин, аминокислоты (ГАМК –гаммааминомасляная кислота), пептиды и другие.
Дофамин является биогенным амином, предшественником норадреналина, образующийся из L-тиразина и служит нейромедиатором центральной и периферической нервной системы. Дофаминергические структуры головного мозга, расположенные в черном веществе, неостриатуме, мезолимбической системе гипоталамуса, пусковой зоне рвотного центра играют важную роль в возникновении шизофрении и паркинсонизма, а также при лекарственной зависимости. Существует в основном 2 типа дофаминовых рецепторов D 1 и D 2 , хотя их намного больше до 5 типов. D 1 - рецепторы связаны с Gs-белками, активируют адинилатциклазу, в результате в клетках повышается содержание цАМФ, в основном вызывает постсинаптическое торможение, преимущественно в центральной нервной системе. D 2 –рецепторы с G 1 -белками ингибируют аденилатциклазу, снижают количество цАМФ и вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических D 2 – дофаминовых рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в центральной нервной системе (см. Глава 6.1. Средства, влияющие на дофаминовые рецепторы).
Серотонин, или 5-окситриптамин, по химическому строению относится к группе индолилалкиламинов. Он является биогенным амином, образующимся в организме в результате гидроксилирования аминокислоты L-триптофана. Серотонин содержится в разных органах и тканях, в том числе в тромбоцитах, энтерохромаффинных клетках кишечника, в клетках мозгового слоя надпочечников. В нервной системе биосинтез серотонина происходит в цитоплазме нервных окончаний. Он накапливается в синаптических пузырьках, выделяется под влиянием нервных импульсов и взаимодействует со специфическими рецепторами, обозначаемыми как серотониновые (серотонинергические). Серотониновые рецепторы содержатся также в периферических тканях. В прошлом серотониновые рецепторы делили на М-рецепторы, блокируемые морфином, и D-рецепторы, блокируемые феноксибензамином. В настоящее время принята другая классификация этих рецепторов, согласно которой основными их подтипами являются 5-НТ1(5HT1- от слов 5-Hydrоxy Tryptophan, S - от Serotonine) (или S1) - рецепторы, 5-НТ2 (или S2)-рецепторы, 5-НТ3 (или S3)-рецепторы. 5-НТ2 - рецепторы содержатся в гладких мышцах стенок сосудов, в бронхах и тромбоцитах. 5-НТ1-рецепторы, возможно, содержатся в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. 5-НТ3 - рецепторы содержатся в периферических тканях и в ЦНС.
Фармакологические эффекты серотонина коррелируют главным образом с возбуждением 5-НТ2 - рецепторов. Физиологическая роль серотонина недостаточно изучена. В ЦНС он играет роль медиатора. С влиянием на биосинтез серотонина, его метаболизм и взаимодействие с рецепторами, связан механизм действия ряда психотропных препаратов. Большая роль придается роли серотонина в патогенезе депрессий и механизме действия антидепрессантов. Полагают, что развитие тошноты и рвоты может быть обусловлено стимуляцией серотониновых 5-НТ3-рецепторов, локализующихся в области рвотного центра. Периферическое действие серотонина характеризуется сокращением гладких мышц матки, кишечника, бронхов и других гладкомышечных органов, сужением кровеносных сосудов. Он является одним из медиаторов воспаления; оказывает при местном (внутрикожном, подкожном) применении выраженное отечное действие. Обладает способностью укорачивать время кровотечения, повышать количество тромбоцитов в периферической крови, повышать агрегацию тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов из них высвобождается серотонин. Серотонин и некоторые его производные, а также его антагонисты нашли применение в качестве лекарственных средств (см. Глава 6.2. Серотонинергические средства).
Норадреналин (Норэпинефрин) является медиатором периферической и центральной нервной системы, выделяется в процессе нервного импульса из пресинаптических нервных окончаний. Действие норадреналина проявляется в виде α 1 и α 2 –адреностимулирующего эффектом, слабо возбуждает β 1 -адренорецепторы, а на β 2 -адренорецепторы практически не влияет. Преобладание α-адреномиметического действия приводит к сужению сосудов, повышению общего периферического сопротивления сосудов и системного артериального давления. Поскольку стимулирующее действие на сердце выражено очень слабо, то превалируют компенсаторные механизмы, связанные с возбуждением вагуса в ответ на повышение артериального давления, что, в конечном счете, приводит к снижению частоты сердечных сокращений и развитию брадикардии, однако, положительное инотропное действие на сердце сохраняется.
Ацетилхолин относится к биогенным аминам и по химическому строению является четвертичным аммониевым соединением; в организме под воздействием ацетилхолинэстеразы и сывороточной холинэстеразы легко разрушается с образованием холина и уксусной кислоты. Является медиатором нервного возбуждения в м- и н-холинергических синапсах центральной и периферической нервной системы, в больших концентрациях вызывает стойкую деполяризацию в области синапсов и блокирует передачу возбуждения. Принимает участие в передаче нервного возбуждения в разных отделах мозга, в малых концентрациях облегчает синаптическую передачу, в больших дозах тормозит их.
Пурином называется гетероциклическая система, состоящая из аннелированных пиримидинового и имидазольного колец. Значение производных пурина заключается в том, что соответствующие им, а также пиримидиновым азотистым основаниям – урацилу, тимину и цитозину, фрагменты входят в состав молекул нуклеиновых кислот. Кроме того, некоторые производные пурина являются алкалоидами. Реализация физиологической активности пуринов опосредована рецепторами, расположенными на постсинаптических мембранах нейрональных и эффекторных клеток. Эти рецепторы получили название пуриновых, или аденозиновых. Их классификация основана на различной чувствительности к аденозину и его аналогам. Аденозин и его производные являются агонистами, а метилксантины (кофеин и др.) - антагонистами по отношению к пуриновым рецепторам.
Выявлено существование двух типов этих рецепторов А1 и А 2 . A1-рецептор ингибирует аденилатциклазу, а также активирует или ингибирует в зависимости от типа рецепторов. Строение синапсов парасимпатической нервной системы на современном этапе окончательно не изучено. Одними из наиболее изученных нейромедиаторов парасимпатической нервной системы являются АТФ и аденозин, которые объединяются под общим названием - «пуринергические нейромедиаторы», и следовательно, синапсы, в которых они являются передатчиками, являются пуринергическими. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что пуринергические рецепторы представлены не только на периферии, но и в центральной нервной системе.
γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. Лиганды рецепторов ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики и центральной нервной системы, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгеймера, расстройства сна (бессонница, нарколепсия), эпилепсия. Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.
Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМК-ергическими рецепторами, которые в последнее время подразделяют на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и др. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных, судорожных и др.) существенную роль играет их агонистическое или антагонистическое взаимодействие с ГАМК-рецепторами. Установлена тесная связь между ГАМК-ергическими и бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.
Пептиды (греч. Πεπτο - питательный) - семейство веществ, молекулы которых построены из остатков α-аминокислот, соединённых в цепь пептидными (амидными) связями. Это природные или синтетические соединения, содержащие десятки, сотни или тысячи мономерных звеньев - аминокислот. Полипептиды состоят из сотен аминокислот, в противоположность олигопептидам, состоящим из небольшого числа аминокислот (не более 10-50), и простым пептидам (до 10). Часто пептиды, содержащие менее 10-20 аминокислотных остатков, называют олигопептидами , а вещества с большим числом аминокислотных звеньев - полипептидами. Опиоидные пептиды - группа природных и синтетических пептидов, сходных с опиатами (морфин, кодеин и др.) по способности связываться с опиоидными рецепторами организма. Эндогенные морфиноподобные вещества были впервые выделены в 1975 году из целого мозга и гипофиза голубей, морских свинок, крыс, кроликов и мышей, а в 1976 году фракции таких олигопептидов были обнаружены в спинномозговой жидкости и крови человека.
Различные виды этих олигопептидов получили название эндорфинов и энкефалинов. Лиганды опиоидных рецепторов были обнаружены и во многих периферических органах, тканях и биологических жидкостях. Присутствие опиоидов показано в гипоталамусе и гипофизе, плазме крови и спиномозговой жидкости, желудочно-кишечном тракте, лёгких, органах репродуктивной системы, иммунокомпетентных тканях и даже в коже. Наряду с эндорфинами обнаружены и так называемые экзорфины или параопиоиды - опиоидные пептиды, образующиеся при переваривании пищи.
К настоящему времени опиоидные рецепторы и их эндогенные лиганды обнаружены практически во всех органах и тканях млекопитающих, а также у животных более низких ступеней классификации вплоть до простейших. В настоящее время установлено, что основным источником энкефалинов (метионин-энкефалина и лейцин-энкефалина) в организме является проэнкефалин А, локализованный преимущественно в надпочечниках.
Многие физиологически активные вещества могут оказывать на синаптическую передачу в ролях нейромодуляторного эффекта (аденозин, АТФ и др), участвовать в синтезе медиатора (левадопа), а также со стимуляцией соответствующих рецепторов (наркотические анальгетики, бензодиазепины) и в ряде других процессов.
Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему, условно можно разделить на следующие группы:
1) Средства общего медиаторного действия (на дофаминовые, серотониновые и пуринергические рецепторы);
2) Средства для наркоза и этиловый спирт (общего действия);
3) Средства, влияющие на ГАМК-рецепторы (снотворные, противосудорожные и противопаркинсонические средства);
4) Анальгетические средства (опиоидные рецепторы).
