цитостатическое полусинтетическое средство группы таксоидов, которое получают из биомассы игл тиса. Способствует накоплению тубулина в микротрубочках и препятствует их распаду, что вызывает нарушение фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках.
После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м2 поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл. Средние величины системного клиренса и равновесного объема распределения равны соответственно 21 л/ч на 1 м2 и 113 л. Связывание с белками плазмы крови — более 90%. Около 6% введенной дозы выводится с мочой, 75% — с калом, главным образом в виде метаболитов, незначительная часть — в неизмененном виде.

Показания к применению препарата Доцетаксел

Местно-прогрессирующий или метастазирующий рак молочной железы ; местно-прогрессирующий или метастазирующий рак легкого — в качестве монотерапии или в комбинации с производными платины, в том числе при неэффективности других химиотерапевтических средств; метастазирующая карцинома яичника при неэффективности лечения препаратами первого ряда или иной химиотерапии.

Применение препарата Доцетаксел

Вводят в дозе 100 мг/м2 путем одночасовой в/в инфузии каждые 3 нед. В случае развития на фоне терапии доцетакселом выраженной нейтропении (нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мм3), сочетающейся с лихорадкой, а также при кожных реакциях или выраженной периферической полинейропатии дозу необходимо снизить до 75 мг/м2. За 24 ч до введения доцетаксела всем больным назначают внутрь дексаметазон в дозе 8 мг 2 раза в сутки; прием продолжают в течение 3 дней. Эта мера позволяет уменьшить задержку жидкости в организме при лечении доцетакселом.

Противопоказания к применению препарата Доцетаксел

Повышенная чувствительность к доцетакселу, выраженная нейтропения (менее 1500 клеток в 1 мм3), период беременности и кормления грудью, выраженные нарушения функции печени (повышение активности АлАТ в 3,5 раза и ЩФ в 6 раз выше максимального нормального уровня).

Побочные эффекты препарата Доцетаксел

Возможны обратимая нейтропения , тромбоцитопения , анемия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, артериальная гипотензия, парестезии, кожная сыпь, бронхоспазм, задержка жидкости в организме, отеки (появляются через 4-5 курсов лечения и обусловлены, по-видимому, повышением проницаемости капилляров), алопеция, артралгия, миалгия , астения, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови.

Особые указания по применению препарата Доцетаксел

безопасность применения доцетаксела в период беременности и кормления грудью не установлена. Наблюдавшиеся при проведении токсикологических исследований негативные явления со стороны яичек дают основания полагать, что препарат может ухудшать фертильность у мужчин. Для своевременного выявления миелотоксического действия доцетаксела необходим систематический контроль состава периферической крови. Медицинский персонал при работе с доцетакселом должен пользоваться перчатками.

Взаимодействия препарата Доцетаксел

Кетоконазол in vitro значительно угнетает метаболизм доцетаксела.

Передозировка препарата Доцетаксел, симптомы и лечение

В случае передозировки больной должен быть переведен в отделение интенсивной терапии. Специфический антидот доцетаксела неизвестен. Первыми признаками передозировки являются миелосупрессия, периферическая нейропатия, поражение слизистой оболочки пищеварительного такта (мукозит).

Список аптек, где можно купить Доцетаксел:

• Санкт-Петербург

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Доцетаксел

Docetaxelum (род. Docetaxeli)

Химическое название

(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат

Брутто-формула

C 43 H 53 NO 14 .3H 2 O

Фармакологическая группа вещества Доцетаксел

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

148408-66-6

Характеристика вещества Доцетаксел

Полусинтетическое противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata) . Белый или почти белый порошок, высоко липофильный и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 861,9.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое .

Повреждает микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе. Связывается со свободным тубулином, стимулирует сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трехфазной моделью с T 1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно для фаз альфа, бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объема распределения в равновесном состоянии — 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа 1 -кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии изоферментов цитохрома P450.

Исследования с 14 С-доцетакселом, проведенные у 3 больных раком, показали, что в течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и фекалиями после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и фекалиями составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с фекалиями, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных (n=23) с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 нормы) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования потенциальной канцерогенности доцетаксела не проведены.

Доцетаксел проявлял кластогенное действие в тесте выявления хромосомных аберраций на K 1 клетках яичника китайского хомячка in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo . Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

В экспериментальных исследованиях при в/в введении крысам доцетаксела в дозах до 0,3 мг/кг (около 1/50 рекомендуемой дозы для человека (РДЧ) при расчете на мг/м 2) не обнаружено нарушения фертильности, но сообщалось о снижении массы яичек. Это коррелирует с данными исследований токсичности доцетаксела на протяжении 10 циклов (однократное введение каждый 21-й день в течение 6 мес) у крыс и собак, где тестикулярная атрофия или дегенерация наблюдались при в/в введении крысам доз 5 мг/кг и собакам доз 0,375 мг/кг (около 1/3 и 1/15 РДЧ при расчете на мг/м 2 соответственно). Увеличение частоты введения доцетаксела крысам вызывает сходные эффекты при меньших дозах.

Применение вещества Доцетаксел

Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.

Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.

Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).

Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность, нейтропения (<1,5·10 9 /л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — см. «Меры предосторожности»).

Ограничения к применению

Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

Побочные действия вещества Доцетаксел

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — см. «Меры предосторожности».

Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).

Актуализация информации

По состоянию на 31 июля 2012 года, Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях, возможно связанных с применением доцетаксела, в числе которых пневмонит, интерстициальные заболевания легких, инфильтрация легких или дыхательная недостаточность - 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.
В литературе описаны несколько случаев серьезных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.

Источник информации

[Обновлено 05.09.2013 ]

Взаимодействие

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A : циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками (см. Фармакокинетика ). Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (C max и AUC ) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (C max и AUC ) доцетаксела.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

Пути введения

В/в медленно.

Меры предосторожности вещества Доцетаксел

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.

Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.

У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения <0,5·10 9 /л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2 . Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м 2 , лечение следует прекратить.

До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН), в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 . У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающее ВГН, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.

Лекарственная форма:   концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

Состав на 1 флакон (20 мг/0,5 мл) :

активный компонент: доцетаксела три гидрат 21,4 мг в пересчете на 100% доцетаксел 20,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 0,5 мл.

:

Этанол 95% 191,1 мг, вода для инъекций до 1,5 мл.

Состав на 1 флакон (80 мг/2 мл) :

активный компонент: доцетаксела тригидрат 85,6 мг в пересчете на 100% доцетаксел 80,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 2,0 мл.

Состав на 1 флакон растворителя для Доцетаксела :

Этанол 95% 764,4 мг, вода для инъекций до 6,0 мл.

Состав на 1 мл препарата :

активный компонент: доцетаксела тригидрат 42,8 мг в пересчете на 100% доцетаксел 40,0 мг.

вспомогательные вещества: полисорбат 80 до 1,0 мл.

Состав на 1 мл растворителя для Доцетаксела :

Этанол 95% 127,4 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Примечание . Указано номинальное количество веществ. При производстве флаконы с препаратом и растворителем наполняются с небольшим избытком (0,61 мл (20 мг/0,5 мл) и 2,36 мл (80 мг/2 мл) для препарата и 1,98 мл и 7,33 мл для растворителя) с целью компенсации потерь в шприце и игле при извлечении.

Описание:

Концентрат: п розрачный, вязкий раствор от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель : п розрачная, бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид АТХ:  

L.01.C.D.02 Доцетаксел

Фармакодинамика:

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P -gP ), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α, β и γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч. соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме (С m ах) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC ) 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 часов выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT ) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC ), а , в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR ).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется но сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина вводимого вскоре после инфузии доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания:

Рак молочной железы (РМЖ)

Операбельный РМЖ ( в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ:

- местно-распространенный или метастатический РМЖ ( в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии);

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 ( в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии);

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства ( в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины ( в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

- м естно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии ( в монотерапии);

- н ерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого ( в комбинации с цисплатином, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

- м етастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии ( в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

- м етастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы ( в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

- м етастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода ( в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

- местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи ( в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия). Противопоказания:

Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80;

И сходное количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл;

Выраженные нарушения функции печени;

Б еременность и период кормления грудью;

Д етский возраст до 18 лет.

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата .

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Химиотерапия по схеме АС ТН

АС (циклы 1-4): (А) 60 мг/м 2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 каждые 3 недели, 4 цикла.

ТН (циклы 5-8): (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

Цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

день 2: доцетаксел 100 мг/м 2 ,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

Циклы 6-8:

день 1: доцетаксел 100 мг/м 2 и 2 мг/кг,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

Через три недели после дня 1 цикла 8: 6 мг/кг каждые 3 недели. вводится в общей сложности в течение 1 года.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии 75 мг/м 2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять . Комбинация препарата с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление инфузионного раствора

Концентрат дли приготовления раствора для инфузии 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потерн жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства". Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого пространства". Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (лова, указанная на этикетке флакона),

а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата (с концентрацией доцетаксела 10 мг/мл)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе. Если флаконы с препаратом и растворителем хранились в холодильнике то перед разведением их необходимо в течение 5 мин выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С). Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с препаратом .

После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата). Предварительно смешанный содержит в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.

б) Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °С) и обычных условиях освещенности. Предварительно смешанный раствор препарата и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%, частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом .

У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять .

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкемия

При применении комбинации препарата с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших препарат в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии ( или ), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулярной области. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию + , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10 % выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥ 10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы. Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата .

Содержание этанола

В препарате содержится . Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Доцетаксел

Препарат является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата или инфузионный раствор препарата попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, или инфузионного раствора препарата на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервней системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл.

Упаковка:

По 0,5 мл (20 мг/0,5 мл) или 2,0 мл (80 мг/2 мл) препарата в прозрачные стеклянные флаконы (тип, I, Ф. США), закрытые пробками с выемкой из бутилкаучука, запечатанные защелкивающейся крышкой.

По 1,5 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 6,0 мл (для 80 мг/2 мл) растворителя для доцетаксела в прозрачные стеклянные флаконы (тип. I. Ф. США), закрытые пробками из бутилкаучука, запечатанные защелкивающейся крышкой.

1 флакон с препаратом и 1 флакон с соответствующим растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ. Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Концентрата - 2 года, растворителя - 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-002710 Дата регистрации: 13.11.2014 / 14.09.2015 Дата аннулирования: 2019-11-13 Владелец Регистрационного удостоверения: Роутек Лимитед Великобритания Производитель:   Представительство:   РОУТЕК ЛИМИТЕД Великобритания Дата обновления информации:   23.01.2016 Иллюстрированные инструкции

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G 2 и M клеточного цикла.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м 2 средняя C max доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл. Средняя величина V d в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90%. Доцетаксел подвергается метаболизму.

Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м 2 . Около 6% выводится почками и 75% - через кишечник, главным образом, в виде метаболитов и, лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Показания

В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко - стоматит.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.

Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Противопоказания к применению

Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Лекарственное взаимодействие

Клинические данные о лекарственном взаимодействии доцетаксела ограничены.

Особые указания

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.

Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ

Страна происхождения

Австрия

Группа товаров

Противоопухолевые препараты

Противоопухолевое средство, алкалоид

Формы выпуска

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/1 мл - 16мл - 1 флакон

Описание лекарственной формы

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной жидкости, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м2 средняя Cmax доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл. Средняя величина Vd в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90%. Доцетаксел подвергается метаболизму. Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м2. Около 6% выводится почками и 75% - через кишечник, главным образом, в виде метаболитов и, лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Особые условия

Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза. Перед началом терапии пациентам назначают ГКС внутрь. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию. В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.

Состав

• доцетаксел (безводный) 10 мг
• Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 80 мг, макрогол 300 - 648 мг, лимонная кислота безводная - 4 мг, этанол 96% - 275.9 мг.

Доцетаксел показания к применению

• В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников.

Доцетаксел противопоказания

• Нейтропения менее 1500/мкл, повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе, беременность, лактация.
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
• Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.

Доцетаксел побочные действия

• Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови; редко - стоматит.
• Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии.
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.
• Аллергические реакции: возможны кожные проявления; редко - бронхоспазм.
• Дерматологические реакции: кожная сыпь, главным образом в области ступней, ладоней, а также в области верхних конечностей, лица, грудной клетки, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис; алопеция.
• Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости в организме, в т.ч. асцит, периферические отеки.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.