Различают подтипы М-холинорецепторов - М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы.

В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локали­зованы M 1 -холинорецепторы; в сердце - М 2 -холинорецепторы, в глад­ких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов - М 3 -холинорецепторы (табл. 1).

При возбуждении М,-холинорецепторов и М 3 -холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+

Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов

1 При стимуляции М 3 -холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.

из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. По­вышается уровень внутриклеточного Са 2+ , развиваются возбудитель­ные эффекты.

При стимуляции М 2 -холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са 2+ . Кроме того, при возбуждении М 2 -холинорецепторов через G о -белки активируются К + -каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

М 2 -холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.

Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

В связи со стимуляцией М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кис­лоты париетальными клетками.

В связи со стимуляцией М 2 -холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.

В связи со стимуляцией М 3 -холинорецепторов мускарин:

1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы ра­дужки);

2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мыш­цы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку виде­ния);

3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;

4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М 3 -холинорецепторы; стимуляция М 3 -холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслаб­ляет гладкие мышцы сосудов).

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармаколо­гическое действие мускарина может проявляться при отравлении му­хоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артери­ального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

При лечении отравлений мухоморами проводят промывание же­лудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускари­на вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуж­дения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной прак­тике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокар­пин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличе­нием кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая спо­собность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (чело­век хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).

В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме - заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и мо­жет вести к нарушениям зрения.

При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внут­риглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внут­риглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Че­рез крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы про­странства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижа­ется. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4-8 ч. Пило­карпин в виде глазных капель применяют 1-3 раза в день.

Холинергические средства представляют собой лекарственные вещества, влияющие на передачу возбуждения в холинергических синапсах. Основным медиатором в холинергических синапсах является ацетилхолин, который синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Высвободившийся в синаптическую щель под вли­янием нервного импульса ацетилхолин взаимодействует с холинорецепторами. В зависимости от избирательной чувстви­тельности к определенным химическим веществам различают м - холинорецепторы (мускариночувствительные, мускарин - алкалоид гриба мухомора) и н-холинорецепторы (никотин - чувствительные, никотин - алкалоид табака).

Взаимодействуя с холинорецепторами, ацетилхолин вы­зывает соответствующий фармакологический эффект, после чего быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой.

Холинергические средства могут воспроизводить эффект медиатора ацетилхолина, либо непосредственно стимулируя холинорецепторы, либо путем торможения ацетилхолинэстеразы, что сопровождается увеличением содержания ацетилхо­лина в синапсе и, следовательно, повышением его действия. Холинергические средства могут прямо блокировать опреде­ленные холинорецепторы.

В соответствии с характером оказываемого действия и ти­пом рецепторов, с которыми они взаимодействуют, холинер­гические средства подразделяются на следующие группы.

1.М-холиномиметики (ацеклидин, пилокарпин).

2.Н-холиномиметики (никотин, цититон, лобелин).

3.М-, н- холиномиметики прямого действия (ацетилхолин, карбахолин).

4.М-, н-холиномиметики непрямого действия, или антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин, калимин).

5.М-холинолитики (атропин, скополамин, платифиллин, метацин).

6.Н - холинолитики: а) ганглиоблокирующие средства (гигроний, бензогексоний, пирилен); б) курареподобные средства (тубокурарин, дитилин).

7.М-, н- холинолитики (циклодол).

Холиномиметики

М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин) стиму­лируют многочисленные м - холинорецепторы. Они воспроиз­водят эффект возбуждения всей парасимпатической системы, что проявляется сужением зрачка, спазмом аккомодации, снижением внутриглазного давления, замедлением частоты сокращений сердца, кратковременным снижением артери­ального давления; спазмом мышц бронхов; усилением пери­стальтики и секреции желудочно-кишечного тракта, а также секреции потовых, слюнных и слезных желез.

……………………………………………………………………………………………

Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) - алкалоид, получаемый из растения, произрастающего в Бра­зилии. Возбуждает периферические м - холинорецепторы, су­живает зрачок, понижает внутриглазное давление, улучшает трофику тканей глаза. Повышает тонус гладких мышц кишеч­ника, желчного и мочевого пузыря, матки, бронхов. Усилива­ет секрецию пищеварительных, бронхиальных и потовых же­лез. Применяется для лечения глаукомы (повышение внутриглазного давления), улучшения трофики глаза и др. Антагонистами пилокарпина являются атропин и другие м - холиноблокаторы.

Форма выпуска: порошок; 1 и 2 % растворы во флако­нах по 5 и 10 мл; 1 % раствор в тюбиках-капельницах; 1 % рас­твор с метилцеллюлозой во флаконах по 5 и 10 мл; 1 и 2 % глаз­ная мазь; пленки глазные (растворы закапывают в конъюнктивальный мешок, мазь и пленки закладывают за нижнее веко).

Ацеклидин (Aceclidinum) - синтетический препарат, хоро­шо растворимый в воде и легко проникающий через тканевые барьеры. При местном применении вызывает резкое сужение зрачка и снижение внутриглазного давления. Общее действие проявляется повышением тонуса и усилением сокращения кишечника, мочевого пузыря, матки. В высоких дозах вызы­вает брадикардию, понижение артериального давления, уси­ление слюнотечения, бронхоспазм. Ранее его широко применяли для лечения атонии мускулатуры желудочно-ки­шечного тракта, мочевого пузыря и матки, а также для пони­жения внутриглазного давления при глаукоме.

Противопоказаниями являются бронхиальная аст­ма, стенокардия, желудочно-кишечные кровотечения, эпи­лепсия, беременность.

Форма выпуска: порошок для приготовления глазных капель - 2, 3 и 5 % водные растворы; 0,2 % раствор в ампулах по 1 мл для парентерального введения (под кожу).

Хранение: список А, в защищенном от света месте.

Н-холиномиметики (лобелии, цититон), стимулируя в основном н-холинорецепторы синокаротидной зоны, рефлекторно возбуждают центр дыхания. Влияя на н-холиноре­цепторы мозгового слоя надпочечников, они обусловливают высвобождение адреналина, что сопровождается повышени­ем артериального давления.

Цититон (Cytitonum), цитизин - 0,15 % раствор алкалои­да цитизина, содержащегося в семенах термопсиса и ракитни­ка. Оказывает активирующее влияние на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и надпочечников. Возбуждает дыха­ние, повышает артериальное давление. Применяется при рефлекторной остановке дыхания (хирургические операции, травмы и др.), угнетении дыхания и кровообращения у боль­ных инфекционными заболеваниями, при шоковых и коллаптоидных состояниях. Наиболее эффективно внутривенное введение.

Противопоказаниями являются повышенное арте­риальное давление, отек легких, выраженный артериосклероз.

Форма выпуска: в ампулах по 1 мл.

Лобелина гидрохлорид (Lobelinum hydrochloridum) - алка­лоид, содержащийся в растении лобелия. Оказывает стимули­рующее влияние на периферические н-холинорецепторы. Возбуждает дыхание и повышает артериальное давление, хотя первоначально (во время или сразу после введения) возмож­ны кратковременное понижение артериального давления и брадикардия. Применяется при рефлекторной остановке дыхания, возникающей при вдыхании раздражающих веществ, отравлении углерода оксидом и др. Вводится внутри­венно медленно (наиболее эффективно) или внутримышечно.

Противопоказаниями для назначения лобелина гид­рохлорида являются органические заболевания сердечно-со­судистой системы, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Форма выпуска:1% раствор в ампулах или шприц - тю­биках по 1 мл.

Хранение: список Б, в защищенном от света месте.

К н - холиномиметикам относится алкалоид табака нико­тин. Как лекарственное средство он не используется, но про­никает в организм при курении табака. При вдыхании сига­ретного дыма в организм человека попадают, помимо нико­тина, многие другие токсические вещества. Длительное таба­кокурение приводит к ряду заболеваний дыхательной систе­мы (пневмония, хронический бронхит, эмфизема, рак легко­го), сердечно-сосудистой системы (стенокардия, инфаркт миокарда, атеросклероз) и пищеварительной системы (гаст­рит, язвенная болезнь, рак желудка).

Табакокурение вызывает определенную зависимость от никотина. Для облегчения отвыкания от курения табака ис­пользуют таблетки «Табекс», «Лобесил», содержащие цитизин и лобелин, а также жевательную резинку с алкалоидом, анаба­зином и малыми дозами никотина.

М-, н-холиномиметики подразделяются на две группы: прямого и непрямого действия. Км-, н- холиномиметикам прямого действия относятся ацетилхолин и карбахолин. Они стимулируют м- и н- холинорецепторы, однако при системном действии преобладают м- холиномиметические эффекты, т. е. эффекты раздражения парасимпатических нервов (см. «Действие м- холиномиметиков»). В клинической практике ацетилхолин и карбахолин не применяются из-за многочисленности и разнообразия вызываемых эффектов. Их используют только в экспериментальной фармакологии.

М-, н- холиномиметики непрямого действия (антихолинэстеразные средства). Облегчения передачи возбуждения в холинергических синап­сах можно достичь путем торможения активности ацетилхолинэстеразы - фермента, гидролизующего медиатор ацетилхолин. Накопление медиатора в синаптическом образовании сопро­вождается более выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы. Вещества, обладающие такими свой­ствами, называются антихолинэстеразными средствами. К ним относятся прозерин, галантамин, калимин, физостигмин.

Фармакологические эффекты их подобны тем, которые вызываются м-, н- холиномиметиками прямого действия (ацетилхолин, карбахолин). Антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления, повышение тонуса гладких мышц кишечника, мочевого пузыря, желчных путей, замедление ча­стоты сокращений сердца и распространения возбуждения по проводящим путям сердца, снижение артериального давле­ния, усиление секреции желез (потовых, бронхиальных и пи­щеварительных и др.), развитие бронхоспазма и затруднение дыхания, облегчение передачи в нервно-мышечных синапсах и в вегетативных ганглиях.

Прозерин (Proserinum), неостигмин - синтетический пре­парат с выраженной обратимой антихолинэстеразной актив­ностью. Оказывает преимущественное влияние на холинэстеразу в периферических тканях, так как плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при лече­нии миастении (мышечной слабости), двигательных нарушений после травм и инфекционных заболеваний головного и спинного мозга, атонии кишечника и мочевого пузыря. Про­зерин является антагонистом курареподобных средств с антидеполяризующим типом действия.

Противопоказаниями для применения являются эпилепсия, бронхиальная астма, стенокардия. В качестве ан­тагонистов прозерина используют атропин и другие м - холиноблокаторы, а также реактиваторы холинэстеразы (дипироксим и изонитрозин).

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,015 г; 0,05% раствор в ампулах по 1 мл; гранулы во флаконах емкостью 150 мл (для детей). Перед употреблением содержимое флако­на растворяют в 100 мл теплой кипяченой воды и получают 0,02 % раствор прозерина, чайная ложка которого содержит 1 мг (0,001 г) прозерина.

Хранение: список А, в защищенном от света месте.

Галантамина гидробромид (Galanthamini hydrobromidum), ниволин - алкалоид, содержащийся в клубнях подснежников. Сильный ингибитор холинэстеразы. Проникает через гемато­энцефалический барьер, поэтому действует и на холинэстеразу мозга. Облегчает проведение возбуждения в нервно-мышеч­ных синапсах, повышает тонус гладких мышц, усиливает сек­рецию пищеварительных и потовых желез, суживает зрачки, понижает внутриглазное давление, однако при введении в конъюнктивальный мешок вызывает переменный отек конъ­юнктивы. Применяется при миастении, двигательных и чувствительных нарушениях, возникающих при полиневритах, радикулитах, нарушении мозгового кровообращения, полио­миелите, детских церебральных параличах. Используется также при атонии кишечника и мочевого пузыря. Вводят подкожно.

Противопоказаниями для применения являются бронхиальная астма, стенокардия, брадикардия, эпилепсия, гиперкинезы. Антагонистами галантамина гидробромида яв­ляются атропин и другие м- холиноблокирующие средства, а также реактиваторы холинэстеразы.

Форма выпуска: 0,1-1% растворы в ампулах по 1 мл.

Хранение: список А.

Калимин (Caliminum), пиридостигмин - антихолинэстеразное средство, менее активное, чем прозерин, но действую­щее более продолжительно. Применяется в основном для лечения миастении, двигательных нарушений, возникающих после травм головного и спинного мозга, либо при заболевании полиомиелитом или энцефалитом. Принимают внутрь 1-3 раза в день. Вводят подкожно или внутримышечно. Противопоказания такие же, как и для прозерина, галантамина.

Форма выпуска: таблетки или драже по 0,06 г; 0,5 % раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: список А.

Физостигмин (Physostigminum) в больших дозах наряду с влиянием на холинэстеразу может оказывать непосредствен­ное действие на холинорецепторы. Применяется в глаз­ной практике для понижения внутриглазного давления при глаукоме. Вводят в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли 0,25 % раствора 1-6 раз в день. Эффект наступает через 5-15 мин и длится 2-3 ч и более.

К антихолинэстеразным средствам относятся и так называ­емые фосфорорганические соединения (ФОС), среди которых есть лекарственные препараты (армин, пирофос), инсектициды (хлорофос, карбофос) и боевые отравляющие вещества (табун, зорин, зоман). Особенность этих препаратов - длительное тор­можение холинэстеразы, поэтому их часто называют антихолинэстеразными средствами необратимого действия.

При отравлении ФОС необходимо немедленно уда­лить вещество с места введения. Кожные покровы в местах попадания ФОС промыть 3-5 % раствором натрия гидрокар­боната. При приеме ФОС внутрь промывают желудок, назна­чают адсорбирующие и слабительные средства, делают си­фонные клизмы. Для удаления всосавшихся ФОС из крови обеспечивают форсированный диурез, очищение крови с по­мощью гемосорбции, гемодиализа и др.

Из лекарственных препаратов используют фармакологи­ческие антагонисты антихолинэстеразных веществ - м- холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные вещества), а так­же специфические средства - реактиваторы холинэстеразы , способствующие восстановлению угнетенного фермента. К ним относятся дипироксим и изонитрозин, которые назнача­ют одновременно с м- холиноблокаторами.

Дипироксим (Dipiroximum), тримедоксин в сочетании с атропином вводят под кожу.

Форма выпуска: порошок; 15% раствор в ампулах по 1мл.

Хранение: список Б.

Изонитрозин (Izonitrosinum) вводят внутримышечно по 8-10 мл.

Форма выпуска: 40% раствор в ампулах по 3 мл.

Хранение: список Б.

Параллельно проводят симптоматическое лечение: обес­печивают адекватное дыхание, удаляют слюну и секрет из по­лости рта, трахеи, бронхов, назначают психоседативные сред­ства, так как у больных отмечаются бронхоспазм, гиперсекре­ция желез и психомоторное возбуждение.

Холиноблокаторы

М- холиноблокаторы (атропин, скополамин, платифиллин, метацин) блокируют м- холинорецепторы, располо­женные в области окончаний парасимпатических нервов. Они препятствуют взаимодействию медиатора ацетилхолина с рецепторами и устраняют эффекты возбуждения парасим­патической иннервации. После м- холиноблокаторов антихолинэстеразные средства и м- холиномиметики также не про­являют своего фармакологического действия. Атропин, платифиллин, скополамин являются алкалоидами растений се­мейства пасленовых (красавка, белена, дурман). Метацин по­лучен путем химического синтеза.

Основные фармакологические эффекты м- холиноблокато­ров обусловлены выключением парасимпатической системы и преобладанием на этом фоне тонуса симпатической иннерва­ции. При введении м- холиноблокаторов наблюдаются расши­рение зрачка, паралич аккомодации и повышение внутриглаз­ного давления; учащение сокращений сердца, улучшение атриовентрикулярной проводимости, при этом артериальное давле­ние существенно не изменяется; снижение секреции желез (потовых, слюнных, слезных, бронхиальных, пищеваритель­ных); расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишеч­ного тракта, желчевыводящих и мочевыводящих путей. В боль­ших дозах оказывает стимулирующее влияние на головной мозг, проявляющееся двигательным и речевым возбуждением.

Основными показаниями для назначения м- холино­блокаторов являются спазмы гладкомышечных органов (кишеч­ника, желчных протоков, бронхов). Назначают для премедикации перед хирургическими операциями (тормозят излишнюю секрецию желез, предупреждают рефлекторную остановку сердца во время проведения наркоза); при атриовентрикулярной блокаде; лечении отравлений м- холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. В глазной практике ис­пользуют местно (глазные капли) для расширения зрачка.

Наиболее частыми побочными эффектами м- холиноблокаторов являются сухость в полости рта, нарушение аккомо­дации, повышение внутриглазного давления, тахикардия, на­рушение мочеотделения.

При лечении отравлений м- холиноблокаторами или рас­тениями, содержащими их, необходимо удалить принятые ве­щества из желудочно-кишечного тракта. Для этого делают промывание желудка, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. С целью ускорения выведения всосав­шегося яда из организма прибегают к форсированному диуре­зу и гемосорбции. Одновременно вводят физиологические антагонисты - антихолинэстеразные препараты, проникаю­щие через гематоэнцефалический барьер (физостигмин). При общем возбуждении назначают психоседативные средства; при тахикардии - β- адреноблокаторы; при высокой темпера­туре обеспечивают наружное охлаждение больного (помеща­ют его в прохладное помещение, прикладывают пузыри со льдом и др.); при нарушении дыхания проводят искусствен­ную вентиляцию легких.

Атропина сульфат (Atropini sulfas) - алкалоид, содержа­щийся в различных растениях семейства пасленовых (красав­ка, белена, дурман). Блокирует периферические и централь­ные м- холинорецепторы. Вызываемые эффекты являются следствием преобладающих влияний симпатической систе­мы: расширение зрачка, тахикардия, замедление двигатель­ной и секреторной активности желудочно-кишечного тракта, расслабление гладких мышц бронхов, желчных и мочевыводящих путей, понижение бронхиальной секреции и потоотде­ления. При передозировке возникают двигательное и психи­ческое возбуждение, судороги, галлюцинации, паралич дыха­ния. В качестве антагонистов атропина используют м- холиномиметики и антихолинэстеразные средства. Применя­ется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме, отравлении м- холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами.

Противопоказаниями для применения атропина являются глаукома, органические заболевания сердца, атония кишечника и мочевого пузыря, психическое возбуждение.

Форма выпуска: порошок; 0,1% раствор в ампулах и шприц - тюбиках по 1 мл; таблетки по 0,5 мг; 1 % глазная мазь; глазные пленки.

Хранение: список А.

Скополамина гидробромид (Scopolamini hydrobromidum), гиосцин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Блокирует периферические и центральные м- холинорецепторы. В отличие от атропина оказывает седативный эффект, уменьшает двигательную активность, может оказать снотворное действие и вызвать амнезию (потерю па­мяти на происходившие до и во время действия препарата со­бытия). Применяется для расширения зрачка с диагности­ческой целью, лечения паркинсонизма, как противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях в составе комбинированного препарата «Аэрон», для премедикации перед хирургическими вмешательствами. Назначают внутрь, под кожу и в виде глазных капель и мазей (0,25 %).

Противопоказания для применения такие же, как и для атропина.

Форма выпуска: порошок; 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: список А, в защищенном от света месте.

Платифиллина гидротартрат (Plathyphyllini hydrotartras) - алкалоид, содержащийся в растении крестовник. Блокирует м- холинорецепторы, оказывает выраженное спазмолитичес­кое действие. Менее активен, чем атропин, но лучше перено­сится и на ЦНС оказывает успокаивающее действие. Приме­няется главным образом при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни, бронхиальной астме. Уменьшает также спазм кровеносных сосудов, в том числе со­судов головного мозга. Расширяет зрачки, слабо влияя на аккомодацию. Действие на глаза значительно короче, чем у ат­ропина (в глазной практике используются 1 и 2 % растворы).

Противопоказаниями являются органические забо­левания печени и почек.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 5 мг (0,005 г); 0,2 % раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: список А.

Метацин (Methacinum) - синтетическое м- холиноблокирующее средство. Действует в основном на периферичес­кие рецепторы, так как плохо проникает через гематоэнцефа­лический барьер. По большинству фармакологических эф­фектов сильнее атропина, но слабее действует на мышцы глаз, так как плохо проникает через гематоофтальмический барьер. Применяется как спазмолитическое средство при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкомышечных органов. Эффективен для купирования почечной и желч­ной колики. Используется с целью премедикации перед хи­рургическими вмешательствами для уменьшения саливации и секреции бронхиальных желез, а также для уменьшения бронхоспазма и нарушений кровообращения, которые могут воз­никнуть в результате наркоза и раздражения блуждающего нерва; для снятия повышенной возбудимости матки при угро­зе преждевременных родов. Применяют внутрь и для подкож­ного, внутримышечного и внутривенного введения.

Противопоказаниями для применения являются глаукома и аденома предстательной железы.

Форма выпуска: таблетки по 2 мг; 0,1 % раствор в ам­пулах по 1 мл.

Хранение: список А, в защищенном от света месте.

Хлорозил (Chlorosilum) - синтетический м- холиноблокатор, по строению и свойствам близок к метацину. Чаще при­меняется для лечения язвенной болезни желудка и двенад­цатиперстной кишки.

Форма выпуска: таблетки по 2 мг.

Хранение: список А.

Спазмолитин (Spasmolytinum), адифенин - расслабляет глад­кую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов, вызывает также местную анестезию. Применяется как при пилороспазме, спастических коликах, желчнокаменной бо­лезни, почечной колике, язвенной болезни желудка и двенад­цатиперстной кишки. Назначают внутрь после еды по 0,05-1,0 г 3-4 раза в день. Из побочных эффектов отмеча­ются: головокружение, головная боль, сухость во рту, нарушение аккомодации.

Противопоказан при глаукоме.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Хранение: список Б.

Ипратропий (Ipratropium), атровент - по действию бли­зок к метацину. Широко применяется в виде аэрозоля при бронхоспастических состояниях.

Н- холиноблокаторы. В связи с тем, что н- холинорецепторы, локализованные в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах, проявляют избирательную чувствитель­ность к фармакологическим средствам, выделяют две группы н- холиноблокаторов: а) ганглиоблокирующие средства (гигроний, пентамин, бензогексоний, пирилен); б) миорелаксанты периферического действия (тубокурарина хлорид, дитилин).

Ганглиоблокирующие средства (гигроний, пахикарпин, пентамин, бензогексоний, пирилен) блокируют преимущественно н-холинорецепторы в вегетативных ганг­лиях как симпатических, так и парасимпатических. При их применении ослабевает не только поток тонизирующих влия­ний к внутренним органам и сосудам, но и уменьшается быст­рота вегетативных ответов.

В результате угнетения передачи в ганглиях тормозится влияние того отдела вегетативной нервной системы, тонус ко­торого является преобладающим для данного органа. Так, для кровеносных сосудов и потовых желез это симпатический от­дел, а для сердца, желудочно-кишечного тракта, мочевого пу­зыря - парасимпатический. Поэтому ганглиоблокирующие средства понижают артериальное давление и уменьшают по­тоотделение (следствие блокады проведения в симпатических ганглиях) и учащают сокращение сердца, понижают мотори­ку кишечника и мочевого пузыря (следствие блокады прове­дения в парасимпатических ганглиях). После введения ганглиоблокаторов из-за запаздывания развития компенсаторных сосудистых реакций со стороны нижних конечностей и орга­нов, расположенных в нижней половине брюшной полости, при изменении положения тела (переход из горизонтального положения в вертикальное) может развиться обморочное со­стояние (ортостатический коллапс) вследствие оттока крови от головного мозга. Для предупреждения этого осложнения больным рекомендуется в течение 1-2 ч после введения ганглиоблокаторов находиться в постели в горизонтальном по­ложении. С терапевтической целью используется способ­ность ганглиоблокаторов понижать артериальное давление. Влияние их на функцию желудочно-кишечного тракта в на­стоящее время не используется из-за вызываемых ими одно­временно изменений функций сердечно-сосудистой системы.

Ганглиоблокаторы подразделяют на 3 группы: короткого действия - гигроний, среднего действия - бензогексоний, пахи­карпин и длительного действия - пирилен.

Гигроний (Hygronium), трепирия йодид - синтетический препарат, оказывает кратковременное ганглиоблокирующее действие. Применяется в анестезиологии для вызыва­ния управляемой гипотонии. При внутривенном введении 0,1% раствора гигрония в изотоническом 0,9 % растворе натрия хлорида гипотензивное действие наступает через 2-3 мин, а после окончания введения препарата исходный уро­вень давления восстанавливается через 10-15 мин. Его используют и для купирования гипертонических кризов.

Форма выпуска: флаконы емкостью 10 мл с содержа­нием 0,1 г гигрония в виде сухого вещества. Растворяется непо­средственно перед применением.

Хранение: список Б, в защищенном от света месте.

Бензогексоний (Bensohexonium), гвксаметоний - обладает ганглиоблокирующим действием средней продолжительнос­ти. Применяется при спазмах периферических сосудов, для купирования гипертонических кризов, для управляемой гипотензии. Вводится бензогексоний под кожу, внутримышеч­но и внутрь, а для контролируемой гипотонии внутривенно.

Форма выпуска: таблетки по 0,1 г; 0,25 и 2,5 % раство­ры в ампулах по 1 мл.

Хранение: список Б.

Пахикарпин (Pachicarpinum) - алкалоид, содержащийся в растении софора толстоплодная. Обладает слабой ганглиоблокирующей активностью, но в отличие от синтетических ганглиоблокаторов легко всасывается из желудочно-кишеч­ного тракта. Применяется при спазмах кровеносных со­судов и ганглиолитах (воспаление спинномозговых узлов). Более редко используют для усиления родовой деятельности при слабости родовых схваток.

Противопоказаниями являются стенокардия, сер­дечная недостаточность, нарушения функции печени и по­чек, беременность.

Форма выпуска: таблетки по 0,1 г; 3 % раствор в ампу­лах по 2 мл (подкожно и внутримышечно).

Хранение: список Б, в защищенном от света месте.

Пирилен (Pirilenum), пемпидин - оказывает длительное ганглиоблокирующее действие. Хорошо проникает через био­логические барьеры и предназначен только для приема внутрь. Применяется при спазмах периферических сосу­дов и гипертонической болезни, часто в комбинации с други­ми гипотензивными средствами. Из побочных эффек­тов можно отметить запор и вздутие живота, поэтому реко­мендуется одновременно назначать слабительные средства.

Форма выпуска: таблетки по 0,005 г.

Хранение: список Б.

Пентамин (Pentaminum), азаметоний бромид. Приме­няют при гипертонических кризах, отеке легких и мозга, спазмах периферических сосудов, кишечника и желчных пу­тей, почечной колике, для управляемой гипотонии. Вводят пентамин внутривенно или внутримышечно.

Форма выпуска: 5% раствор в ампулах по 1 и 2 мл.

Хранение: список Б.

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в

вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптическую щель. Происходит это следующим образом. Распространяющийся по аксону импульс, вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны окончания холинергического нерва, в результате чего открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в нервное окончание. Концентрация Са 2 + в цитоплазме нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной (слияние происходит вследствие взаимодействия белков везикулярной и пресинаптической мембран) и выделению содержимого везикул в синаптическую щель (рис. 8-1). Этот процесс носит название экзоцитоза. Слиянию везикулярной и пресинаптической мембран, и, следовательно, высвобождению ацетилхолина в синаптическую щель препятствует ботулинический токсин. Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, которые снижают поступление Са 2 + в цитоплазму нервных окончаний, например аминогликозидные антибиотики или ионы магния.

После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холинорецепторы, локализованные как на постсинаптической, так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов.

В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин захватывается нервными окончаниями (подвергается обратному нейрональному захвату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстера- за, ложная холинэстераза), которая также может инактивировать ацетилхолин.

На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы:

Синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах;

Высвобождение ацетилхолина;

Взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

Гидролиз ацетилхолина в синаптической щели;

Обратный нейрональный захват холина.

Рис. 8-1. Схема холинергического синапса. Локализация действия веществ, влияющих на холинергическую иннервацию: АцХ - ацетилхолин; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Н-ХР - никотиновый холинорецептор; М-ХР - мускариновый холинорецептор; АХЭ -ацетилхолинэстераза; SNAPs - synaptosome-associated proteins; VAMPs- vesicle-associated membrane proteins

Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везами- кол**, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует аминопиридин (пимадин*). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулинический токсин. Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний ** , который блокирует транспортные белки пресинаптической мембраны нервного окончания. Однако эти вещества (за исключением препаратов ботулинического токсина) не нашли применение в качестве ЛС.

В медицинской практике в основном используют вещества, которые непосредственно взаимодействуют с холинорецепторами: холи- номиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы), и холиноблокаторы (вещества, которые блокируют холинорецепторы и таким образом препятствуют действию на них ацетилхолина). Применяют также вещества, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, - ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства).

8.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и а н т и х о л и н э с т е р а з н ы е с р е д с т в а, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом усиливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

8.1.1. Холиномиметики

Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холинорецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы ней- ронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Н м),

различающиеся по локализации (табл. 8-1) и по чувствительности к фармакологическим веществам.

Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н м -холинорецепторы скелетных мышц, - курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики). Классификация холиномиметико в М-холиномиметики: мускарин**, пилокарпин, ацеклидин Н-холиномиметики: никотин, цитизин (цититон*), лобелин. М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (карбахолин*).

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М 1 , М 2 , М 3 , М 4 , М 5). Наиболее под- робно изучены М 1 -, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8-1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.

Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с G i -белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов, в результате меньше Са 2+ поступает в клетку во время деполяризации мембраны. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно, к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8-1). Кроме того, при стимуляции М 2 -холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит

к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов. М 2 -холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синап- тическую щель.

М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.

М 1 -холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М 1 -холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8-1.

Прототип М-холиномиметиков - алкалоид мускарин, содержащийся в ядовитых грибах (мухоморах). Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, при- веденных в табл. 8-1. Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используют в качестве лекарственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечают сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и пото- отделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардию и снижение АД,

Таблица 8-1

Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

спастические боли в животе, диарею, тошноту и рвоту. Центральные эффекты при отравлении мухоморами вызваны содержащимися в них галлюциногенами. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

П и л о к а р п и н - алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М- холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8-1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда в небольших дозах (5-10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). В ряде стран выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген**). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза). Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребешковую связку) и веноз-

ный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8-2).

Рис. 8-2. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которо-

го регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (m. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок сужается, а при сокращении радиальной мышцы расширяется.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давле- ния, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет 16-26 мм рт.ст.). Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). Также он вызывает сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.

В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае его используют в первую очередь (препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.

Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. При этой форме глаукомы имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу. Сокращение цилиарной мыщцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются в размерах и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называют спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина.

При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин - синтетическое соединение с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8-1).

Ацеклидин можно применять местно (инстиллировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение уровня внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин можно применять для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.

Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

Бетанехол** - также синтетический М-холиномиметик, применяемый при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Н-холиномиметики

К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, которые действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значительно больших дозах.

Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре это - гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так, Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), которые окружают ионный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Н и к о т и н - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повышению АД. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую можно наблюдать в начале действия никотина.

Так как никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъектив-

ные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом, он быстро элиминируется из организма (t 1/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают гиперсаливацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, а затем тахикардию, повышение АД, сначала одышку, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основная мера помощи - искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работос- пособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелин и цитизин.

Лобелин - алкалоид растения Lobelia inflata, третичный амин. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), вторичный амин. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.

Цитизин и лобелин входят в состав таблеток «Табекс»* и «Лобесил»*, которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон* (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

М-, Н-холиномиметики

Ацетилхолин - медиатор, который передает возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как М-, так и Н-холи- норецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида * . При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (нико- тиноподобное действие) проявляется при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как следствие, повышение АД. Происходит это вследствие возбуждения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.

В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.

По химической структуре ацетилхолин - четвертичное аммониевое соединение и поэтому плохо проникает через ГЭБ и не оказывает существенного влияния на ЦНС. В организме ацетилхолин быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой и поэтому оказывает кратковременное действие, которое продолжается всего несколько минут.

Ацетилхолин применяют только местно для сужения зрачка при глазных хирургических операциях. Для этих целей используют отечественный препарат ацетилхолин-хлорид * .

Карбахол (карбахолин*) - аналог ацетилхолина, но в отличие от него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель можно использовать при глаукоме.

8.1.2. Антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэс- тераза, ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.

При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии (и снижению сердечного выброса), повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся в основном неиннервируемые (внесинаптические) М-холинорецепторы. Артериальное давление снижается гораздо в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения сердечного выброса).

При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц.

Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэстеразных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии и повышению АД.

Антихолинэстеразные средства, проникающие через ГЭБ, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

Антихолинэстеразные средства обратимого действия

Физостигмин (эзерин**), неостигмина метил- сульфат (прозерин *), пиридостигмина бромид (калимин *), ривастигмина гидротартрат (экселон *), галантамина гидробромид* (реминил*, нивалин*), донепезил (арисепт*), эдрофоний** (тензилон**).

Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы - с эстеразным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и, как следствие, восстановление активности ацетилхолинэстеразы происходит очень быстро. Весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает порядка 100-150 мксек.

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карбаминовой кислоты (карбаматы). Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза оказывается ковалентно связанной с карбамоильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит медленнее - от 30 мин до нескольких часов. В основном препараты этой группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3-6 ч. Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний ** , галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином. Эдрофоний ** связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5-10 мин, поэтому эдрофоний ** оказывает кратковременное антихолинэстеразное действие. Кроме того, эдрофоний ** - полярное гидрофильное соединение (четвертичный амин), быстро выводится из организма. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Эти вещества, в отличие от

эдрофония ** , являются третичными аминами и проникают через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга.

Неостигмин - синтетическое соединение, содержащее четвертичный атом азота, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в пери- ферических холинергических синапсах. При применении неостигмина преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпати-

ческой иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Одновремннно развивается спазм

аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка - хрусталик становится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечают облегчение нервно-мышечной передачи.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основные показания к применению неостигмина:

Миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц), препарат назначают внутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе - внутривенно;

Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, препарат вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;

В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервно-мышечного блока, вводят внутривенно.

Неостигмин, будучи полярным гидрофильным соединением, после приема внутрь плохо всасывается из ЖКТ (дозы для приема внутрь в 30 раз превышают дозы для парентерального введения), действует непро- должительно (2-3 ч). Побочные эффекты неостигмина в основном связаны со стимуляцией М-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Стимуляция Н-холинорецепторов вызывает подергивание скелетных мышц. При передозировке препарата наряду с усилением симптомов, связанных со стимуляцией парасимпатической системы, возможно уси- ление симптомов миастении вследствие нарушения нервно-мышечной передачи (холинергический криз). Препарат противопоказан при эпилепсии, болезни Паркинсона, стенокардии, нарушениях проводящей системы сердца, бронхиальной астме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваниях, при которых усиление парасимпатических влияний на органы и ткани нежелательно.

Пиридостигмин - также четвертичное аммониевое соединение, не проникает через ГЭБ, действует подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). В основном его применяют при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, назначают внутрь и парентерально. По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина. При передозировке пиридостигмина возможен холинергический криз.

Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, - амбенония хлорид (оксазил *), оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, принимают внутрь. Амбеноний является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ.

Эдрофоний ** - короткодействующий препарат (продолжительность действия 5-15 мин), являясь четвертичным амином, оказывает в основном периферическое действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно (эффект наступает через 30-60 сек). Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является признаком заболевания.

Эдрофоний** также используют для диагностики холинергического криза, вызываемого передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств (неостигмина, пиридостигмина) вместо ожидаемого улучшения состояния отмечают мышечную слабость, связанную с чрезмерной деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует передаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяриза- ционный блок). В такой ситуации введение эдрофония ** не вызывает повышения тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость (благодаря небольшой продолжительности действия препарата этот эффект исчезает быстро).

Эдрофоний ** применяют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.

Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, который стали применять в медицинской практике. Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином и поэтому хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС (например, атропином). Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболе- вание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холинергических нейронов. При этом отмечают снижение концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что явилось основанием для использования антихолинэстеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат т а к р и н ** (когнекс **), ранее рекомендован- ный к применению при болезни Альцгеймера, в настоящее время имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезное из которых - нарушение функции печени.

Галантамин (реминил*), ривастигмин и донепе- з и л, применяемые при болезни Альцгеймера, имеют определенные преимущества. Эти вещества, в особенности ривастигмин, в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, они не обладают характерной для такрина * гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки). Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, бессонницу.

Галантамин (нивалин*), кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. Кроме того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внутривенно.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют М-холиноблокаторы (например, атропин).

Антихолинэстеразные средства необратимого действия

К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин* и экотиоп а т ** могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат** - гидрофильное полярное соединение, плохо проникает через конъюнктиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия - около 4 сут. В отличие от других ФОС - устойчив в водном растворе.

В основном ФОС используют с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС используются как боевые отравляющие вещества (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко бывают причиной отравлений.

При острых отравлениях ФОС наблюдают миоз (сужение зрачков), потливость, повышенную саливацию, спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардию, сменяющуюся тахикардией, снижение АД (затем может быть повышение), рвоту, спастические боли в животе, диарею, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях - подергивания мышц и судороги, резкое падение АД, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро вытереть кожу сухим ватным тампоном, и затем промыть 5-6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом, а при введении внутрь - промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуляцией М-холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2-4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восстанавливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (-NOH), которая обладает высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют т р и м е - доксим бромид (дипироксим*), аллоксим* и и з о - нитрозин*. Тримедоксим и аллоксим* относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин * - третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

8.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

К препаратам этой группы относят вещества, блокирующие М-холинорецепторы (М-холиноблокаторы), Н-холинорецепторы веге- тативных ганглиев (ганглиоблокаторы) и вещества, блокирующие Н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства).

8.2.1. М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, и таким образом препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются главным образом в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, М-холиноблока-

торы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы. М-холиноблокаторы вызывают:

Расширение зрачков (мидриаз);

Паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

Повышение частоты сокращений сердца (тахикардия);

Повышение атриовентрикулярной проводимости;

Снижение тонуса гладких мышц бронхов;

Снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

Уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Кроме того, М-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической

системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую иннервацию, и таким образом уменьшают их секрецию.

Среди М-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхождения и синтетические соединения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасле- новых (Solanaceae): красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium) и скополии (Scopolia carniolica). Главный алкалоид этих растений - L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциами- на - а т р о п и н. Атропин по химической структуре сложный эфир тропина и D-, L-троповой кислоты, относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем. В тех же растениях содержится другой алкалоид с М-холиноблокирующей активностью - сложный эфир скопина и троповой кислоты скополамин (l-гиосцин). Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) выделен алкалоид п л а т и ф и л л и н (производное метилпирролизидина).

Атропин - наиболее известный М-холиноблокатор, поэтому другие препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.

Атропин блокирует М 1 -, М 2 - и М 3 -подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на многие органы и ткани. Поэтому он обладает широким спектром фармакологического действия.

Блокируя М 3 -холинорецепторы круговой мышцы радужной оболочки, атропин вызывает ее расслабление, вследствие чего происходит расширение зрачков (мидриаз). Он также вызывает расслабление ресничной (цилиарной) мышцы. Это приводит к натяжению цинновой связки, вследствие чего происходит уменьшение кривизны хрусталика (снижается его преломляющая способность) - глаз устанавливается на дальнюю точку видения. Такое состояние называют параличом аккомодации. При расширении зрачков и расслаблении цилиарной мышцы нарушается отток внутриглазной жидкости и у больных глаукомой может повыситься внутриглазное давление. Поэтому атропин и другие М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме .

Атропин блокирует М 2 -холинорецепторы сердца и, устраняя тормозное влияние блуждающего нерва (вагуса) на синоатриальный узел, повышает его автоматизм, - возникает тахикардия. Так как атропин стимулирует центры блуждающего нерва в ЦНС, тахикардии может предшествовать кратковременная брадикардия (брадикардия возникает в основном при применении низких доз атропина). Уменьшение тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости.

Блокируя М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков и снижает их тонус и моторику ЖКТ. Атропин блокирует М 3 -холинорецепторы экзокринных желез (желез внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных и потовых желез.

Атропин блокирует М 1 -холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка и таким образом уменьшает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. В результате секреция хлористоводородной кислоты снижается.

Атропин блокирует неиннервируемые М 3 -холинорецепторы эндотелия сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов.

Однако он препятствует взаимодействию рецепторов с М-холиномиметическими веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.

Многие из этих эффектов атропина (и других М-холиноблокаторов) используют в медицинской практике.

Способность атропина вызывать расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты, иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика. Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) позволяет использовать его для определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика). После инсталляции в глаз 0,5-1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдают через 30-40 мин, паралич аккомодации - через 1-3 ч. Действие атропина на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10-14 дней. Продолжительное расширение зрачков - преимущество атропина при лечении воспалительных заболеваний глаза. При длительном применении возможны местное раздражение, гиперемия и развитие конъюнктивита. Системные реакции при закапывании атропина в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей и лиц преклонного возраста.

В связи со способностью повышать атриовентрикулярную проводимость, атропин применяют при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения. Используют его также при синусовой брадикардии.

Так как атропин понижает тонус бронхов и уменьшает секрецию бронхиальных желез, его можно применять как бронхолитическое средство для купирования и предупреждения бронхоспазма. Однако в настоящее время с этой целью в основном используют другие М-холиноблокаторы: ипратропий, тиотропий и тровентол, которые вводят ингаляционно. Эти вещества - четвертичные аммониевые соединения. В отличие от атропина они плохо всасываются в кровь с поверхности легких (а также из кишечника при проглатывании) вследствие чего практически не вызывают системных побочных эффектов.

Эффект уменьшения секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые другие М-холиноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Это действие атропина связано с блокадой нескольких подтипов М-холинорецепторов, в том числе М 3 -холинорецепторов париетальных клеток, секретирующих хлористоводородную кислоту, и М 1 -холинорецепторов

энтерохромаффиноподобных клеток желудка, которые выделяют гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками). В настоящее время из препаратов этой группы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в основном используют избирательный блокатор М 1 -холинорецепторов - п и р е н з е п и н. Пирензепин снижает секрецию хлористоводородной кислоты в меньшей степени, чем атропин, но в отличие от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных с блокадой М 2 - и М 3 -холинорецепторов.

Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмолитическим действием, поэтому он применяется при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах): спазмах кишечника (кишечная колика), желчных протоков (печеночная колика); в меньшей степени атропин эффективен при почечной колике.

Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями, при этом атропин, блокируя М 2 -холинорецепторы сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность рефлекторной остановки сердца. Полезной также является способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Атропин используют как специфический антидот при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Кроме того, атропин, проникая через ГЭБ, блокирует М-холинорецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать проявления болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию. В настоящее время в качестве противопаркинсонических средств используют центральные М-холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол *), бипериден (акинетон *), которые преимущественно блокируют М-холинорецепторы ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выраженные периферические побочные эффекты.

Применяют атропин в виде а т р о п и н а с у л ь ф а т а * внутрь, парентерально и местно в виде глазных лекарственных форм. Внутрь назначают за 30-40 мин до еды. Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро проникает в ЦНС (в течение 30-60 мин). Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты.

составляет 2 ч. Выводится почками (около 30-50% в неизмененном виде). Продолжительность при введении внутрь составляет 4-6 ч. При применении атропина возникают следующие побочные эффекты, свя- занные с блокадой М-холинорецепторов в различных органах и тканях:

Сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;

Нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;

Повышение частоты сердечных сокращений (тахикардия);

Обстипация вследствие снижения тонуса и перистальтики ЖКТ и повышения тонуса сфинктеров;

Нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и моторики стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.

У больных глаукомой атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеиспускания атропин противопоказан при доброкачес- твенной гиперплазии предстательной железы.

В больших дозах атропин вызывает эффекты, связанные со стимулирующим действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, нарушение памяти, координации. Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином. Кроме того, для отравления атропином характерны: расширение зрачков и ухудшение зрения, фотофобия (светобоязнь), сухость слизистых оболочек полости рта, носоглотки, что может привести к нарушению глотания и речи, сухость и покраснение кожи и повышение температуры тела (вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи, в основном бывает у детей), тахикардия, головная боль, головокружение, задержка мочеиспускания. В тяжелых случаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации, бред, возможны судороги, которые сменяются состоянием угнетения и комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Частой причиной отравления, в особенности у детей, бывает употребление растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена). Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физос- тигмин). Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка и назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина * (можно крепкий чай); для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез. При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия. При необходимости - искусственное дыхание.

Препараты красавки (белладонны) содержат атропин. Применяют в виде настойки и экстрактов (сухой и густой) главным образом в качестве спазмолитических средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков и других гладкомышечных органов.

Препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон»*, «Бесалол»*, «Бепасал»*, «Беллалгин»*; свечей «Бетиол»*, «Анузол»*; «Капель Зеленина»* и др.

Скополамин (l-гиосцин) - алкалоид, который содержится в тех же растениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину (сложный эфир скопина и троповой кислоты). Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов как в периферических органах и тканях, так и в ЦНС (проникает через ГЭБ). Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно различаются. Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости, возможна амнезия (ухудшение памяти). В токсических дозах скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и коматозное состояние.

Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность угнетать вестибулярные центры при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилактики морской и воздушной болезни. Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон» * , которые принимают перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч. Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные трансдермальные терапевтические системы доставки, которые представляют собой накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), выделяющие скополамин в течение 48-72 ч.

Скополамин (как и атропин) применяют для премедикации перед хирургическими операциями, чтобы предотвратить возникновение рефлекторной брадикардии и уменьшить секрецию слюнных и бронхиальных желез. При этом полезным также оказывается успокаивающее действие скополамина. Скополамин также, как и атропин, можно применять как спазмолитик при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах). Выпускают в виде скополамина гидробромида. Как спазмолитическое средство при спазмах желудка, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника используют г и о с ц и - на бутилбромид (бускопан*). Кроме того, препарат применяют

в комплексной терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В отличие от атропина и скополамина гиосцина бутилбромид - четвертичное аммониевое производное и поэтому плохо проникает через ГЭБ.

П л а т и ф и л л и н - алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphyllus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ. По М-холиноблоки- рующему действию менее активен, чем атропин. Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (расслабляющее действие оказывает непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД. Применяют платифиллин в виде платифиллина гидротартрата * при спазмах гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах сосудов головного мозга и периферических сосудов.

П и р е н з е п и н (гастроцепин) блокирует преимущественно М 1 -холинорецепторы, в связи с чем угнетает выделение гистамина энтерохромаффиноподобными клетками желудка. При этом снижается вызываемая гистамином секреция хлористоводородной кислоты париетальными клетками. Препарат применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу «Средства, влияющие на функции органов пищеварения»). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует М 2 - и М 3 -холинорецепторы, он практически не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, вели- чину зрачка и аккомодацию, тонус гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензепина несколько уменьшается секреция слюнных желез, в связи с чем возникает сухость во рту.

Толтеродин (детрузитол) блокирует М 3 -холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения. Преимущественное действие на мочевой пузырь (М-холиноблокирующее и прямое миотропное действие) оказывает также оксибутинин (дриптан). Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью моче- вого пузыря.

И п р а т р о п и я б р о м и д (атровент) неизбирательно блокирует разные подтипы М-холинорецепторов (М 1 , М 2 , М 3). Блокируя М 3 -холинорецепторы гладких мышц бронхов и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию

желез. Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению объема и повышению вязкости мокроты, что затрудняет ее отделение. В связи с блокадой М 2 -холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране холинергических нервных окончаний, усиливается выделение ацетилхолина, который конкурентно вытесняет ипратропий из связи с М 3 -холинорецептором бронхов. Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.

Применяют ипратропия бромид ингаляционно при обструктивных заболеваниях дыхательных путей (в том числе при бронхиальной астме). Максимальный эффект развивается через 30 мин после ингаляционного введения препарата и сохраняется и течение 5-6 ч. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениям и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении плохо всасывается со слизистой оболочки дыхательных путей в кровь, а также из кишечника в случае проглатывания препарата, поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных)

эффектов. В связи с уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез отмечается сухость во рту и повышение вязкости мокроты.

Тиотропия бромид (спирива) преимущественно блокирует М 3 -холинорецепторы дыхательных путей, а также M 1 -холино- рецепторы. Поскольку препарат не блокирует М 2 -холи норецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, он не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на активности препарата и продолжительности его действия (действует около 12 ч). Тиотропия бромид назначают ингаляционно 1 раз в сутки при хронической обструктивной болезни легких для предупреждения обострения заболевания. Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида. Тиотропия бромид - полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены незначительно.

В офтальмологической практике применяют гоматропин, циклопентолат и тропикамид, которые оказывают менее продолжительное действие на глаз, чем атропин.

Тропикамид (мидриацил), блокируя М-холинорецепторы круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации (циклоплегия). Расширение зрачков наступает быстро: через 5-10 мин и продолжается до 6 ч. Паралич аккомодации отмечается через 20-40 мин и длится 1-2 ч. Применяют для исследования глазного дна. Непродолжительная циклоплегия в этом случае является преимуществом препарата. Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные системные эффекты: головную боль, тахикардию, фотофобию, сухость во рту, гипертермию (в особенности у детей).

Циклопентолат (цикломед) вызывает мидриаз и паралич аккомодации продолжительностью 20-24 ч. Его применяют для исследования рефракции у маленьких детей и непродолжительных диагностических исследований.

Гоматропин - синтетическое атропиноподобное вещество, сложный эфир тропина и миндальной кислоты, относится к третичным аминам. По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия (15-20 ч). Его применяют в офтальмологической практике для расширения зрачков в виде гоматропина метилбромида.

Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

8.2.2. Ганглиоблокаторы

Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна. В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани. Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, уменьшая выделение адреналина и норадреналина, а также Н-холинорецепторы каротидных клубочков, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.

Блокада ганглиев симпатической системы приводит к уменьшению стимулирующего влияния симпатической системы на сердце и тонус сосудов (артерий и вен), при этом снижается ударный объем, расширяются артерии и вены - в результате снижается артериальное и венозное давление. Уменьшение выделения адреналина и норадреналина надпочечниками под влиянием ганглиоблокаторов также способствует снижению артериального и венозного давления.

Блокада ганглиев парасимпатической системы приводит к нарушению аккомодации (паралич аккомодации), учащению сокращений сердца (тахикардия), понижению тонуса гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря, угнетению секреции слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника. В отличие от М-холиноблокаторов ганглиоблокаторы в меньшей степени расширяют зрачки и не оказывают существенного влияния на тонус бронхов.

В настоящее время в медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов. Препараты этой группы применяют для купирования гипертензивных кризов (быстрого снижения артериального давления), при отеке легких на фоне повышенного артериального давления, при спазме периферических артерий. Ганглиоблокаторы короткого действия можно использовать для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Вещества вводят внутривенно капельно, при этом снижение артериального давления способствует уменьшению кровотечения из сосудов операционного поля, а при нейрохирургических операциях препятствует развитию отека мозга. Кроме того, таким образом можно уменьшить нежелательные рефлекторные реакции на сердце и сосуды, которые возникают во время операции.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов в основном связаны с блокадой симпатических и парасимпатических ганглиев. Так, рас- ширение венозных сосудов, связанное с блокадой симпатических ганглиев, может быть причиной ортостатической гипотензии (резкого снижения давления крови при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное). В результате может возникнуть обморок. Для предупреждения этого побочного эффекта после введения ганглиоблокатора больным рекомендуется лежать не менее 1,5-2 ч. К побочным эффектам ганглиоблокаторов, связанным с блокадой парасимпатических ганглиев, относятся мидриаз, паралич аккомодации, сухость во рту, тахикардия, снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря. Снижение моторики кишечника приводит к обстипации и даже может быть причиной паралитического илеуса (непроходимости кишечника), а снижение тонуса мочевого пузыря приводит к задержке мочеиспускания. При таких осложнениях вводят М-холиномиметические (ацеклидин) или антихолинэстеразные (неостигмин) средства. В связи с выраженными побочными эффектами ганглиоблокаторы не используют длительно.

При передозировке ганглиоблокаторов развивается гипотензия, для устранения которой применяют α-адреномиметики, повышающие артериальное давление. Показано применение аналептических средств, восстанавливающих дыхание.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при выраженной гипотензии, гиповолемии и шоке, остром инфаркте миокарда, гиперплазии предстательной железы, почечной и печеночной недостаточности. Ганглиоблокаторы нельзя применять у больных с закрытоугольной глаукомой, так как в связи с расширением зрачков происходит ухудшение оттока жидкости из передней камеры глаза, что может привести к повышению внутриглазного давления. В связи с замедлением тока крови ганглиоблокаторы противопоказаны при повышенной склонности к тромбообразованию.

По химической структуре ганглиоблокаторы подразделяют на:

Бис-четвертичные аммониевые соединения: гексаметония бензосульфонат (бензогексоний*), азаметония бромид (пентамин*), трепирия йодид (гигроний*).

Сульфониевое соединение: триметафана камсилат (арфонад *).

Третичные амины: пемпидина тозилат (пирилен*), в настоящее время не используется.

Бис-четвертичные аммониевые соединения и сульфониевое соединение - гидрофильные полярные вещества, поэтому плохо вса- сываются из ЖКТ и не проникают через ГЭБ. Они различаются по длительности действия. Гексаметония бензосульфонат и азаметония бромид при внутримышечном и подкожном введении действуют 2-3 ч и в основном применяются для купирования гипертензивных кризов. Триметафан и гигроний * вызывают кратковременный эффект продолжительностью 10-20 мин. Поэтому эти препараты вводят внутривенно капельно для управляемой гипотензии. В настоящее время в связи с появлением более эффективных и безопасных гипотензивных средств ганглиоблокаторы используют редко.

Мекамиламин** - неполярное липофильное соединение (вторичный амин), легко проникает в ЦНС. Препарат может быть использован для облегчения отвыкания от курения (мекамиламин ** устраняет вызываемую никотином эйфорию, вытесняя его из связи с Н-холинорецепторами мозга).

8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой группы называют также миорелаксантами периферического действия, в отличие от веществ, которые расслабляют скелетные мышцы, действуя на ЦНС (миорелаксанты центрального действия, см. бензодиазепины).

В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) дей- ствия и миорелаксанты деполяризующего действия.

Миорелаксанты антидеполяризующего действия

Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон - мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при повышении концентрации ацетилхолина в

синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н-холинорецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны - происходит восстановление нервномышечной передачи. Вещества, действующие подобным образом, называются миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.

Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурари н * - основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений вида Strychnos и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты на животных, смазывая им наконечники стрел. Кураре, попав в организм животного, вызывало паралич скелетных мышц, и животное теряло способность двигаться, но его мясо было пригодно к употреблению в пищу. Впоследствии было установлено, что по химической структуре тубокурарин * - четвертичное аммониевое соединение и не всасывается из ЖКТ.

Вещества, близкие тубокурарину * по действию, стали называть курареподобными средствами. Большинство курареподобных средств, так же как тубокурарин, относят к четвертичным аммониевым соединениям. В молекуле большинства веществ есть два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые и взаимодействуют с анионными структурами Н-холинорецепторов скелетных мышц, вызывая нервно-мышечный блок.

Антидеполяризующие миорелаксанты в основном относят к двум химическим группам:

Бензилизохинолины (тубокурарин*, атракурий**, цисатракурий**; мивакурий);

Аминостероиды (панкуроний**, пипекуроний, векуроний**, рокуроний **).

В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервномышечного блока выделяют препараты: длительного действия (30-60 мин и более) - тубокурарин*, панкуроний**, пипекуроний (действует около 2 ч); средней продолжительности действия (20- 40 мин) - атракурий**, векуроний**, рокуроний**; короткого действия (10-15 мин) - мивакурий. Антидеполяризующие миорелаксанты действуют медленнее, чем деполяризующие; исключение составляет рокуроний ** , который вызывает наиболее быстрый миопаралитический эффект (через 60-90 сек).

Продолжительность действия курареподобных средств в основном определяется характером их элиминации. Наиболее продолжительно действуют вещества, которые главным образом выделяются почками (пипекуроний). Вещества средней продолжительности действия в большей степени выделяются с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов (векуроний ** , рокуроний **), или подвергаются спонтанному неферментативному гидролизу (элиминация Хоффмана) в плазме крови (атракурий **). Короткое действие мивакурия связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови (псевдохолинэстераза). В связи с особым характером элиминации продолжительность действия атракурия не зависит от функционального состояния печени и почек (препарат может быть использован у больных с почечной и печеночной недостаточностью).

Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем мышцы конечностей,

туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы - наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.

Побочные эффекты большинства курареподобных средств из группы бензилизохинолинов (тубокурарин * , атракурий ** , мивакурий) связаны главным образом с их способностью высвобождать гистамин. Это может быть причиной гипотензии, бронхоспазма, покраснения кожи, а также других анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению гистамина способствует тубокурарин*. Способность высвобождать гистамин практически отсутствует у цисатракурия и препаратов из группы аминостероидов, но некоторые из них (панку- роний**, рокуроний**) оказывают умеренное М-холиноблокирующее действие и поэтому могут вызвать тахикардию.

Поскольку тубокурарин * обладает выраженным гистаминогенным действием и, кроме того, в определенной степени блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев (вследствие чего при его применении возможно существенное снижение АД и существует опасность анафилактоидных реакций), в настоящее время его применяют редко.

Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат из связи с Н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмин) применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных релаксантов. Для предотвращения эффектов неостигмина, вызываемых стимуляцией М-холинорецепторов, за 10 мин до неостигмина вводят атропин.

Миорелаксанты деполяризующего действия

С у к с а м е т о н и я х л о р и д (листенон *), с у к с а м е т о н и я й о д и д (дитилин*), суксаметония бромид.

По химической структуре суксаметоний представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина.

Суксаметоний взаимодействует с Н-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц и подобно ацетилхолину вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц - фасцикуляций. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и поэтому практически не разрушается в синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц (деполяризационный блок). Это приводит к нарушению нервномышечной передачи и расслаблению скелетных мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.

По этой причине антихолинэстеразные средства не устраняют действие суксаметония. Более того, подавляя активность ацетилхо- линэстеразы, антихолинэстеразные средства повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, что поддерживает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Кроме того, ингибируя холинэстеразу плазмы крови, они препятствуют разрушению суксаметония, вследствие чего также усиливают и удлиняют его действие.

Суксаметоний применяют при интубации трахеи, эндоскопических процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов, репозиция костных отломков), для устранения тонических судорог при столбняке.

После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое действие начинается через 30-60 сек, и продолжается до 10 мин. Такое кратковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови (образуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности этого фермента действие суксаметония может продолжаться до 2-6 ч. Миорелаксирующее действие препарата можно прекратить переливанием свежей цитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.

При частых повторных введениях суксаметония возможно развитие десенситизации Н-холинорецепторов концевой пластинки скелетных мышц, вследствие чего в ответ на введение препарата уже не возника- ет деполяризация мембраны и деполяризационный блок сменяется на антидеполяризационный. При таком характере нервно-мышечного блока антихолинэстеразные средства могут ослабить миопаралитическое действие суксаметония.

Побочные эффекты: послеоперационные мышечные боли (что объясняют микротравмами мышц во время их фасцикуляций), угнетение дыхания (апноэ), гиперкалиемия (выход ионов калия из скелетных мышц при стойкой деполяризации постсинаптической мембраны) и связанные с этим аритмии сердца, гипертензия (в связи со стимуляцией Н-холинорецепторов симпатических ганглиев при повторных введениях препарата), брадикардия и повышение секреции слюнных желез (М-холиномиметическое действие), повышение внутриглазного давления (тоническое сокращение под действием суксаметония экстраокулярных мышц затрудняет отток внутриглазной жидкости). Кроме того, возможны тяжелые осложнения: рабдомиолиз и миоглобинемия, а также злокачественная гипертермия, которая проявляется быстрым повышением температуры тела (до 41-42 градусов) и тоническим сокращением скелетных мышц, что связывают с повышенным выбросом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (для устранения этого эффекта вводят дантролен). Развитию злокачественной гипертермии при введении суксаметония способствует одновременное применение таких средств для наркоза, как галотан или изофлуран.

Окончание таблицы 8-2

8.2.4. Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина

Ботулинический токсин А препятствует выделению ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон.

Ботулинический токсин состоит из двух пептидных цепей (тяжелой и легкой, различающихся молекулярной массой), объединенных дисульфидным мостиком. Тяжелая цепь ботулинического токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулинический токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона. По некоторым данным, легкая цепь токсина обладает протеазной активностью, вызывая протеолиз белков пресинаптической мембраны (SNAP-25, синтаксин) и везику- лярной мембраны (синаптобревин). При взаимодействии этих белков происходит процесс слияния мембран. В результате энзиматического расщепления белков слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной нарушается и не происходит высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель (см. рис. 8-1).

Вследствие уменьшения выделения ацетилхолина в нервномышечных синапсах, развивается паралич скелетных мышц. Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холинергических синапсах, в том числе с симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы.

Ботулинический токсин типа А выпускается в виде комплекса с гемагглютинином в форме лиофилизированного порошка для инъек- ций (препараты ботокс * , диспорт *). Препараты применяют в офтальмологии при блефароспазме, для лечения косоглазия, а также для лечения других спастических состояний, включая локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет. Вводят внутримышечно.

Действие продолжается 4-6 мес. Длительное действие препаратов объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).

Вследствие того, что ботулинический токсин * препятствует выделению ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы). Вводят внутрикожно, эффект продолжается 6-8 мес.

Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток, не проникает через ГЭБ и быстро метаболизируется.

В качестве побочных эффектов отмечаются боль и микрогематомы в месте инъекции, незначительная общая слабость в течение 1 нед (при применении больших доз), в зависимости от места введения возможны птоз, слезотечение или дисфагия. У некоторых пациентов при применении препаратов появляются антитела к комплексу гемагглютинин - ботулинический токсин. Этому способствует введение препаратов в высоких дозах. Препараты ботулинического токсина * противопоказаны при миастении, беремен- ности, лактации.

В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и антихо-линэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, по­вышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом уси­ливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

Холиномиметики

Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализо­ванные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у оконча­ний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов му­хоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи-норецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наи­более чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствитель-ными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышеч­ного типа (Н м), различающиеся по локализации (см. табл. 8.1) и по чувствитель­ности к фармакологическим веществам.

Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганг-лиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н-холинорецеп­торы скелетных мышц - курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.

Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии.

М,Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин.

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мем­бране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, ко­торые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М 2 -, М 3 -, М 4 -, М 5 -). Наиболее хорошо изучены М,-, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодейству­ющим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными ка­налами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардио-

Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

М-холинорецепторы

м,	ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты пари­етальными клетками желудка
м 2	Сердце Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон	Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности пред­сердий Снижение высвобождения ацетилхолина
м 3 (иннер- вируе- мые)	Круговая мышца радужной оболочки Цилиарная (ресничная) мышца глаза Гладкие мышцы бронхов, желуд­ка, кишечника, желчного пу­зыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки Экзокринные железы (брон­хиальные железы, железы же­лудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и по­товые железы)	Сокращение, сужение зрачков Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанав­ливается на ближнюю точку видения) Повышение тонуса (за исключением сфинкте­ров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря Повышение секреции
м 3 (неин- нервиру- емые)	Эндотелиальные клетки крове­носных сосудов	Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабле­ние гладких мышц сосудов

Н-холинорецепторы

миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоци-тах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате мень­ше Са 2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,

к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).

М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных же­лез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат (1Р 3), который способствует высвобождению Са 2+ из сар-коплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В резуль­тате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внут­ренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мемб­ране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси-наптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобож­дение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.

М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повы­шению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции эти­ми клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подти­пы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представле­ны в табл. 8.1.

Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержа­щийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стиму­ляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через ге-матоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекар­ственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, про­является его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп­торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхи­альных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые сла­бительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяе­мый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин ока­зывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно силь­но пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пи­локарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном приме­няют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазно­го давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), кото­рая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренаж­ную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дре­нажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабеку-лами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной обо­лочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокна­ми (п. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (п. sympaticus). При со­кращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная обо­лочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов ка­нал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или пе­риодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атро­фии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и зак-рытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная фор­ма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давле­ние при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давле­ние составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).

В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокар­пин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы ив этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин приме­няют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгиро­ванное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерно­го материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к рас­слаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривиз­ны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эф­фектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокар­пин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирую­щим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с воз­буждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).

Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократ­ной инсталляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Од­нако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пу­зыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных ор­ганов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо-линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Н-холиномиметики

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые дей­ствуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локали­зованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значи­тельно больших дозах.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ион­ный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъе-диницами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что при­водит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смер­тельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатичес­ких ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повы­шает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стиму­лирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повы­шению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызы­вает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокрин-ныхжелез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.

Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным ами­ном), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген-

ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные при­ятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин сти­мулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, ни­котин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неиз­мененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t ]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерант­ность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсалива­ция, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение арте­риального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны су­дороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства куриль­щиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хро­нический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-со­судистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникно­вением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать же­вательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную те­рапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.

Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает ды­хательный центр.

Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% ра­створ цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлектор­ной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохра­нении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыха­тельного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

К холинергическим средствам относятся холиномиметики и холиноблокаторы.

Вегетативная нервная система состоит из симпатической и парасимпатической систем. Схема строения вегетативной нервной системы представлена на рис. 3.2.

Рис. 3.2.

1 – к глазу: 2 – к лицу; 3 – к руке; 4 – к сердцу, 5 – к легким; 6 – к желудку; 7 – к кишечнику; 8 – к мочевому пузырю; 9 – к прямой кишке

Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев, расположены обычно в толще иннервируемых органов.

В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками. Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов.

Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спинного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатических ганглиях (симпатические ганглии находятся вне иннервируемых органов). Преганглионарные симпатические волокна контактируют с нервными клетками (ганглионарными клетками), аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные симпатические волокна) выходят за пределы ганглиев и оканчиваются на клетках иннервируемых органов. Схема строения симпатической и парасимпатической нервных систем представлена на рис. 3.3.

Рис. 3.3.

Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются. Такие контакты называют термином "синапс" – соединение. Во всех синапсах возбуждение передается с помощью специальных веществ – медиаторов .

Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток. Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.

Постганглионарные симпатические волокна в качестве медиатора выделяют норадреналин, с помощью которого возбуждение передается с симпатических нервных волокон на клетки органов и тканей. В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервных систем, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.

Нервные волокна, выделяющие норадреналин, называются адренергическими , а выделяющие ацетилхолин – холинергическими .

Как уже указывалось в гл. 2, рецепторы мембраны клетки, возбуждаемые соответственно ацетилхолином и норадреналином, также называются холинергическими и адренергическими. Схема локализации холино- и адренорецепторов представлена на рис. 3.4.

Рис. 3.4.

Функции симпатической и парасимпатической нервных систем представлены на рис. 3.5.

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к повышению артериального давления, парасимпатической – к снижению.

Рис. 3.3

парасимпатическая система: 1, 5 – сужение сосудов; 2 – сужение зрачка, 4 – сужение бронхов; 3 – усиление секреции желез; 6 – замедление сердечных сокращений; 7, 13 – расслабление; 8 – уменьшение; 9, 11 – усиление моторики желудка и кишечника; 10 – уменьшение секреции; 12 – сокращение мочевого пузыря; симпатическая система: 14 – расширение сосудов, 15 – расширение зрачка, 18 – расширение бронхов; 16 – снижение секреции желез; 19 – ускорение и усиление сокращения сердца; 20 – сокращение мышцы, поднимающей волос; 21 – усиление; 22, 24 – ослабление моторики желудка и кишечника; 23 – усиление секреции; 25 – расслабление мочевого пузыря; 26 – возбуждение; А – сосуды головного мозга; В – зрачок; С – слюнные железы; D – периферийные сосуды; Е – бронхи; F – сердце; G – мышца, поднимающая волос; H – потоотделение; I – желудок; J – печень; К – почка; L – надпочечник; М – кишечник; N – мочевой пузырь; О – половые органы

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к расширению бронхов, парасимпатической – к сужению.

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к учащению частоты сердечных сокращений (ЧСС) (тахикардия), парасимпатической – урежению (брадикардия).

При возбуждении симпатической нервной системы ослабляется перистальтика ЖКТ, парасимпатической – усиливается.

Повышение тонуса симпатической нервной системы приводит к расширению зрачка, парасимпатической – к сужению зрачка и снижению внутриглазного давления.

Симпатическая нервная система повышает секрецию желез незначительно, парасимпатическая – значительно.

Строение парасимпатической нервной системы представлено на рис. 3.6.

Рис. 3.6.

При взаимодействии ацетилхолина (АХ) с холинорецепторами изменяется состояние клеточной мембраны в области синапса (постсинаптической мембраны). В состоянии покоя синаптическая мембрана поляризована: по обе стороны мембраны расположены частицы, несущие противоположные электрические заряды. Наружная поверхность мембраны заряжена положительно, внутренняя – отрицательно. Разница между зарядами составляет мембранный потенциал (потенциал покоя). При взаимодействии АХ с холинорецепторами постсинаптическая мембрана становится проницаемой для ионов натрия, концентрация которых во внеклеточной жидкости значительно больше, чем внутри клетки. Проникновение внеклеточного натрия через клеточную мембрану ведет к уменьшению мембранного потенциала. Такое изменение поляризации мембраны называют деполяризацией . Падение мембранного потенциала (электрический ток) вызывает возбуждение клетки. Возбуждение вначале возникает в области синапса (потенциал действия).

Действие АХ очень кратковременно, так как он разрушается специальным ферментом – ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление поляризации постсинаптической мембраны – реполяризация. Электрические процессы на постсинаптической мембране изображены на рис. 3.7.

Рис. 3.7.

Схематическое изображение холинергического синапса представлено на рис. 3.8.

Рис. 3.8.

1 – ацетилхолин; 2 – ацетилхолинэстераза

Вследствие кратковременного действия ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии "подражающие" ацетилхолину – возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют холиномиметиками . Кроме того, используют антихолинэстеразные вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам.

Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы (мускарииочувствительиые). М-холинорецепторы (М-ХР) включают четыре подтипа.

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н-холинорецепторы (никотиночувствительные). Различают два типа Н-холинорецепторов (Н-ХР): к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервных систем (НН), ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (НМ).

Подтипы холинорецепторов представлены в табл. 3.1.

Таблица 3.1

Подтипы холинорецепторов

Подтипы холинорецепторов	Локализация рецепторов
М-холинорецепторы
	ЦНС, энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка
	Сердце, пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон	Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий. Снижение высвобождения ацетилхолина
М3 (иннервируемые)	Круговая мышца радужной оболочки, цилиарная (ресничная) мышца глаза, гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы)	Сокращение, сужение зрачков. Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря. Повышение секреции
холиноре- цепторов	Локализация рецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов
М3 (неиннервируемые)	Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов	Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), вызывающего расслабление гладких мышц сосудов
Н-холинорецепторы
	Скелетные мышцы	Сокращение
	Вегетативные ганглии, энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, каротидные клубочки	Возбуждение ганглионарных нейронов. Секреция адреналина и норадреналина. Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров

Холиномиметики делят на три группы:

• 1) вещества, возбуждающие преимущественно М-холинорецепторы (М-холиномиметики, М-ХМ): пилокарпин;
• 2) вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики, Н-ХМ): цитизин;
• 3) вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы (М, Н-холиномиметики): ацетилхолин, карбахол.

Основные эффекты М-холиномиметиков, связанные с возбуждением М-холинорецепторов, представлены в табл. 3.2.

Таблица 3.2

Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков

При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение артериального давления, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР, например атропин.

При внутривенном введении П-ХМ возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым.

Антихолинэстеразные вещества оказывают непрямое М, Н-холиномиметическое действие.

Пилокарпин – алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Токсичен, применяется только местно в глазной практике – суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие – спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.

Цитизин – алкалоид травы термопсиса. В составе таблеток "Табекс" применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака – ослабляет явления абстиненции при прекращении курения, на его фоне курение становится неприятным. Аналогично используется препарат варениклин ("Наминке").

Никотин в связи с его высокой токсичностью представляет интерес из-за распространенности курения табака. В малых дозах никотин возбуждает ЦНС, в больших дозах оказывает угнетающее действие. Сосудосуживающее действие способствует возникновению стенокардии, гипертонической болезни, острому инфаркту миокарда, облитерирующему эндартерииту, заканчивающемуся гангреной конечностей. Препараты никотинозаместительной терапии для лечения зависимости от никотина представлены в табл. 3.3.

Таблица 3.3

Препараты никотинозаместительной терапии

Лекарственная форма	Препарат	Действующее вещество	Способ применения
Пленки для наклеивания на десну	"Гамибазин", "Анабазин"	Анабазина гидрохлорид	С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения (полностью отказаться от курения не позднее 8–10 дня лечения). Пленку приклеивают на слизистую оболочку десны или защечной области, дозу ежедневно уменьшают
Трансдер-мальная терапевтическая система	"Цитизин", "Циперкутен ТТС"		Наклеивают на участок кожи без волосяного покрова. Длительность разовой аппликации – 2–3 сут. Продолжительность терапии – 1–3 нед.
	"Никотинелл", "Никвигин", "Никоретте"
Таблетки, покрытые оболочкой			Внутрь при соответствующем уменьшении числа таблеток и выкуриваемых сигарет. Полное прекращение курения должно наступить не позднее пятого дня от начала лечения
	"Чампикс"	Варениклин
Раствор для ингаляций в комплекте с мундштуком	"Никоретте", "Никотинелл"		Следует применять в тот момент, когда возникает непреодолимое желание закурить
Пастилки жевательные	"Никотинелл"		Жевать нужно до ощущения горечи и покалывания во рту до 10 пастилок в день
Жевательная	"Гамибазин"	Анабазина гидрохлорид	Предназначена для длительного жевания: ежедневно по 1 резинке 4 раза в сутки с уменьшением дозы
	"Никоретте"

Нежелательный эффект курения связан также с тем, что вещества, содержащиеся в табачном дыме, способствуют возникновению бронхита и рака легких. Никотин в составе жевательной резинки "Никоретте" также применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака. Сокращая количество выкуриваемых сигарет, курильщик восполняет дефицит привычного допинга приемом никотина в различных лекарственных формах. Постепенное снижение дозы не вызывает тягостных последствий синдрома отмены. Но самым важным в борьбе с табакокурением является желание никотинозависимого бросить курить.

М, Н-холиномиметик прямого действия – карбахол ("МИО-ХОЛ"), полученный после изменения структуры ацетилхолина, действует до 1,5–2 ч. В виде глазных капель используется для лечения глаукомы.

Такие препараты, как неостигмин ("Прозерин"), пиридостигмина бромид ("Калимин"), дистигмина бромид ("Убретид"), галантамин ("Нивалин", "Реминил"), донепезил ("Арисепт"), недлительно блокируют ацетил-холинэстеразу.

Антихолинэстеразные препараты применяются для лечения глаукомы (неостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость, – прозерин, калимин). Прозерин применяют как антидот при передозировке миорелаксантов. Убретид используют для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника, атонии мочевого пузыря. Галантамин, арисепт применяют при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.

Побочные действия антихолинэстеразных препаратов связаны с местными изменениями при лечении глаукомы – гиперемия конъюнктивы (покраснение глаз), миопическая аккомодация (установление глаза на ближнюю точку видения). Системные изменения отмечаются при парентеральном введении (прозерин) или отравлениях фосфорорганическими соединениями, широко распространенными в быту, а также при передозировке препаратами для лечения глаукомы. Основные проявления передозировки антихолинэстеразных средств – головная боль, обмороки. Отмечаются тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм. Для отравления характерны кишечные колики, понос, тяжесть в животе, слюнотечение, слезотечение, потливость, тремор. При отравлении фосфорорганическими соединениями обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин.

Холина альфосцерат ("Глиатилин") – предшественник АΧ, используется при острой церебральной ишемии. Возбуждает холинорецепторы, преимущественно центральные (оказывает холиномиметическое действие). В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Субстратно обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран. Стимулирует холинергическую нейропередачу, улучшает пластичность нейрональных мембран и функцию рецепторов, активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС и ретикулярную формацию. Повышает настроение, улучшает умственную деятельность, концентрацию внимания, запоминание и способность к воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет эмоциональную неустойчивость, апатию при деменции (альцгеймеровского типа, сенильная, старческое слабоумие). В остром периоде черепно-мозговых травм способствует нормализации кровотока и биоэлектрической активности мозга на стороне поражения, способствует регрессу неврологической симптоматики.

М-холиноблокаторы блокируют влияния парасимпатической нервной системы на внутренние органы. Таким образом, их действие противоположно эффектам, связанным с возбуждением парасимпатической нервной системы. Атропин – алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства пасленовых: красавке (Atropa Belladonna /..), белене (Hyoscyamus niger L.), разных видах дурмана (Datura stramonium L .) и др., структурно похож на ацетилхолин, однако ему не присуща активность ацетилхолина. Вытесняя АХ из связи с ХР, препарат нарушает передачу возбуждения в постганглионарных синапсах ПСНС.

Показания для использования атропина и других М-холинолитиков следующие.

• 1. Уменьшение спазмов Ж КТ и тем самым болей в животе. Атропин, платифиллин, метацин, гиосцина бутилбромид ("Бускопан") применяют при спазмах органов брюшной полости (спастические колиты, холецистит, почечная и печеночная колики).
• 2. Уменьшение секреции желез желудка используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (метацин , селективный препарат пирензепин ("Гастроцепин")).
• 3. Лечение бронхоспазма – селективный препарат тиотропия бромид ("Спирива").
• 4. Уменьшение секреции желез пищеварительного тракта и бронхов используется в анестезиологии, особенно в случае применения препаратов для ингаляционного наркоза, которые обладают раздражающим действием и вызывают усиление секреции желез (атропин).
• 5. Учащение сердцебиений при редком сердечном ритме (атропин).
• 6. В качестве мидриатических средств (мидриаз – расширение зрачка) при диагностическом осмотре глазного дна (атропин, гоматропин). Тропикамид ("Мидриацил") отличается от других холиноблокирующих средств (атропина и др.) быстрым развитием мидриаза и относительно кратковременным действием. Применяется в офтальмологии в диагностических целях, когда необходимо вызвать мидриаз, в том числе при исследовании глазного дна. Используют также при воспалительных процессах и спайках глаза.
• 7. Лечение интоксикации холиномиметиками и отравлений мухомором (атропин).
• 8. При учащенном мочеиспускании, недержании мочи, энурезе применяют оксибутинин ("Дринтан") – М-холиноблокатор, который проявляет также миотропные спазмолитические свойства. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки и в большей степени – мочевого пузыря (расслабляет детрузор). Толтеродии ("Уротол", "Детрузитол", "Ролитен") также применяют при учащенном мочеиспускании, недержании мочи и дизурии.

Побочное действие М-ХЛ – дальнозоркость и увеличение внутриглазного давления, сухость во рту, запор, задержка мочи, повышение температуры.

Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны, мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-ХР нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии Н-холиноблокаторов (Н-ХБ). Основные вегетативные ганглии представлены на рис. 3.9.

Н-ХБ делятся на две группы.

• 1. Вещества, блокирующие Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокаторов .
• 2. Вещества, блокирующие ХР нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами или миорелаксантами периферического действия.

Ганглиоблокатор азаметония бромид ("Пентамин") применяют при гипертонических кризах. При внутривенном капельном введении достигается снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургического вмешательства, например для предупреждения отека мозга.

Рис. 3.9.

1 – ресничный ганглий; 2 – крылонебный ганглий; 3 – ушной ганглий; 4 – подчелюстной ганглий; 5 – тазовый нерв; 6 – подчревное сплетение; 7 – сердце; 8 – легкие; 9 – печень; 10 – желудок; 11 – поджелудочная железа; 12 – кишечник 13 – почка; римскими цифрами обозначены пары черепных нервов

Побочные действия ганглиоблокаторов: атония кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления при переходе больного в вертикальное положение). Также характерны сухость во рту, нарушение аккомодации. При системном применении довольно быстро развивается привыкание, приходится увеличивать дозу.

Курареподобные средства, или миорелаксанты, вызывают расслабление скелетной мускулатуры. Иннервация скелетной мускулатуры представлена на рис. 3.10.

Антидеполяризующие средства – рокурония бромид ("Эсмерон"), векурония бромид ("Норкурон"), пипекурония бромид ("Ардуан"), атракурия безилат – вводятся внутривенно. При этом сразу отмечается расслабление мышц в определенном порядке – шея, конечности, туловище, последние – дыхательные мышцы, остановка дыхания. Пациента переводят на искусственное дыхание. Продолжительность действия – 30–40 мин.

Антагонисты – антихолинэстеразные средства, повышающие содержание АХ путем вытеснения из рецепторов антидеполяризующих миорелаксантов, восстанавливающие таким образом нервно-мышечную передачу.

Деполяризующие миорелаксанты: суксаметония йодид ("Дитилин") и суксаметония хлорид ("Листенон") – представляют собой как бы две молекулы ацетилхолина. Вначале действуют как АХ – вызывают мышечные сокращения, фастикуляции, но АХ быстро разрушается АХЭ, после чего исходное состояние клеточной мембраны восстанавливается (реполяризация). Разрушение дитилина происходит под действием ложной АХЭ, содержащейся в плазме крови. Разрушение происходит медленнее. Вызвав деполяризацию, дитилин длительно поддерживает это состояние, деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Вслед за начальным сокращением мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающееся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной АХЭ.

Рис. 3.10.

1 – головной мозг; 2 – мозжечок; 3 – спинной мозг; 4 – межреберные нервы; 5 – локтевой нерв; 6 – лучевой нерв; 7 – бедренный нерв; 8 – седалищный нерв

Обычно длительность действия составляет 5–15 мин (в зависимости от дозы препарата), однако в случае генетически обусловленной недостаточности ложной АХЭ крови дитилин может действовать 5–8 ч. Прекратить действие можно путем переливания крови, которая содержит ложную АХЭ. Антихолинэстеразные вещества усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.

М, Н-холиноблокаторы действуют не только на периферические, но и на центральные ХР. В связи со способностью блокировать центральные ХР препараты данной группы названы центральными холиноблокаторами . Препараты тригексифенидил ("Циклодол") и бипериден ("Акинетон") являются одними из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма. При применении препаратов могут возникнуть побочные явления, связанные с их холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. При уменьшении дозы или при отмене приема побочные явления проходят. При передозировке возможны нарушения функции ЦНС (психическое и двигательное возбуждение, галлюцинаторные явления и др.), свойственные действию больших доз холинолитических препаратов. Препараты противопоказаны при глаукоме (особенно при закрытоугольной форме), задержке мочеиспускания, фибрилляции предсердий. Осторожность следует соблюдать при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, заболеваниях сердца, печени и почек.