ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ

1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия - дитилин).

2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).

3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексов).

4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.

5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).

Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной (развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического действия составляет 1:1,7, для дитилина - 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции обломков костей.

Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания.

Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.

Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.

Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 - 5 ч. Причины пролонгированного эффекта - дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».

Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000 - 1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.

При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 - 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.

Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.

Частота злокачественной гипертермии у детей - 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых - 1 на 100000.

Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са 2+ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:

· гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);

· ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;

· тахикардия (140 - 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;

· частое дыхание;

· метаболический и дыхательный ацидоз;

· цианоз;

· гиперкалиемия;

· сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионов кальция в скелетных мышцах. Необходимо также проводить гипервентиляцию 100%-м кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20 - 40 ЕД инсулина в 40 - 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).

Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.

Мышечные релаксанты - это препараты, которые расслабляют поперечно-полосатую мускулатуру.

Из этой статьи вы узнаете классификацию мышечных релаксантов, а также о том, как действуют мышечные релаксанты в анестезиологии.

Действие мышечных релаксантов

Как используют мышечные релаксанты препараты?

Прежде всего, они используются для эндотрахеальной интубации. Очень важным эффектом мышечных релаксантов является предотвращение рефлекторной активности всей произвольной мускулатуры. Во время анестезии без применения миорелаксантов мышцы сохраняют достаточный тонус, который может затруднять действия хирурга. Кроме того, использование мышечных релаксантов позволяет анестезиологу проводить наркоз, применяя меньшие дозы анестетиков, что, естественно снижает риск анестезии.

Очень важно, что эти препараты, вызывая полную нейромышечную блокаду, резко уменьшают патологическую импульсацию, идущую от мышц в центральную нервную систему. Следовательно, миорелаксация помогает, наряду с другими компонентами общей анестезии, добиться эффективной защиты больного от операционного стресса.

Кроме того, мышечные релаксанты применяют для предотвращения спазмов мускулатуры при таких заболеваниях, как столбняк, бешенство, эпилептический статус и некупирующиеся судороги любой этиологии.

Классификация мышечных релаксантов

Хорошо известно, что все мышечные релаксанты разделяются на две большие группы в зависимости от механизма их действия: деполяризующие и недеполяризующие (конкурентные). Для того чтобы представить себе механизм их действия, необходимо кратко рассмотреть физиологию нейромышечной передачи.

Физиология нейромышечной передачи

Каждая веточка двигательного нерва заканчивается нервномышечным синапсом. Он представляет собой две мембраны: мембрана нервного окончания (пресинаптическая) и мембрана мышечного волокна (постсинаптическая или моторная концевая пластинка). Между мембранами имеется синаптическая щель размером около 500 ангстрем, заполненная жидкостью с консистенцией геля. Передача импульса с нерва на мышечное волокно осуществляется за счет выделения ацетилхолина, который синтезируется и хранится в пресинаптическом окончании.

В состоянии покоя моторная концевая пластинка находится в поляризованном состоянии - отрицательный электрический заряд на внутренней, а положительный - на наружной поверхности мембраны.

При раздражении двигательного нерва выделяется ацетилхолин, который проходит через пресинаптическую мембрану и вливается в синаптическую щель. Там он взаимодействует с холинергическими рецепторами моторной концевой пластинки.

При соединении ацетилхолина с рецепторами наблюдается резкое изменение проницаемости постсинаптической мембраны, прежде всего для ионов натрия и калия. Результатом этого является деполяризация моторной концевой пластины и возникновение на ней локального потенциала, за которым следует сокращение мышечного волокна.

Ацетилхолин в течение миллисекунд после связывания с холинэргическими рецепторами прекращает свое действие под влиянием холинэстеразы, которая разлагает его на холин и уксусную кислоту. В результате этого постсинаптическая мембрана реполяризуется, а мышечное волокно расслабляется.

Деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты

Механизм действия недеполяризующих мышечных релаксантов заключается в том, что они имеют сродство к ацетилхолиновым рецепторам и конкурируют с ацетилхолином за возможность связывания с ними, препятствуя доступу медиатора к рецепторам. В результате воздействия конкурентных нейромышечных блокаторов постсинаптическая мембрана оказывается в состоянии стойкой поляризации и теряет способность к деполяризации. Соответственно, мышечное волокно теряет способность к сокращению.

Нейромышечную блокаду вызванную недеполяризующими миорелаксантами можно прекратить с помощью введения антихолинэстеразных препаратов (прозерин, неостигмин, галантамин). Они способны блокировать холинэстеразу и, тем самым, предотвращать разрушение ацетилхолина. При этом конкуренция за рецепторы постсинаптической мембраны сдвигается в сторону естественного медиатора и нервномышечная проводимость восстанавливается.

Миопарализующий эффект деполяризующих миорелаксантов связан с тем, что они действуют на постсинаптическую мембрану подобно ацетилхолину, деполяризуя ее и вызывая стимуляцию мышечного волокна. Однако, вследствие того, что они не удаляются немедленно с рецептора и блокируют доступ к нему ацетилхолина, деполяризация оказывается относительно длительной и недостаточной для сохранения мышцы в сокращенном состоянии. Поэтому последняя расслабляется.

Естественно, что использование антихолинэстеразных препаратов в качестве антидотов деполяризующих миорелаксантов будет неэффективным, так как накапливающийся при этом ацетилхолин будет только усиливать деполяризацию концевой мембраны и, следовательно, усиливать, а не уменьшать, степень нейромышечной блокады.

Вторая фаза действия релаксантов

Интересно, что во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на постсинаптической мембране обнаруживаются изменения той или иной степени выраженности, заключающиеся в том, что деполяризующая блокада сопровождается блокадой недеполяризующего типа. Это так называемая вторая фаза действия (более ранний термин - "двойной блок") данного типа мышечных релаксантов. Механизм второй фазы действия до сих пор неизвестен. Очевидно, что вторая фаза действия может в последующем устраняться антихолинэстеразными препаратами и усиливаться недеполяризующими мышечными релаксантами.

III. Миорелаксанты.

Миоплегия может быть достигнута воздействием на центральные механизмы ЦНС либо на уровне нейромышечных синапсов.

Миорелаксанты делятся на 2 группы по механизму действия: деполяризующие миорелаксанты и недеполяризующие миорелаксанты.

Деполяризующие миорелаксанты – релаксанты короткого действия. Начинают действовать на 1-ой минуте и продолжительность действия 3-5 минут. ДИТИЛИН, МИОРЕЛАКСИН, ЛИСТЕНОН. В начале возникает фибрилляция (подергивание) мышц. Закономерность: лицо, верхние конечности, туловище, нижние конечности и в последнюю очередь дыхательная мускулатура. Одновременно фибрилляции подвержена гладкая мускулатура желудка – возможна регургитация. На момент введения релаксантов зонд убирается.

Отрицательные свойства деполяризующих миорелаксантов:

1. повышают ВЧД, ВГД, внутригрудное давление, внутрибрюшное.

2. в момент фибрилляции происходит большой выброс катехоламинов и К + , что может стать причиной асистолии, особенно у пациентов с параличами и почечной недостаточностью.

3. повышение внутрибрюшного давления приводит к регургитации – это пассивное затекание содержимого желудка в ротовую полость в бессознательном состоянии. Регургитация может быть причиной аспирационного синдрома Мендельсона.

4. при первичном введении деполяризующих миорелаксантов может развиться гипотензия с брадикардией, что дальше сменяется тахикардией и гипертензией.

5. при повторных введения больших доз возможно нарушение сердечного ритма

6. совместное применение с недеполяризующими миорелаксантами в больших дозах или большие дозы деполяризующих миорелаксантов могут стать причиной развития двойного блока. Клинически это проявляется продленным апноэ (незапланированное отсутствие дыхания). Причины двойного блока:

ü врожденные генетически обусловленные изменения ферментов печени, которые приводят к низкому содержанию холинестеразы. Деполяризующие миорелаксанты разрушаются ферментом печени (холинестеразой, но при этой патологии ее врожденно мало). Деполяризующие миорелаксанты выводятся почками.

ü атипичная плазменная холинестераза

ü дегидратация пациента (малый ОЦК)

ü гипокалиемия

ü гиперкапния

ü алкалоз

Средняя доза дитилина для интубации составляет 2 мг/кг. Для снятия фибрилляции скелетной мускулатуры перед интубацией, перед введением барбитуратов или гипнотиков проводят ТЕСТ-ДОЗУ. Это точно рассчитанная доза недеполяризующих миорелаксантов, которая не вызовет апноэ.

Тракриум – 5 мг в/в;

Ардуан – 1 мг в/в;

Тубарин – 2 мг в/в.

Показания для применения тест-дозы:

1. полный желудок

2. почечно-печеночная недостаточность

4. парезы, параличи, миоплегии

через 5 минут после тест-дозы проводят индукцию и интубацию, но не будет фибрилляции и регургитации.

Недеполяризующие миорелаксанты . Выделяют 3 группы:

1) короткой продолжительности – 10-15 минут. Тракриум, наркурон, мивакрон, мивакуриум.

2) средней продолжительности. Ардуан, павулан, ракурониум, веракуриум.

3) длительного действия – до 1,5 часов. Нуромакс, доксан, куриум, фраксидил.

Недеполяризующие миорелаксанты вызывают релаксацию без фибрилляции.

Недеполяризующие миорелаксанты непосредственно на интубацию не используют.

IV. Нейровегетативная защита направлена на купирование процессов со стороны симпатической нервной системы, которые проявляются в виде дрожи, озноба, внезапного беспокойства, бради- или тахикардии. При больших полостных операциях применяют обычно нейролептики: дроперидол, галоперидол или антигистаминные препараты 1-ого поколения: димедрол, супрастин, тавегил, пипольфен.

Введение этих препаратов позволяет управлять организмом и защищать его. В настоящее время широко используют НЛА. В современной практике может быть использован 0,25% новокаин, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры, расширяет периферические сосудов, а так же обладает мягки ганглиоблокирующим действием. Кетамин (1 мг/кг), но при этом нужно поддерживать ОЦК. Мягким действием обладает фторотан, но его кардиодепрессивное действие и ряд отрицательных сторон у тяжелых пациентов (высокий операционный риск) не дает возможности его использования.

Адренопозитивные препараты – это клофелин и его аналоги: лофексидил, ксенарил. Эти препараты кроме седативного, анальгезирующего, ганглиоблокирующего действия обладают гипотензивным действием. Поэтому при шоках, кровотечениях, низком АД для нейровегетативной зашиты не используют.

V, VI, VII – управление газообменом, кровообращением и метаболизмом (см. выше).

Эндотрахеальный наркоз (интротрахеальный наркоз, интубационный, МОА с интубацией).

Преимущества:

ü надежная проходимость ВДП

ü исключение аспирационного синдрома

ü использование меньшего количества анестетика

ü оптимальные условия для проведения ИВЛ

ü обеспечение возможности применения миорелаксантов

ü обеспечивается возможность управления жизненно-важными функциями организма

Показания к МОА с интубацией:

1. операции, при которых требуется значительное расслабление мышц

2. операции с ИК (искусственным кровообращением)

3. операции на легких

4. операции, при которых есть риск аспирационного синдрома

5. операции, при которых требуется особое положение на операционном столе

Абсолютных противопоказаний нет.

Относительные противопоказания:

1. анатомические изменения гортани

2. тугоподвижность нижнечелюстного сустава

3. выраженный сколиоз

Три периода:

I период. Введение в наркоз включает в себя: вводный наркоз (индукцию), интубацию, которая может быть проведена в бессознательном состоянии и в сознании (это способы интубации).

Вводный наркоз (индукция) можно провести двумя способами:

1. масочный способ: галогенсодержащие анестетики

2. применение гипнотиков (выключение сознания без стадии возбуждения).

Алгоритм интубации без сознания:

1. премедикация

2. преоксигенация

3. тест-доза при необходимости

4. вводный наркоз (например: барбитураты)

5. оксигенация

6. релаксанты короткого действия (деполяризующие миорелаксанты)

7. переход на ИВЛ с оксигенацией

8. интубация

9. мониторинг

10. подключить к аппарату проходят одномоментно

11. фиксация трубки к голове

12. после укладки пациента фиксируют трубку к стойке

II период. Течение анестезии, поддержание анестезии. Используют основной и дополнительный наркоз. Проводится на III 2 , III 3 несколькими препаратами; применяются деполяризующие недеполяризующие миорелаксанты; кровоостанавливающие препараты, растворы. Анестезиологическая бригада управляет анестезией – на болезненных манипуляциях наркоз углубляют или дополнительно вводят анальгетики.

III период. Выведение из наркоз. Прекращают введение релаксантов, отключают анестетик, ИВЛ, при необходимости декураризация, туалет трахеобронхиального дерева, оксигенация, экстубация, оксигенотерапия 15 минут и более. Сопровождение в палату с врачом и мешком Амбу.

Медицинская сестра анестезист в операционной готовит:

Наркозный аппарат

Респираторы (РО, Амбу)

Инструменты:

o ларингоскоп с набором клинков (ТИП 1 – макинтош – для новорожденных, ТИП 2 – дети и женщины, ТИП 3 – универсальный клинок, ТИП 4 – для длинных шей). При подозрении на трудную интубацию медицинская сестра готовит ларингоскоп с клинком с изменой геометрией либо прямой клинок.

o интубационные трубки (3 штуки)

o проводник

o воздуховод

o роторасширитель

o языкодержатель

o корнцанг

o лоток для интубации

o накрывает столик:

§ три шприца

§ иглы (9 штук)

§ система + стойка

§ салфетки, шарики, перчатки

o аспиратор

Средства для поддержания анестезии. Жидкие анестетики

Клиническое применение препаратов для нейромышечной блокады было впервые описано в 1942 г.

Существуют препараты двух различных типов: деполяризующие и недеполяризующие.

Деполяризующие миорелаксанты

Из деполяризующих миорелаксантов широко используется суксаметоний. Попадая в организм, он фиксируется на постсинаптической мембране нейромышечного соединения, вызывая ее деполяризацию, что проявляется мышечным сокращением (фасцикуляцией). Пока суксаметоний сцеплен с мембраной, вслед за сокращением наступает расслабление мышцы. Распад суксаметония осуществляется плазменной псевдохолинэстеразой. Главным преимуществом суксаметония является его быстрый гидролиз (ti/2=2, 6 мин). Это обеспечивает быстрое восстановление мышечного тонуса у большинства больных.

Проблемы

1. Нежелательные эффекты:

А)анафилактоидные реакции

Б) гиперкалиемия- при введении суксаметония уровень калия в сыворотке крови обычно возрастает на 0, 5-1 ммоль/л; это особенно выражено у больных с ожогами, острой денервацией при спинальной травме, у больных с парезами и гемиплегией, а также у пациентов с обширной травмой, уремией, рассеянным склерозом, острой инфекционной полиневропатией (синдром Гийена-Барре);

В) миалгия - ее частота, по имеющимся данным, варьирует; однако миалгии можно избежать, используя прекураризацию недеполяризующими препаратами;

Г) повышение внутриглазного давления может привести к истечению стекловидного тела при травме глаза;

Д) повышение давления в желудке - его возникновению способствует спазм кардиопищеводного сфинктера (повышенное барьерное давление);
е) нарушения сердечного ритма (преимущественно брадикардия);
ж) гиперсаливация;
з) злокачественная гипертермия;
и) тризм жевательной мускулатуры;
к) усиление мышечного напряжения при миотонии.

2. Различная продолжительность действия,
а. Наличие генетически атипичной псевдохолинэстеразы (1:3000) может способствовать возникновению продолжительного апноэ. Приобретенное состояние пониженной активности плазменной холинэстеразы связывают с заболеванием печени, а также с поздними сроками беременности и ранним послеродовым периодом.
б. При использовании больших доз может возникнуть двойной блок (II фаза нейромышечного блока).
в. Ингибирование плазменной холинэстеразы такими препаратами, как метоклопрамид, глазные капли с пилокарпином, фосфорорганические соединения, неостигмин, пиридостигмин, такрин, циклофосфамид, хлорамбуцил и фенелзин, увеличивает продолжительность действия суксаметония.
г. После предварительного лечения недеполяризующими миорелаксантами снижаются интенсивность и продолжительность нейромышечного блока, вызываемого суксаметонием.
д. У новорожденных отмечается пониженная чувствительность к суксаметонию (это связано с отношением массы тела к площади поверхности тела).

Для первой фазы блока характерна стойкая реакция на однократный судорожный стимул и тетаническую стимуляцию, а также отсутствие посттетанического напряжения и ответа на четырехразрядную стимуляцию; нейромышечный блок может быть потенцирован антихолинэстеразными препаратами.

Вторая фаза является следствием пролонгированного действия либо повторного использования миорелаксантов; она характеризуется угасанием ответной реакции на тетаническую или четырехразрядную стимуляцию (Т4/Т1 < 0, 5) и появлением посттетанического сокращения. Развитие второй фазы блока при анестезии фторотаном более вероятно, чем при использовании комбинации опиоидов с закисью азота. Восстановление нейромышечной проводимости Устранение нейромышечного блока зависит от плазменной холинэстеразы. У пациентов с атипичной холинэстеразой наблюдается пролонгирование нейромышечного блока, и после операции они требуют перевода в ОИТ для седатации и продолжения ИВЛ до полного исчезновения нейромышечного блока. Вторая фаза блока может возникнуть при использовании даже 2-5 мг/кг суксаметония. Терапия подобных состояний включает переливание донорской крови, использование очищенной человеческой холинэстеразы или применение антихолинэстеразных препаратов (2, 5 мг неостигмина или 5 мг эдрофониума) после предварительного введения атропина. Не следует начинать подобную терапию слишком рано, так как при этом отмечается ингибирование плазменной холинэстеразы; Т1 (единичная стимуляция) может оставаться значительно ниже нормы, тогда как ТЧ/Т1 может восстанавливаться. Использование свежезамороженной плазмы может ускорить устранение первой и второй фазы нейромышечного блока, однако это сопряжено с возможными осложнениями трансфузии и недостаточно эффективно. Наилучшим способом является продолжение ИВЛ до полного спонтанного восстановления нейромышечной передачи. У всех больных с атипичной реакцией на суксаметоний проводятся тесты для определения ингибирования плазменной холинэстеразы. При тестировании используется дибукаин (аномальная холинэстераза поражается меньше всего). Выделяют три группы: гомозиготные (нормальные гены - дибукаиновое число - ДН > 70), гетерозиготные (один нормальный и один аномальный ген ДН 40-60) и гомозиготные с двумя патологическими генами (ДН < 30). С помощью подобного теста, но с использованием фтора вместо дибукаина, обнаруживается резистентный к фтору фермент. Таким образом, определяются гены, ответственные за нормальный фермент, фермент, резистентный к дибукаину, и фермент, резистентный к фтору, а также молчащие гены (гомозиготные, не имеющие плазменной холинэстеразы). Эти четыре гена могут моделировать десять генотипов. Состояние больных с атипичной реакцией на суксаметоний следует обсудить на совете; им должны быть предложены сигнальные браслеты. Родственникам таких пациентов также предлагается описанное выше тестирование.

Недеполяризующие миорелаксанты

Эти препараты занимают рецепторные места без деполяризации постсинаптической мембраны и, следовательно, не вызывают фасцикуляций, фибрилляций и выброса калия. Между ними и ацетилхолином возникает конкуренция за связь с рецепторами. Клинический выбор миорелаксанта осуществляется на основании определения необходимой продолжительности нейромышечной блокады с учетом имеющихся побочных эффектов.

Проблемы

1. Побочные эффекты:

А) выброс гистамина;

Б) влияние на сердечно-сосудистую систему;
нежелательные побочные эффекты - гипотензия (кураре, алкуроний, атракуриум, мивакуриум, доксакуриум), гипертензия (панкуроний), тахикардия (панкуроний, галламин), брадикардия (векуроний, атракуриум);

В) дыхание - вследствие выброса гистамина может развиться бронхоспазм;

Г) переход через плацентарный барьер (галламин).

2. Вариабельность продолжительности действия. а) больные миастенией очень чувствительны к недеполяризующим миорелаксантам;

Б) пролонгирование нейромышечной блокады может наблюдаться и у пациентов с миастеническим синдромом, миопатией, полиомиелитом, почечной недостаточностью или дистрофией печени, а также в старческом возрасте;

В) нейромышечный блок может потенцироваться вследствие гипотермии, гипокалиемии, дыхательного ацидоза, гипермагниемии и гипокальциемии;

Г) уменьшение силы и продолжительности действия наблюдается при использовании неостигмина, эдрофониума, азатиоприна и теофиллина;

Д) нейромышечный блок пролонгируется при использовании ингаляционных анестетиков и местных анестетиков (новокаин, лидокаин), аминогликозидов и антибиотиков (этот блок устраняется с помощью кальция), тетрациклинов (устраняется с помощью кальция, неостигмина), полимиксинов и колистина (они снижают выработку ацетилхолина, что сопровождается повышением чувствительности к миорелаксантам), ганглиоблокаторов, антиаритмических препаратов (новокаинамид, хинидин, лидокаин, пропранолол, фенитоин) и дантролена.

Атракуриум благодаря особенностям метаболизма разрушается по типу гоффманновской элиминации и гидролиза эфира. Он не накапливается при почечной недостаточности, однако его основной метаболит лауданозин способен возбуждать ЦНС и угнетать сердечно-сосудистую систему. В эксперименте на кроликах было показано, что лауданозин способен вызывать судорожную активность. Его влияние на организм человека пока не установлено.

Мониторинг нейромышечного блока

Для возникновения нейромышечной блокады характерны снижение судорожной реакции, угасание реакции на тетаническую, четырехразрядную и посттетаническую стимуляцию. Различные группы мышц обладают различной чувствительностью к нейромышечной блокаде; например, интенсивность блока в мышцах диафрагмы меньше, чем в мышце, приводящей большой палец кисти, зато блок в них возникает быстрее. Посттетаническая регистрация целесообразна при мониторинге глубокой нейромышечной блокады. Определяется число посттетанических судорожных ответов на тетаническую стимуляцию в 50 Гц в течение 5 с. Если их количество равно 6, то первая ответная реакция на четырехразрядную стимуляцию появится менее чем через 10 мин, а если 2 - то через 15 мин и более.

Восстановление нейромышечной передачи

Механизм действия антихолинэстеразных препаратов и время восстановления нейромышечной передачи являются сейчас предметом споров. Продолжительность действия эдрофониума, нео-стигмина и пиридостигмина практически одинакова, однако эффект появляется быстрее при использовании эдрофониума. Неостигмин в дозе 0, 05 мг/кг остается препаратом выбора при восстановлении нейромышечной передачи. Особенности такого восстановления с помощью эдрофониума (0, 5 мг/кг) и неостигмина зависят от применявшихся перед этим миорелаксантов. В отношении атракуриума эдрофониум восстанавливает нейромышечную передачу так же быстро, как неостигмин, но менее надежно. С нео-стигмином лучше использовать препараты, обладающие антимускариновым эффектом, а с эдрофониумом - атропин.

Соотношение Т4/Т1, равное 0, 7 и более, указывает на восстановление способности больного адекватно моделировать дыхательный объем, жизненную емкость легких и давление на вдохе не менее 20-25 см вод.ст. Аналогичные результаты были получены при стойкой реакции на тетаническую стимуляцию в 50 Гц. Способность пациента в течение 5 с удерживать голову приподнятой, высовывать язык и широко открывать глаза остается полезным дополнительным индикатором адекватного восстановления нейромышечной передачи. Наличие посттетанического ответа указывает на остаточный блок.

Расслабление скелетных мышц может быть вызва­но регионарной анестезией, высокими дозами ин­галяционных анестетиков, а также препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу (их общепринятое название - миорелаксанты). В 1942 г. Гарольд Гриффит опубликовал результа­ты применения очищенного экстракта кураре (яда, которым южноамериканские индейцы смазывали наконечники стрел) при анестезии. Миорелаксан­ты быстро стали неотъемлемой частью лекарствен­ного арсенала анестезиолога. Как отметил Гриф­фит, миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц, а не анестезию. Иными словами, миорелаксанты не приводят к утрате сознания, амнезии и аналгезии. В настоящей главе описаны принципы нервно-мышечной передачи и представ­лены механизмы действия, структура, пути выведения, дозы и побочные эффекты некоторых миорелаксантов.

^ Нервно-мышечная передача

Место, где мотонейрон вступает в контакт с мы­шечной клеткой, называется нервно-мышечным синапсом (рис. 9-1). Клеточные мембраны мото­нейрона и мышечной клетки разделены узким про­межутком (20 нм) - синаптической щелью. Когда потенциал действия деполяризует терминаль мотонейрона, ионы кальция поступают извне в цитоплазму нерва, что вызывает слияние синап-тических пузырьков с пресинаптической терми­нальной мембраной и высвобождение содержаще­гося в них ацетилхолина в синаптическую щель.

Рис. 9-1. Нервно-мышечный синапс

Молекулы ацетилхолина диффундируют через синаптическую щель и взаимодействуют с никоти-ночувствительными холинорецепторами (н-холи-норецепторами) специализированной части мемб­раны мышечной клетки - концевой пластинкой скелетной мышцы.

Каждый холинорецептор состоит из пяти бел­ковых субъединиц, две из которых (α-субъедини-цы) одинаковы и способны связывать молекулы ацетилхолина (одна α-субъединица - одно место связывания). Если оба места связывания заняты двумя молекулами ацетилхолина, то конформация субъединиц изменяется, что приводит к кратко­временному (на 1 мс) открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора (рис. 9-2).

Через открытый канал начинают поступать ка­тионы (натрий и кальций - извне внутрь клетки, калий - из клетки наружу), что вызывает появле­ние потенциала концевой пластинки. Содержи­мое одного синаптического пузырька - квант ацетилхолина - вызывает миниатюрный потен­циал концевой пластинки (1 квант - 10 000 моле­кул ацетилхолина). Если ацетилхолином занято достаточное количество рецепторов, то суммар­ный потенциал концевой пластинки становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризо­вать постсинаптическую мембрану вокруг синап­са. Натриевые каналы в этой части мембраны мы­шечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в ре­цепторах концевой пластинки, которые открываются при взаимодействии с ацетилхолином). Воз­никающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократитель­ных белков актина и миозина, что приводит к со­кращению мышечного волокна. Количество выс­вобожденного ацетилхолина обычно значительно превосходит минимум, необходимый для разви­тия потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нервно-мышечной передачи: при миастеническом синдроме Итона-Ламберта высвобождается недостаточное количество аце­тилхолина, при миастении (myasthenia gravis ) снижено число холинорецепторов.

Субстратспецифический фермент ацетилхо-линэстераза быстро гидролизует ацетилхолин на уксусную кислоту и холин. Молекулы этого фер­мента (называемого также специфической, или истинной, холинэстеразой) фиксированы в кон­цевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов. В конечном счете ионные ка­налы закрываются, что приводит к реполяриза-ции концевой пластинки. Когда распространение потенциала действия прекращается, ионные каналы в мембране мышечного волокна тоже за­крываются. Кальций поступает обратно в сарко-плазматическую сеть, и мышечное волокно рас­слабляется.

Рис. 9-2. Связывание ацетилхолина с рецептором концевой пластинки скелетной мышцы приводит к открыванию канала и вызывает ионный ток

^ Деполяризующий и недеполяризующий блок

Миорелаксанты подразделяют на два класса: депо­ляризующие и недеполяризующие (табл. 9-1). Это подразделение отражает различия в механизме действия, в реакции на стимуляцию периферичес­кого нерва и в последующем восстановлении нервно-мышечной проводимости.

^ Механизм действия

Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие ацетилхолин, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Однако в отличие от ацетилхолина деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их кон­центрация в синаптической щели достаточно дол­го не снижается, что вызывает длительную деполя­ризацию конечной пластинки.

Длительная деполяризация конечной пластин­ки приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: как уже говори­лось ранее, мощный потенциал концевой пластин­ки способен деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открыва­ние натриевых каналов, однако, носит кратковре­менный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация конеч­ной пластинки. В свою очередь реполяризация конечной пластинки невозможна до тех пор, пока де-поляризующий миорелаксант связан с холиноре-цепторами. Так как каналы в мембране вокруг си­напса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно-мышечной проводимости принято называть I фа­зой деполяризующего блока.

^ ТАБЛИЦА 9-1 . Деполяризующие и

Деполяризующие миорелаксанты	Недеполяризующие миорелаксанты
Короткого действия	Длительного действия
Сукцинилхолин	Тубокурарин
Декаметоний	Метокурин
	Доксакурий
	Панкуроний
	Пипекуроний
	Галламин
	Средней продолжительности
	Атракурий
	Векуроний
	Рокуроний
	Короткого действия
	Мивакурий

Недеполяризующие миорелаксанты тоже свя­зываются с холинорецепторами, но это не приво­дит к конформационным изменениям, вызываю­щим открывание канала. Так как при этом ацетилхолин не взаимодействует с рецепторами, то потенциал концевой пластинки не возникает.

^ Итак, деполяризующие миорелаксанты дей­ствуют как агонисты холинорецепторов, а недепо­ляризующие - как конкурентные антагонисты. Это основное различие в механизме действия объясняет разницу во влиянии препаратов на орга­низм при некоторых заболеваниях. Например, хроническое снижение высвобождения ацетилхо-лина (при травматической денервации мышцы) стимулирует компенсаторное увеличение холино­рецепторов на концевых пластинках скелетных мышц. Это потенцирует действие деполяризую­щих миорелаксантов (up-регуляция - деполяри­зуется больше рецепторов), но ослабляет эффект недеполяризующих миорелаксантов (необходимо блокировать больше рецепторов). Снижение числа холинорецепторов (например, down-регуляция при миастении), напротив, ослабляет действие де­поляризующих миорелаксантов и потенцирует действие недеполяризующих.

^ Реакция на стимуляцию периферического нерва

Мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа обсуждался в гл. 6. Для стимуляции используют электрические супра-максимальные импульсы квадратной формы. Ши­роко распространены четыре режима стимуляции. Тетаническая стимуляция: непрерывная серия импульсов частотой 50-100 Гц, подаваемых в течение 5 с.

^ Одиночный стимул: одиночный импульс длитель­ностью 0,2 mc .

Серия из четырех импульсов (английское назва­ние - train of four, сокращенно TOF; в даль­нейшем будет использоваться общепринятый термин "TOF-режим"): серия из четырех им­пульсов длительностью 0,2 mc каждый, подава­емых на протяжении 2 с (частота 2 Гц).

^ Стимуляция в режиме двойной вспышки

(СРДВ): серия из трех коротких (0,2 mc ) им­пульсов с интервалом 20 mc (частота 50 Гц), за­тем пауза длиной 750 mc , после чего повторяет­ся два (СРДВ 3,2) или три (СРДВ 3,3) импульса, аналогичных начальным (рис. 6-35).

Затухание, т. е. постепенное снижение вызванного мышечного ответа при длительной или повторяю­щейся стимуляции нерва, характерно для действия недеполяризующих миорелаксантов (табл. 9-2). За­тухание объясняется тем, что недеполяризующие миорелаксанты уменьшают количество доступного ацетилхолина, способного высвободиться при сти­муляции нерва (блокада мобилизации ацетилхоли­на). Полноценное восстановление нервно-мышеч­ной проводимости четко коррелирует с отсутствием затухания. Так как затухание лучше выявляется при тетанической стимуляции и при стимуляции в режиме двойной вспышки, чем при TOF-режиме и повторных одиночных стимулах, то именно первые два режима предпочтительно использовать для оценки полноценности восстановления нервно-мы­шечной проводимости в конце анестезии.

Способность тетанической стимуляции усили­вать ответ на одиночный импульс получила назва­ние посттетанического облегчения. Посттетани-ческое облегчение может быть обусловлено компенсаторным увеличением мобилизации аце­тилхолина после тетанической стимуляции.

В отличие от недеполяризующего блока для

I фазы деполяризующего блока нехарактерно за­тухание при тетанической стимуляции и в TOF-режиме, не возникает и посттетанического облегчения. Однако, если доза деполяризующего миорелаксанта чрезмерно высока, качество блока изменяется - он начинает напоминать недеполя­ризующий. Этот феномен получил название

II фазы деполяризующего блока и может быть объяснен ионными и конформационными измене­ниями, возникающими при длительной деполяри­зации мышечной клетки.

^ ТАБЛИЦА 9-2. Вызванные мышечные ответы при электрической стимуляции периферического нерва: характеристика деполяризующего (I и Il фаза) и недеполяризующего блоков

Восстановление нервно-мышечной проводимости

Деполяризующие миорелаксанты не взаимодей­ствуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нерв­но-мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и пече­ни под действием другого фермента - псевдохолин-эстеразы (синонимы - неспецифическая холинэс-тераза, холинэстераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты деполяризую­щего блока отсутствуют.

За исключением мивакуриума недеполяри­зующие миорелаксанты не гидролизуются ни ацетилхолинэстеразой, ни псевдохолинэстеразой. При недеполяризующем блоке восстановление нервно-мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих ми­орелаксантов или же может быть вызвано воздей­ствием специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы (гл. 10). Так как в нервно-мышечных синапсах ингибиторы ацетилхолинэс­теразы увеличивают количество доступного аце-тилхолина, конкурирующего с деполяризующими релаксантами, то они не способны устранять де­поляризующий блок. В действительности, повы­шая концентрацию доступного ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы аце­тилхолинэстеразы увеличивают продолжитель­ность деполяризующего блока.

^ Деполяризующие миорелаксанты

Сукцинилхолин (Дитилин)

Сукцинилхолин - единственный недеполяризую­щий миорелаксант, применяемый в клинике в на­стоящее время.

Структура

Миорелаксанты подавляют нервно-мышечную проводимость благодаря сходству с ацетилхоли-ном. Так, все миорелаксанты являются четвертич­ными аммониевыми соединениями. Сукцинилхолин (синонимы - суксаметониум и диацетилхолин) состоит из двух соединенных между собой молекул ацетилхолина (рис. 9-3). Структурное сходство с ацетилхолином объясняет механизм действия, побочные эффекты и метаболизм сукцинилхолина. Из-за структурного сходства аллергия к одному миорелаксанту свидетельствует о высоком риске перекрестной аллергии к другим миорелаксантам.

^ Метаболизм и экскреция

Непреходящая популярность сукцинилхолина обусловлена быстрым началом действия (30-60 с) и кратковременностью эффекта (как правило,
После поступления в кровоток подавляющая часть сукцинилхолина под воздействием псевдо­холинэстеразы быстро гидролизуется до сукци-нилмонохолина. Эта реакция настолько эффек­тивна, что только часть сукцинилхолина достигает нервно-мышечного синапса. После того как кон­центрация препарата в сыворотке крови снижает­ся, молекулы сукцинилхолина начинают диффун­дировать из комплекса с холинорецепторами в кровоток и нервно-мышечная проводимость восстанавливается.

Действие препарата удлиняется при увеличе­нии дозы и нарушении метаболизма. Метаболизм сукцинилхолина нарушается при гипотермии, а также при низкой концентрации или наследствен­ном дефекте псевдохолинэстеразы. Гипотермия за­медляет гидролиз. Концентрация псевдохолинэс­теразы в сыворотке (ее измеряют в ед/л) может снижаться при беременности, заболеваниях пече­ни и под воздействием некоторых лекарственных средств (табл. 9-3).

У 2 % больных одна аллель гена псевдохолинэс­теразы нормальная, вторая - патологическая (ге­терозиготный дефект гена псевдохолинэстеразы), что несколько удлиняет действие препарата (до 20-30 мин). У 1 больного из 3000 обе аллели гена псевдохолинэстеразы патологические (гомозигот-ный дефект гена псевдохолинэстеразы), в резуль­тате чего активность псевдохолинэстеразы снижа­ется в 100 раз по сравнению с нормой. В отличие от сниженной концентрации и гетерозиготного де­фекта псевдохолинэстеразы, когда продолжитель­ность нервно-мышечного блока увеличивается лишь в 2-3 раза, при гомозиготном дефекте нерв­но-мышечный блок после инъекции сукцинилхолина длится очень долго (до 6-8 ч). Из патологических генов псевдохолинэстеразы наиболее распростра­нен дибукаиновый вариант.

Дибукаин - это местный анестетик, который ингибирует активность нормальной псевдохолинэстеразы на 80 %, активность псевдохолинэстера­зы при гетерозиготном дефекте на 60 %, при гомозиготном дефекте - на 20 %. Процент угнетения активности псевдохолинэстеразы называют дибу-каиновым числом. Дибукаиновое число прямо пропорционально функциональной активности псевдохолинэстеразы и не зависит от ее концент­рации. Следовательно, для определения активнос­ти псевдохолинэстеразы при лабораторном иссле­довании измеряют концентрацию фермента в ед/л (второстепенный фактор, определяющий актив­ность) и определяют его качественную полноцен­ность - дибукаиновое число (главный фактор, оп­ределяющий активность). При длительном параличе скелетных мышц, который возникает после введения сукцинилхолина больным с пато­логической псевдохолинэстеразой (синоним - атипичная псевдохолинэстераза), следует осуще­ствлять ИВЛ до тех пор, пока нервно-мышечная проводимость не восстановится. В некоторых странах (но не в США) применяют термически об­работанные препараты холинэстеразы человечес­кой плазмы. Хотя можно использовать свежезамо­роженную плазму, риск инфекции обычно превышает пользу от трансфузии.

Рис. 9-3. Химическая структура миорелаксантов

^ Взаимодействие с лекарственными средствами

Различные лекарственные средства могут влиять на действие миорелаксантов (табл. 9-4). В отноше­нии сукцинилхолина особенно важным является взаимодействие с двумя группами препаратов.

^ А. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы устраняют недеполяризующий блок, они значительно удлиняют I фазу деполяризующего блока. Этот феномен объясняют двумя механизмами. Во-первых, уг­нетение ацетилхолинэстеразы приводит к увели­чению концентрации ацетилхолина в терминали нерва, что дополнительно стимулирует деполяри­зацию. Во-вторых, эти препараты угнетают актив­ность псевдохолинэстеразы, что препятствует гид­ролизу сукцинилхолина. Фосфорорганические соединения, например, вызывают необратимое уг­нетение ацетилхолинэстеразы, что удлиняет дей­ствие сукцинилхолина на 20-30 мин.

^ ТАБЛИЦА 9-3. Лекарственные средства, уменьшаю­щие концентрацию псевдохолинэсте­разы в сыворотке

^ Лекарственное средство	Описание
Эхотиофат	Ингибитор ацетилхолинэстеразы необратимого действия, исполь­зуемый для лечения глаукомы
Неостигмин, пиридостигмин	Ингибиторы ацетилхолинэстера­зы обратимого действия
Гексафлуорений	Редко применяемый недеполяри­зующий миорелаксант
Фенелзин	Ингибитор моноаминоксидазы
Циклофосфамид, мехлорэтамин	Противоопухолевые средства
Триметафан	Препарат для управляемой гипо­тонии

^ Б. Недеполяризующие миорелаксанты. Вве­дение недеполяризующих миорелаксантов в низ­ких дозах перед инъекцией сукцинилхолина пре­пятствует развитию I фазы деполяризующего блока. Недеполяризующие миорелаксанты связы­ваются с холинорецепторами, что частично устра­няет обусловленную сукцинилхолином деполяри­зацию. Исключением является панкуроний, который усиливает действие сукцинилхолина вследствие угнетения псевдохолинэстеразы. Если доза сукцинилхолина достаточно велика для разви­тия II фазы деполяризующего блока, то предвари­тельное введение недеполяризующего миорелак­санты в низкой дозе потенцирует миорелаксацию. Аналогично, после введения сукцинилхолина в дозе, позволяющей интубировать трахею, потреб­ность в недеполяризующих миорелаксантах оста­ется сниженной в течение 30 мин.

Дозировка

Благодаря быстрому началу и короткой продолжи­тельности действия многие анестезиологи считают сукцинилхолин миорелаксантом выбора для стан­дартной интубации трахеи у взрослых. Хотя року-роний начинает действовать практически так же быстро, как и сукцинилхолин, он вызывает более длительный блок. У взрослых доза сукцинилхоли­на, необходимая для интубации трахеи, составляет 1-1,5 мг/кг внутривенно. Дробное введение сук­цинилхолина в низких дозах (10 мг) или длитель­ное капельное введение (1 г на 500-1000 мл ра­створа), титруемое по эффекту, применяют при некоторых хирургических вмешательствах, требу­ющих кратковременной, но выраженной миоре-лаксации (например, при эндоскопии ЛОР-орга-нов). К раствору сукцинилхолина часто добавляют метиленовый синий, чтобы не спутать его с други­ми жидкостями для инфузий. Для предотвраще­ния передозировки препарата и развития II фазы деполяризующего блока следует проводить посто­янный мониторинг нервно-мышечной проводимо­сти с помощью стимуляции периферического нерва. Поддержание миорелаксации сукцинилхоли-ном утратило былую популярность с появлением мивакурия - недеполяризующего миорелаксанта короткого действия.

^ ТАБЛИЦА 9-4. Взаимодействие миорелаксантов с другими лекарственными средствами: потенцирование (+) и угнетение (-) нервно-мышечного блока

^ Лекарственное средство	Деполяризующий блок	Недеполяризующий блок	Комментарии
Антибиотики	+	+	Стрептомицин, колистин, полимиксин, тетрациклин, линкомицин, клинда-мицин, бацитрацин
Противосудорожные	?	-	Фенитоин, карбамазепин
Антиаритмические	+	+	Хинидин, лидокаин, антагонисты кальция, прокаинамид
Гипотензивные	+	+	Триметафан, нитроглицерин (влияет только на панкуроний)
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы	+		Неостигмин, пиридостигмин, эдро-фоний
Дантролен	?	+	Применяется для лечения злокаче­ственной гипертермии (содержит четвертичную аммониевую группу)
Фуросемид			Двухфазный дозозависимый эффект
	+	+
1-4 мг/кг	-	-
Ингаляционные анестетики	+	+	Изофлюран и энфлюран влияют силь­нее, чем галотан; галотан - сильнее, чем закись азота
Кетамин	?	+
Местные анестетики	+	+
Лития карбонат	+	?	Замедляет начало и увеличивает про­должительность действия сукцинил­холина; описан единственный случай пролонгирования недеполяризую­щего блока
Магния сульфат	+	+	Применяется для лечения преэкламп-сии и эклампсии беременности

Так как сукцинилхолин не растворяется в жи­рах, его распределение ограничено внеклеточным пространством. Доля внеклеточного пространства на килограмм массы тела у новорожденных и груд­ных детей больше, чем у взрослых. Следовательно, доза сукцинилхолина у детей выше по сравнению с таковой у взрослых. При в/м введении сукци­нилхолина у детей даже доза 4-5 мг/кг не всегда позволяет добиться полной миорелаксации.

^

Сукцинилхолин является относительно безопас­ным препаратом - при условии четкого понимания и предотвращения его многочисленных побоч­ных эффектов. Сукцинилхолин противопоказан де­тям и подросткам из-за высокого риска рабдомио-лиза, гиперкалиемии и остановки сердца у детей с нераспознанной миопатией.

А. Сердечно-сосудистая система. Так как структура всех миорелаксантов подобна структу­ре ацетилхолина, то не удивительно, что они так­же взаимодействуют с холинорецепторами и вне нервно-мышечного синапса. Ацетилхолин являет­ся нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы и части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое веще­ство надпочечников и потовые железы).

Сукцинилхолин стимулирует не только н-хо- линорецепторы нервно-мышечного синапса - он стимулирует все холинорецепторы. Стимуляция н-холинорецепторов парасимпатических и симпатических ганглиев, а также мускариночувстви-тельных холинорецепторов (м-холинорецепторов) синоатриального узла в сердце приводит к увели­чению или уменьшению артериального давления и ЧСС.

Сукцинилмонохолин (метаболит сукцинилхо­лина) стимулирует м-холинорецепторы синоат­риального узла, что вызывает брадикардию. Хотя к этому эффекту особенно чувствительны дети, после второй дозы сукцинилхолина брадикардия развивается и у взрослых. Для профилактики бра-дикардии вводят атропин: во всех возрастных группах обязательно перед инъекцией второй дозы сукцинилхолина, а у детей часто и перед пер­вой инъекцией. Дозы атропина: у детей - 0,02 мг/кг в/в, у взрослых - 0,4 мг в/в. Иногда сукцинилхо­лин вызывает узловую брадикардию и желудочко­вые эктопические ритмы.

^ Б. Фасцикуляции. При введении сукцинилхо­лина о начале миорелаксации сигнализируют ви­димые глазом сокращения моторных единиц, кото­рые называются фасцикуляциями. Фасцикуляции можно предотвратить предварительным введени­ем недеполяризующего миорелаксанта в низкой дозе. Так как это взаимодействие препятствует развитию I фазы деполяризующего блока, требу­ются высокие дозы сукцинилхолина (1,5 мг/кг).

^ В. Гиперкалиемия. При введении сукцинилхо­лина деполяризация приводит к тому, что из здо­ровых мышц выделяется калий в количестве, достаточном для увеличения его концентрации в сыворотке на 0,5мэкв/л. При нормальной концен­трации калия этот феномен не имеет клинического значения, но при некоторых состояниях (ожоги, об­ширная травма, некоторые неврологические забо­левания и пр,- табл. 9-5) возникающая гиперкали­емия может представлять угрозу для жизни. Последующая остановка сердца часто бывает реф-рактерна к стандартным реанимационным меро­приятиям: для снижения концентрации калия и устранения метаболического ацидоза требуются кальций, инсулин, глюкоза, бикарбонат, катионо-обменная резина, дантролен и даже искусственное кровообращение. Если травма вызывает денерва-цию (например, при полном поперечном разрыве спинного мозга денервации подвергаются многие группы мышц.- Примеч. пер.), то холинорецепторы формируются на мембранах мышц вне нервно-мы­шечного синапса, что при введении сукцинилхоли­на вызывает всеохватывающую деполяризацию мышц и мощный выброс калия в кровоток. Пред­варительное введение недеполяризующего миоре­лаксанта не вызывает достоверного предотвраще­ния высвобождения калия и не устраняет угрозы

Опасных для жизни осложнений. Риск гиперкалие­мии достигает максимума на 7-10-й день после травмы, но точные временные параметры периода риска неизвестны.

^ Г. Боль в мышцах. Сукцинилхолин увеличива­ет частоту миалгии в послеоперационном периоде. Жалобы на миалгию чаще всего возникают у моло­дых женщин после амбулаторных хирургических вмешательств. При беременности, а также в дет­ском и преклонном возрасте риск миалгии умень­шается. Данные о влиянии предварительного вве­дения недеполяризующих миорелаксантов на боль в мышцах носят противоречивый характер.

^ Д. Повышение давления в полости желудка. Фасцикуляции мышц брюшной стенки увеличива­ют давление в просвете желудка, что в свою очередь приводит к повышению тонуса нижнего пищевод­ного сфинктера. Следовательно, эти два эффекта взаимопоглощаются, и сукцинилхолин, вероятнее всего, не увеличивает риск возникновения желу­дочного рефлюкса и легочной аспирации. Предва­рительное введение недеполяризующего миоре­лаксанта предотвращает как увеличение давления в просвете желудка, так и компенсаторное повыше­ние тонуса нижнего пищеводного сфинктера.

^ E. Повышение внутриглазного давления. Мышцы глазного яблока отличаются от остальных поперечно-полосатых мышц тем, что в них на каж­дой клетке находится множество концевых плас­тинок. Введение сукцинилхолина вызывает дли­тельную деполяризацию мембраны и сокращение мышц глазного яблока, что увеличивает внутри­глазное давление и может повредить травмированный глаз. Предварительное введение недеполяри­зующего миорелаксанта не всегда предотвращает увеличение внутриглазного давления.

^ Ж. Злокачественная гипертермия. Сукцинил­холин является мощным триггером (провоцирую­щим фактором) злокачественной гипертермии - гиперметаболического заболевания скелетных мышц. Ранним симптомом злокачественной ги­пертермии часто служит парадоксальное сокраще­ние челюстных мышц после введения сукцинилхо­лина (см. "Случай из практики", гл. 44).

^ ТАБЛИЦА 9-5. Состояния, при которых высок риск развития гиперкалиемии, сочетанной с применением сукцинилхолина

• 
  Ожоги
• 
  Обширная травма
• 
  Тяжелая внутрибрюшная инфекция
• 
  Травма спинного мозга
• 
  Энцефалит
• 
  Инсульт
• 
  Синдром Гийена-Барре
• 
  Тяжелая форма болезни Паркинсона
• 
  Столбняк
• 
  Длительная неподвижность
• 
  Разрыв артериальной аневризмы головного мозга
• 
  Полинейропатия
• 
  Закрытая черепно-мозговая травма
• 
  Утопление
• 
  Геморрагический шок с метаболическим ацидозом
• 
  Миопатии (например, дистрофия Дюшенна)

3. Генерализованные сокращения. При миото-нии введение сукцинилхолина может вызывать миоклонус.

^ И. Длительный паралич скелетной мускула­туры. Как уже отмечалось ранее, при низкой кон­центрации нормальной псевдохолинэстеразы вве­дение сукцинилхолина вызывает умеренное удлинение деполяризующего блока. После введе­ния сукцинилхолина больным с патологической псевдохолинэстеразой возникает длительный па­ралич скелетных мышц. В отсутствие адекватной респираторной поддержки это осложнение пред­ставляет серьезную опасность.

^ К. Повышение внутричерепного давления. У некоторых больных сукцинилхолин вызывает активацию ЭЭГ, умеренное увеличение мозгового кровотока и внутричерепного давления. Поддер­жание проходимости дыхательных путей и ИВЛ в режиме гипервентиляции ослабляет повышение внутричерепного давления. Увеличение внутриче­репного давления также можно предотвратить с помощью предварительного введения недеполяризующего миорелаксанта и инъекции лидокаина (1,5-2 мг/кг) за 2-3 мин до интубации. Интубация трахеи увеличивает внутричерепное давление зна­чительно сильнее, чем сукцинилхолин.

^ Недеполяризующие миорелаксанты

Фармакологические характеристики

В настоящее время производится достаточно мно­го недеполяризующих препаратов (табл. 9-6). Вы­бор недеполяризующего миорелаксанта зависит от индивидуальных свойств препарата, которые во многом определяются его структурой. Напри­мер, стероидные соединения дают ваголитический эффект (т. е. подавляют функцию блуждающего нерва), а бензохинолины высвобождают гистамин из тучных клеток.

^ А. Влияние на вегетативную нервную систему. Недеполяризующие миорелаксанты в клиничес­ких дозах по-разному влияют на н- и м-холиноре-цепторы. Тубокурарин и, в меньшей степени, мето-курин блокируют вегетативные ганглии, что ослабляет опосредованное симпатической нерв­ной системой увеличение ЧСС и сократимости миокарда при артериальной гипотонии и других видах операционного стресса. Панкуроний и гал-ламин, наоборот, блокируют м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает тахикардию.

^ ТАБЛИЦА 9-6. Фармакология недеполяризующих миорелаксантов

Миорелак-сант	Метаболизм	^ Главный путь элиминации	Начало дейст-вия		Длитель­ность действия	Высво­бождение гистамина	Блокада блуждаю­щего нерва	^ Относи-тельная мощность 1	Относи­тельная стоимость 2
Тубокурарин	Незначительный	Почки		++	+++	+++	О	1	Низкая
Метокурин	Незначительный	Почки		++	+++	++	О	2	Средняя
Атракурий	+++	Незначительный		++	++	+	О	1	Высокая
Мивакурий	+++	Незначительный		++	+	+	О	2,5	Средняя
Доксакурий	Незначительный	Почки		+	+++	О	О	12	Высокая
Панкуроний	+	Почки		++	+++	О	++	5	Низкая
Пипекуроний	+	Почки		++	+++	О	О	6	Высокая
Векуроний	+	Желчь		++	++	О	О	5	Высокая
Рокуроний	Незначительный	Желчь		+++	++	О	+	1	Высокая

Примечание. Начало действия: + - медленное; ++ - умеренно быстрое; +++ - быстрое.

Длительность действия: + - препарат короткого действия; ++ - препарат средней продолжительности действия;

+++ - препарат длительного действия.

Высвобождение гистамина: О - отсутствует; + - незначительное; ++ - средней интенсивности; +++ - значительное.

Блокада блуждающего нерва: О - отсутствует; + - незначительная; ++ - средней степени.

2 Базируется на средней оптовой цене за 1 мл препарата, что не во всех случаях отражает силу и длительность действия.

Мощный ваголитический эффект галламина (ог­раниченный холинорецепторами сердца.- ^ При меч. пер.) значительно сузил его клиническое при­менение. При использовании в рекомендованных дозах атракурий, мивакурий, доксакурий, векуро-ний и пипекуроний не оказывают значительного влияния на вегетативную нервную систему.

^ Б. Высвобождение гистамина. Высвобожде­ние гистамина из тучных клеток может вызывать бронхоспазм, покраснение кожи и артериальную гипотонию вследствие периферической вазодила-тации. Степень высвобождения гистамина по убы­вающей представлена следующим образом: тубо-курарин > метокурин > атракурий и мивакурий. Медленная скорость введения и предварительное использование H 1 - и Н 2 -блокаторов устраняет эти побочные эффекты.

^ В. Печеночный клиренс. Только панкуроний и векуроний подвергаются интенсивному метабо­лизму в печени. Основной путь выведения векуро-ния и рокурония - через желчь. Печеночная недо­статочность удлиняет действие панкурония и рокурония, но слабее влияет на векуроний. Атра­курий и мивакурий подвергаются интенсивному внепеченочному метаболизму.

^ Г. Почечная экскреция. Элиминация метоку-рина и галламина почти полностью зависит от по­чечной экскреции, поэтому данные препараты про­тивопоказаны при почечной недостаточности. Однако метокурин и галламин ионизированы, по­этому их можно удалить с помощью гемодиализа. Тубокурарин, доксакурий, панкуроний, векуроний и пипекуроний только частично выделяются через почки, поэтому почечная недостаточность удлиня­ет их действие. Элиминация атракурия и миваку-рия не зависит от функции почек.

^ Д. Возможность применения для интубации трахеи. Только рокуроний вызывает нервно-мы­шечный блок так же быстро, как сукцинилхолин. Развитие эффекта недеполяризующих миорелак­сантов можно ускорить, применяя их в высоких или насыщающих дозах. Хотя высокая доза убыст­ряет наступление миорелаксации, одновременно она усугубляет побочные эффекты и увеличивает продолжительность действия. Например, при вве­дении панкурония в дозе 0,15 мг/кг интубировать трахею можно уже через 90 с, но при этом возника­ют выраженная артериальная гипертония и тахи­кардия, а продолжительность необратимого блока может превысить 45 мин.

Появление препаратов средней продолжитель­ности действия (атракурий, векуроний, рокуро­ний) и короткого действия (мивакурий) привело к широкому распространению введения миоре­лаксантов в два приема с использованием насы­щающей дозы. Теоретически введение 10-15 % стандартной дозы для интубации за 5 мин до ин­дукции анестезии вызывает блокаду значительно­го числа н-холинорецепторов, так что при после­дующей инъекции оставшейся дозы быстро возникает миорелаксация. Насыщающая доза, как правило, не вызывает клинически значимого па­ралича скелетных мышц, потому что для этого требуется блокада 75-80 % рецепторов (нервно-мышечная граница безопасности). Тем не менее в некоторых случаях насыщающая доза блокирует достаточно большое число рецепторов, что приво­дит к одышке и дисфагии. В этом случае больного нужно успокоить и быстро провести индукцию анестезии. При дыхательной недостаточности на­сыщающая доза может значительно ухудшить респираторную функцию и снизить количество оксигемоглобина. Насыщающая доза позволяет интубировать трахею через 60 с после введения основной дозы рокурония и через 90 с после вве­дения основной дозы остальных миорелаксантов средней продолжительности действия. Рокуро­ний - это недеполяризующий миорелаксант выбо­ра для быстрой последовательной индукции, по­скольку он быстро вызывает миорелаксацию, не влечет значительных побочных эффектов даже при использовании больших доз и имеет среднюю продолжительность действия.

^ E. Фасцикуляции. Для предотвращения фас-цикуляций за 5 мин до сукцинилхолина вводят 10-15 % стандартной дозы недеполяризующего миорелаксанта для интубации (прекураризация). Для этой цели можно применять подавляющее большинство недеполяризующих миорелаксантов, наиболее эффективным из которых является тубо-курарин. Так как недеполяризующие миорелак­санты являются антагонистами I фазы деполяри­зующего блока, то доза сукцинилхолина должна быть высокой (1,5 мг/кг).

^ Ж. Потенцирующий эффект ингаляционных анестетиков. Ингаляционные анестетики снижа­ют потребность в недеполяризующих миорелак­сантах не менее чем на 15 %. Степень постсинапти-ческого потенцирования зависит как от применяемого анестетика (изофлюран, севофлю-ран, десфлюран и энфлюран > галотан > закись азота/кислород/опиат), так и от используемого миорелаксанта (тубокурарин и панкуроний > ве­куроний и атракурий).

^ 3. Потенцирующий эффект других недеполя­ризующих миорелаксантов: сочетание некоторых недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина и панкурония) вызывает не адди­тивный, а потенцирующий эффект. Дополнитель­ным преимуществом некоторых комбинаций явля-

Ется уменьшение побочных эффектов: например, панкуроний ослабляет гипотензивное действие ту-бокурарина. Отсутствие потенцирования при вза­имодействии миорелаксантов со сходной структу­рой (например, векурония и панкурония) вызвало к жизни теорию, что потенцирование возникает в результате незначительных различий в механиз­ме действия.

^ Влияние некоторых параметров на фармакологические свойства недеполяризующих миорелаксантов

А. Температура. Гипотермия удлиняет нервно-мы­шечный блок вследствие угнетения метаболизма (например, мивакурий, атракурий) и замедления экскреции (например, тубокурарин, метокурин, панкуроний).

^ Б. Кислотно-основное равновесие. Респира­торный ацидоз потенцирует действие большин­ства недеполяризующих миорелаксантов и угнетает восстановление нервно-мышечной проводимости ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Следова­тельно, гиповентиляция в послеоперационном периоде препятствует полному восстановлению нервно-мышечной проводимости. Сведения о вли­янии других расстройств кислотно-основного рав­новесия носят противоречивый характер из-за со­путствующих изменений рН внеклеточной жидкости, внутриклеточного рН, концентрации электролитов и структурных различий между мио­релаксантами (например, моно- и бисчетвертич-ные аммониевые соединения; стероидные релак-санты и бензохинолины).

^ В. Электролитные расстройства. Гипокалие-мия и гипокальциемия потенцируют недеполяри­зующий блок. Влияние гиперкальциемии непред­сказуемо. Гипермагниемия, которая может возникать при лечении преэклампсии магния сульфатом, потенцирует недеполяризующий блок вследствие конкурирования с кальцием в конце­вых пластинках скелетных мышц.

^ Г. Возраст. Новорожденные имеют повышен­ную чувствительность к миорелаксантам вслед­ствие незрелости нервно-мышечных синапсов. Од­нако эта гиперчувствительность необязательно вызывает снижение потребности в миорелаксан­тах - большое внеклеточное пространство у ново­рожденных увеличивает объем распределения.

^ Д. Взаимодействие с лекарственными сред­ствами. Как уже отмечалось, многие препараты по­тенцируют недеполяризующий блок (табл. 9-4). Взаимодействие происходит на различных уровнях: пресинаптические структуры, постсинаптические холинорецепторы, мембраны мышечных клеток.

^ E. Сопутствующие заболевания. Заболевания нервной системы и мышц оказывают глубокое вли­яние на действие миорелаксантов (табл. 9-7). Цир­роз печени и хроническая почечная недостаточ­ность часто увеличивают объем распределения и уменьшают концентрацию в плазме таких водора­створимых препаратов, как миорелаксанты. Одно­временно увеличивается продолжительность дей­ствия препаратов, метаболизм которых зависит от печеночной и почечной экскреции. Таким обра­зом, при циррозе печени и хронической почечной не­достаточности целесообразно использовать более высокую начальную (нагрузочную) дозу миорелак-санта и меньшую поддерживающую (по сравнению со стандартными условиями).

^ Ж. Реакция различных групп мышц. Начало миорелаксации и ее длительность широко варьи­руются в разных группах мышц. Эта вариабель­ность может быть обусловлена неравномерным кровотоком, различным расстоянием до крупных сосудов, неодинаковым составом волокон. Более того, относительная чувствительность групп мышц различается при использовании разных ми­орелаксантов. При введении недеполяризующих миорелаксантов в диафрагме, мышцах гортани и в круговой мышце глаза миорелаксация наступает и исчезает быстрее, чем в мышцах большого пальца кисти. При этом диафрагма может сокращаться даже при полном отсутствии реакции отводящей мышцы большого пальца кисти на стимуляцию локтевого нерва (являясь дополнительной гаран­тией безопасности, эта особенность дезориентиру­ет анестезиолога). Мышцы голосовой щели могут быть резистентны к действию миорелаксантов, что часто и наблюдают при ларингоскопии.

На длительность и глубину миорелаксации влияет множество факторов, поэтому для оценки действия миорелаксантов необходимо проводить мониторинг нервно-мышечной проводимости. Ре­комендованные дозы, включая приведенные в на­стоящей главе, являются ориентировочными и требуют коррекции в зависимости от индивиду­альной чувствительности.

Тубокурарин

Структура

Тубокурарин (d-тубокурарин) - это моночетвер­тичное аммониевое соединение, содержащее тре­тичную аминогруппу (рис. 9-3). Четвертичная ам­мониевая группа имитирует положительно заряженный участок молекулы ацетилхолина и, следовательно, отвечает за связывание с рецепто­ром, в то время как крупная кольцевидная часть молекулы тубокурарина препятствует стимуля­ции рецептора.

^ ТАБЛИЦА 9-7 . Заболевания, при которых изменяется реакция на миорелаксанты

Заболевание	Реакция на деполяризующие миорелаксанты	^ Реакция на недеполяризующие миорелаксанты
Амиотрофический боковой склероз	Контрактура	Гиперчувствительность
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, Полимиозит, дерматомиозит)	Гиперчувствительность	Гиперчувствительность
Ожоги	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта
Церебральный паралич	Незначительная Гиперчувствительность	Ослабление эффекта
Семейный периодический паралич (гиперкалиемический)	Миотония и гиперкалиемия	Гиперчувствительность?
Синдром Гийена-Барре	Гиперкалиемия	Гиперчувствительность
Гемиплегия	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта На пораженной стороне
Денервация мышцы (травма периферического нерва)	Гиперкалиемия и контрактура	Нормальная реакция Или ослабление эффекта
Мышечная дистрофия (Дюшенна)	Гиперкалиемия И злокачественная гипертермия	Гиперчувствительность
Миастения (Myasthenia gravis )	Ослабление эффекта И склонность к развитию Il фазы	Гиперчувствительность
Миастенический синдром	Гиперчувствительность	Гиперчувствительность
Миотония (дистрофическая, Врожденная, парамиотония)	Генерализованные Сокращения мышц	Нормальная реакция Или гиперчувствительность
Тяжелая хроническая инфекция (столбняк, ботулизм)	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта

^ Метаболизм и экскреция

Тубокурарин не подвергается значительному ме­таболизму. Элиминация происходит в основном через почки (в первые 24 ч выделяется 50 % препа­рата) и, в меньшей степени, с желчью (10 %). Нали­чие почечной недостаточности удлиняет действие препарата.

Дозировка

Доза тубокурарина, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5-0,6 мг/кг, ее вводят медленно в течение 3 мин. Интраоперационная ре­лаксация достигается нагрузочной дозой 0,15 мг/кг, что сменяется дробным введением по 0,05 мг/кг. При массе тела 70 кг это соответствует нагрузочной дозе 9 мг, затем каждые 20-30 мин вводят по 3 мг препарата.

У детей потребность в нагрузочной дозе не ниже, в то время как интервалы между введением поддер­живающих доз препарата длиннее. Чувствитель­ность новорожденных к тубокурарину значительно

Варьируется. Тубокурарин выпускают по 3 мг в 1 мл раствора. Хранят при комнатной температуре.

^ Побочные эффекты и особенности применения

Возни­кают в первую очередь вследствие высвобождения гистамина. Влияние тубокурарина на вегетатив­ные ганглии играет второстепенную роль.

^ Б. Бронхоспазм. Обусловлен высвобождением гистамина. Тубокурарин не следует использовать при бронхиальной астме.

Метокурин

Структура

Метокурин - это бисчетвертичное производное тубокурарина, его еще называют диметилтубоку-рарином. Сходство многих фармакологических ха­рактеристик и побочных эффектов тубокурарина и метокурина обусловлено структурной аналогией.

^ Метаболизм и экскреция

Подобно тубокурарину метокурин не подвергает­ся метаболизму и выделяется в основном через

Почки (50 % препарата в первые 24 ч). Наличие по­чечной недостаточности удлиняет действие препа­рата. Экскреция с желчью играет незначительную роль (
Дозировка

Интубация возможна при введении препарата в дозе 0,3 мг/кг. Медленное введение на протяже­нии 1-2 мин сводит к минимуму побочные эффек­ты. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,08 мг/кг, поддерживающая - 0,03 мг/кг.

Особенности применения тубокурарина в пе­диатрии распространяются и на применение мето-курина. Вне зависимости от возраста, мощность метокурина в 2 раза выше, чем у тубокурарина.

^ Побочные эффекты и особенности применения

Введение метокурина в дозах, равноэффективных дозам тубокурарина, вызывает высвобождение вдвое меньшего количества гистамина. Тем не ме­нее при введении высоких доз возникают артери­альная гипотония, тахикардия, бронхоспазм и ал­лергические реакции. Аллергия к йоду (которая имеется, например, при аллергии к рыбе) - проти­вопоказание к применению, потому что препарат содержит йод.

^ Атракурий Структура

В состав атракурия, что характерно для всех мио­релаксантов, входит четвертичная аммониевая группа. Вместе с тем, бензохинолиновая структура атракурия обеспечивает метаболизм препарата.

^ Метаболизм и экскреция

Метаболизм атракурия настолько интенсивен, что его фармакокинетика не зависит от состояния функции печени и почек: в неизмененном виде с мочой и желчью выделяется менее 10 % препара­та. Метаболизм обеспечивается двумя независи­мыми процессами.

^ А. Гидролиз эфирной связи. Этот процесс ка­тализируют неспецифические эстеразы, причем ацетилхолинэстераза и псевдохолинэстераза не имеют к нему отношения.

^ Б. Элиминация Хоффмана. При физиологичес­ких значениях рН и температуры тела атракурий подвергается спонтанному неферментативному химическому разрушению.

Дозировка

Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5 мг/кг, ее вводят в течение 30-60 с. Нагрузочная доза для интраоперационной миоре­лаксации - 0,25 мг/кг, поддерживающая - 0,1 мг/кг каждые 10-20 мин. Инфузия в дозе 5-10 мкг/(кг х мин) - полноценная замена дробно­го введения.

Хотя потребность в препарате мало зависит от возраста пациента, длительность действия атраку­рия у детей все же меньше таковой у взрослых.

Атракурий выпускают в виде растворов, содер­жащих 10 мг в 1 мл. Препарат следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 0 C, так как каждый месяц хранения при комнатной темпера­туре снижает его мощность на 5-10 %.

^ Побочные эффекты и применение в клинике

По сравнению с тубокурарином и метокурином атра­курий высвобождает гистамин в меньшей степени.

А. Артериальная гипотония и тахикардия. По­бочные эффекты в отношении системы кровообра­щения возникают редко при условии, что доза пре­парата не превышает 0,5 мг/кг. Атракурий также способен вызывать преходящее снижение ОПСС и увеличение сердечного индекса независимо от высвобождения гистамина. Медленный темп инъ­екции уменьшает выраженность этих побочных эффектов.

^ Б. Бронхоспазм. Атракурий не следует приме­нять при бронхиальной астме. Более того, атраку-риум может вызвать тяжелый бронхоспазм, даже если в анамнезе нет бронхиальной астмы.

^ В. Токсичность лауданозина. Лауданозин - продукт метаболизма атракурия, образующийся при элиминации Хоффмана. Лауданозин воз­буждает ЦНС, что увеличивает потребность в анестетиках (повышается МАК) и даже прово­цирует судороги. Выраженность этих эффектов в подавляющем большинстве случаев не достига­ет клинической значимости; исключения возни­кают при использовании чрезмерно высокой общей дозы препарата или при печеночной недо­статочности (лауданозин подвергается метабо­лизму в печени).

^ Г. Чувствительность к температуре тела и рН. Гипотермия и ацидоз ингибируют элиминацию Хоффмана, что удлиняет действие атракурия.

Д. Химическая несовместимость. Если атра­курий вводят в систему для внутривенных инфу­зий, содержащую щелочной раствор (например, тиопентал), то он, являясь кислотой, выпадает в осадок.

^ Цисатракурий Структура

Цисатракурий - это новый недеполяризующий ре-лаксант, являющийся изомером атракурия. В на­стоящее время проходят испытания этого препарата.

^ Метаболизм и экскреция

При физиологических значениях рН и температуры тела Цисатракурий, подобно атракурию, подверга­ется элиминации Хоффмана. В результате этой ре­акции возникают метаболиты (моночетвертичный акриулат и лауданозин), которые не вызывают не­рвно-мышечный блок. Неспецифические эстеразы не участвуют в метаболизме цисатракурия. Нали­чие почечной и печеночной недостаточности не вли­яет на метаболизм и элиминацию цисатракурия.

Дозировка

Доза для интубации составляет 0,1-0,15 мг/кг, ее вводят в течение 2 мин, что вызывает нервно-мы­шечную блокаду средней продолжительности действия. Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг х мин) по­зволяет поддержать интраоперационную миоре-лаксацию. Таким образом, Цисатракурий равно-эффективен векуронию.

Цисатракурий следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 0 C. После извлечения из холо­дильника и при хранении при комнатной температу­ре препарат следует использовать в течение 21 дня.

^ Побочные эффекты и особенности применения

Цисатракурий, в отличие от атракурия, не вызывает стойкого дозозависимого увеличения содержания ги-стамина в плазме. Цисатракурий не влияет на ЧСС, артериальное давление и вегетативную нервную сис­тему даже в дозе, превышающей ЛД 95 в 8 раз.

Токсичность лауданозина, чувствительность к температуре тела и рН и химическая несовмести­мость, характерные для атракурия, в равной степе­ни свойственны и цисатракурию.

^ Мивакурий Структура

Мивакурий является производным бензохинолина.

Метаболизм и экскреция

Мивакурий, подобно сукцинилхолину, гидролизу -ется псевдохолинэстеразой. Истинная холинэстераза принимает крайне незначительное участие в метаболизме мивакурия. Следовательно, если концентрация псевдохолинэстеразы снижена (табл. 9-3) или она представлена атипичным вари­антом, то продолжительность действия миваку­рия существенно увеличится. При гетерозиготном дефектном гене псевдохолинэстеразы блок длится в 2-3 раза дольше обычного, при гомозиготном - может сохраняться часы. Так как при гомозигот­ном дефекте псевдохолинэстераза не подвергает метаболизму мивакурий, то продолжительность нервно-мышечного блока становится аналогичной таковой при введении миорелаксантов длительно­го действия. В отличие от сукцинилхолина инги­биторы ацетилхолинэстеразы устраняют миопа-ралитический эффект мивакурия при наличии хотя бы слабого мышечного ответа на стимуляцию нерва. Несмотря на то, что метаболизм мивакурия напрямую не зависит от состояния функции пече­ни или почек, длительность его действия при на­личии печеночной или почечной недостаточности увеличивается вследствие снижения концентра­ции псевдохолинэстеразы в плазме.

Дозировка

Доза, необходимая для проведения интубации, со­ставляет 0,15-0,2 мг/кг. Инфузия в начальной дозе 4-10 мкг/(кг х мин) позволяет обеспечить интраоперационную миорелаксацию. Точная доза зависит от концентрации псевдохолинэстеразы в плазме. В пересчете на массу тела детям необхо­димы более высокие дозы препарата, чем взрослым (в пересчете на площадь поверхности тела дозы одинаковы).

^ Побочные эффекты и особенности применения

Мивакурий высвобождает гистамин в количе­ственном отношении аналогично атракурию. Мед­ленное введение препарата (в течение 1 мин) по­зволяет свести к минимуму обусловленную выбросом гистамина артериальную гипотонию и тахикардию. Тем не менее если доза мивакурия превышает 0,15 мг/кг, то при заболеваниях сердца даже медленное введение препарата не предотвра­щает резкого снижения артериального давления. Начало действия мивакурия аналогично таковому атракурия (2-3 мин). Главное преимущество ми­вакурия - короткая продолжительность действия (20-30 мин), что в 2-3 раза дольше I фазы сукци-нилхолинового блока, но в 2 раза короче продол­жительности действия атракурия, векурония и ро-курония. У детей препарат начинает действовать быстрее, а продолжительность действия короче, чем у взрослых. Мивакурий можно хранить при комнатной температуре 18 мес.

Доксакурий

Структура

Доксакурий - бензохинолиновое соединение, по структуре напоминающее мивакурий и атракурий.

^ Метаболизм и экскреция

Этот мощный миорелаксант длительного действия лишь незначительно гидролизуется холин-эстеразой плазмы. Как и у других миорелаксантов длительного действия, главным путем элимина­ции является экскреция через почки. При наличии болезней почек длительность действия доксаку-рия увеличивается. Экскреция с желчью не играет значительной роли в элиминации доксакурия.

Дозировка

Доза, необходимая для проведения интубации, со­ставляет 0,05 мг/кг. Интубацию можно выполнять через 5 мин после введения. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,02 мг/кг, поддерживающие дробные дозы - 0,005 мг/кг. Дозы доксакурия у детей и пожилых в пересчете на массу тела аналогичны названным выше, хотя в пре­клонном возрасте доксакурий действует дольше.

^ Побочные эффекты и особенности применения

Доксакурий не высвобождает гистамин и не влияет на кровообращение. Он начинает действовать не­много медленнее, чем остальные недеполяризующие миорелаксанты длительного действия (через 4-6 мин), в то время как продолжительность эффекта аналогична таковой панкурония (60-90 мин).

Панкуроний

Структура

Панкуроний состоит из стероидного кольца, к ко­торому присоединены две модифицированные молекулы ацетилхолина (бисчетвертичное аммо­ниевое соединение). Панкуроний связывается с холинорецептором, но не стимулирует его.

^ Метаболизм и экскреция

В отличие от тубокурарина и метокурина панкуро-ний в некоторой степени подвергается метаболиз-

Му в печени (деацетилирование). Продукт метабо­лизма тоже дает миопаралитический эффект. Экс­креция происходит в основном через почки (40 %), в меньшей степени с желчью (10 %). Естественно, при наличии почечной недостаточности элимина­ция панкурония замедляется и нервно-мышечный блок удлиняется. При циррозе печени из-за повы­шенного объема распределения необходимо уве­личить начальную дозу, но поддерживающая доза снижается вследствие низкого клиренса.

Дозировка

Мощность панкурония наполовину меньше, чем у доксакурия. Через 2-3 мин после введения панку­рония в дозе 0,08-0,12 мг/кг можно интубировать трахею. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,04 мг/кг, поддерживающая доза - 0,01 мг/кг каждые 20-40 мин.

У детей потребности в панкуронии немного выше.

Панкуроний выпускают в виде раствора, 1 мл которого содержит 1-2 мг препарата. Панкуроний следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 0 C.

^ Побочные эффекты и особенности применения

А. Артериальная гипертония и тахикардия. Влия­ние панкурония на кровообращение обусловлено блокадой блуждающего нерва и высвобождением катехоламинов из окончаний адренергических нер­вов. Панкуроний следует применять с осторожнос­тью в тех случаях, когда развитие тахикардии яв­ляется фактором повышенного риска (ИБС, гипертрофическая кардиомиопатия).

^ Б. Аритмии. Повышение атриовентрикуляр-ной проводимости и высвобождение катехолами­нов увеличивают вероятность желудочковых арит­мий у больных в группе риска. Особенно высок риск аритмии при сочетании панкурония, трицик-лических антидепрессантов и галотана.

^ В. Аллергические реакции. При гиперчувстви­тельности к бромидам может возникнуть аллергия на панкуроний (панкуронии бромид).

Векуроний

Структура

Векуроний - это панкуроний без четвертичной ме­тиловой группы (т. е. он представляет собой моночет­вертичное аммониевое соединение). Незначительное структурное отличие уменьшает выраженность по­бочных эффектов, не влияя на мощность.

^ Метаболизм и экскреция

В незначительной степени метаболизм векурония происходит в печени. Векуроний выделяется глав­ным образом с желчью, в меньшей степени через почки (25 %). Векуроний целесообразно использо­вать при почечной недостаточности, хотя иногда это состояние удлиняет действие препарата. Кратко­временность действия векурония объясняется бо­лее коротким периодом полусуществования в фазе элиминации и более быстрым клиренсом по сравне­нию с панкуронием. Длительное применение веку­рония в отделениях интенсивной терапии вызывает у пациентов продолжительный нервно-мышечный блок (до нескольких дней), возможно вследствие накопления 3-гидрокси-метаболита или же из-за развития полинейропатии. К факторам риска отно­сят принадлежность к женскому полу, наличие почечной недостаточности, длительный прием кор-тикостероидов и сепсис. Действие векурония удли­няется при СПИДе. При длительном применении развивается толерантность к препарату.

Дозировка

Векуроний равноэффективен панкуронию. Доза, необходимая для проведения интубации, состав­ляет 0,08-0,12 мг/кг. Нагрузочная доза для инт-раоперационной миорелаксации - 0,04 мг/кг, поддерживающая доза - 0,01 мг/кг каждые 15-20 мин. Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг х мин) тоже позволяет добиться хорошей релаксации.

Возраст не влияет на потребности в нагрузоч­ной дозе, в то время как интервалы между приемом поддерживающих доз у новорожденных и грудных детей должны быть длиннее. Длительность дей­ствия векурония увеличивается у только что ро­дивших женщин вследствие изменений печеноч­ного кровотока и поглощения препарата печенью.

Векуроний расфасован по 10 мг в виде порошка, который растворяют в свободной от консервантов воде непосредственно перед введением. Разведен­ный препарат можно использовать в течение 24 ч.

^ Побочные эффекты и особенности применения

А. Кровообращение. Даже в дозе 0,28 мг/кг веку-роний не оказывает влияния на кровообращение.

Б. Печеночная недостаточность. Хотя элими­нация векурония определяется экскрецией с жел­чью, наличие печеночной недостаточности незна­чительно увеличивает длительность действия препарата - при условии, что доза не превышает 0,15 мг/кг. В ангепатическую фазу транспланта­ции печени потребность в векуронии снижается.

Пипекуроний

Структура

Пипекуроний - бисчетвертичное аммониевое со­единение стероидной структуры, очень сходное с панкуронием.

^ Метаболизм и экскреция

Как и у других недеполяризующих миорелаксан­тов длительного действия, метаболизм играет не­значительную роль в элиминации пипекурония. Элиминация определяется экскрецией, которая происходит в основном через почки (70 %) и с жел­чью (20 %). Длительность действия увеличивается у больных с почечной, но не с печеночной недоста­точностью.

Дозировка

Пипекуроний немного более мощный препарат, чем панкуроний. Доза, необходимая для проведе­ния интубации, составляет 0,06-0,1 мг/кг. Дозы для интраоперационного поддержания миорелак­сации на 20 % ниже, чем у панкурония. У грудных детей потребность в препарате в пересчете на кило­грамм массы тела выше, чем у старших детей и взрослых. Пожилой возраст практически не влия­ет на фармакологический профиль пипекурония.

^ Побочные эффекты и особенности применения

Главное преимущество пипекурония над панкуро­нием - отсутствие побочного влияния на кровооб­ращение. Пипекуроний не вызывает высвобожде­ния гистамина. Начало и длительность действия у этих препаратов схожи.

Рокуроний

Структура

Этот моночетвертичный стероидный аналог веку­рония был синтезирован таким образом, чтобы обеспечить быстрое начало действия.

^ Метаболизм и экскреция

Рокуроний не подвергается метаболизму и элими­нируется в основном с желчью и в меньшей степе­ни - через почки. Длительность действия увеличи­вается у больных с печеночной недостаточностью, в то время как наличие почечной недостаточности не оказывает особого влияния на фармакокинети-ку препарата.

Дозировка

Мощность рокурония ниже мощности других сте-роидных миорелаксантов (мощность обратно про­порциональна скорости наступления эффекта). Доза, необходимая для проведения интубации, со­ставляет 0,45-0,6 мг/кг. Для поддержания интра-операционной миорелаксации препарат вводят бо­люсом в дозе 0,15 мг/кг. Инфузионная доза варьируется от 5 до 12 мкг/(кг х мин). Длитель­ность действия рокурония у больных в преклон­ном возрасте значительно увеличивается.

^ Побочные эффекты и особенности применения

Рокуроний (в дозе 0,9-1,2 мг/кг) - это единствен­ный недеполяризующий миорелаксант, который начинает действовать так же быстро, как сукци­нилхолин, что делает его препаратом выбора для быстрой последовательной индукции. Средняя продолжительность действия рокурония анало­гична таковой векурония и атракурия. Рокуроний дает несколько более выраженный ваголитичес-кий эффект, чем панкуроний.

^ Случай из практики: замедленное пробуждение после общей анестезии

Мужчине, 72 лет, выполнили трансуретральную резекцию предстательной железы под общей анес­тезией. Через 20 мин после окончания операции у больного еще не восстановилось самостоятель­ное дыхание и сознание.

^ В чем состоит стандартный диагностический подход в этой ситуации?

Необходимо изучить анамнез, включая применяе­мые лекарственные средства, провести физикаль-ное и лабораторное исследования и проанализиро­вать проведенную анестезию.

^ Какие заболевания увеличивают риск замедленного восстановления сознания и нервно-мышечной проводимости?

При артериальной гипертонии нарушается ауто-регуляция мозгового кровотока, что снижает толе­рантность головного мозга к эпизодам гипотонии. При болезнях печени снижается печеночный мета­болизм лекарственных средств и их экскреция с желчью, что увеличивает продолжительность

Действия этих препаратов. Снижение концентра­ции альбумина в сыворотке крови увеличивает сво­бодную (и, соответственно, активную) фракцию препарата. Печеночная энцефалопатия вызывает нарушения сознания. При болезнях почек наруша­ется экскреция многих лекарственных средств. Уремия тоже оказывает влияние на уровень созна­ния. Сахарный диабет сочетан с риском гипоглике­мии и гиперосмолярной гипергликемической неке-тоацидотической комы. Шумы над сонными артериями в сочетании с симптомами ишемии моз­га, а также инсульт в анамнезе увеличивают риск развития интраоперационных нарушений мозгово­го кровообращения. Внутрисердечное шунтирова­ние, особенно у детей с врожденными пороками сердца, может послужить причиной парадоксаль­ной воздушной эмболии: пузырьки воздуха через дефекты поступают из венозной системы в артери­альную, в том числе и в артерии головного мозга. Парадоксальная воздушная эмболия может выз­вать необратимое повреждение мозга. Тяжелый ги-потиреоз изменяет метаболизм лекарственных средств и, в редких случаях, вызывает микседема-тозную кому.

^ Насколько сужается диагностический поиск при наличии в анамнезе неосложненной предыдущей общей анестезии?

Неосложненная предыдущая общая анестезия, в ходе которой применяли сукцинилхолин, позво­ляет исключить врожденный дефект псевдохолин-эстеразы. Снижение концентрации нормальной псевдохолинэстеразы не вызывает послеопераци­онного апноэ, за исключением чрезвычайно крат­ковременных вмешательств. Злокачественная ги-пертермия обычно не проявляется замедленным пробуждением, хотя и пролонгирует гипнотичес­кий эффект анестетиков. Неосложненная преды­дущая общая анестезия не исключает злокаче­ственной гипертермии. Замедленное пробуждение после анестезии в анамнезе может указывать на ги­перчувствительность к анестетикам (например, у лиц преклонного возраста).

^ Могут ли лекарственные средства, принимаемые больным дома, повлиять на пробуждение?

Препараты, которые снижают МАК (например, резерпин или метилдопа), увеличивают риск пе­редозировки анестетиков. Острое алкогольное отравление угнетает метаболизм барбитуратов и независимо от этого дает седативный эффект. Ле­карственные средства, снижающие печеночный

Кровоток (например, циметидин), замедляют пе­ченочный метаболизм. Препараты для лечения паркинсонизма и трициклические антидепрессан­ты, давая центральный антихолинергический эф­фект, потенцируют обусловленную скополами-ном седацию. Седативные средства длительного действия, например бензодиазепины, замедляют пробуждение.

^ Влияет ли методика анестезии на скорость пробуждения?

Методика премедикации может оказывать влия­ние на пробуждение. Особенно замедляет восста­новление сознания в послеоперационном периоде использование холиноблокаторов (за исключени­ем гликопирролата, который не проникает через гематоэнцефалический барьер), опиоидов и седа-тивных средств. Низкий сердечный выброс замед­ляет абсорбцию препарата при внутримышечном введении.

Методика поддержания анестезии тоже влияет на быстроту пробуждения. Использование комби­нации закиси азота с опиоидами (например, с фен-танилом) сочетано с быстрым появлением ранних симптомов пробуждения, таких как открывание глаз или выполнение словесных инструкций. Одна­ко скорость полного пробуждения приблизительно одинакова как для ингаляционной анестезии, так и для комбинации закиси азота с опиоидами.

Распространенной причиной послеоперацион­ного апноэ является гипервентиляция во время операции. Так как ингаляционные анестетики по­вышают порог апноэ (так называют максимальное значение PaCO 2 , при котором больной еще не на­чинает дышать самостоятельно), то для стимуля-ции дыхательного центра целесообразна умерен­ная послеоперационная гиповентиляция. Тяжелая интраоперационная гипо- или гиперто­ния увеличивают риск возникновения гипоксии и отека мозга.

Гипотермия снижает МАК, угнетает восстанов-ление нервно-мышечной проводимости и угнетает метаболизм лекарственных средств. Артериальная гипоксия и тяжелая гиперкапния (PaCO 2 > 70 мм рт. ст.) вызывают нарушения сознания.

Некоторые оперативные вмешательства (на­пример, каротидная эндартерэктомия, операции с искусственным кровообращением, операции на головном мозге) сочетаны с повышенным риском послеоперационного неврологического дефицита. После трансуретральной резекции предстательной железы часто возникает гипонатриемия разведе­ния вследствие абсорбции ирригационного ра­створа.

^ Какие симптомы позволяет выявить физикальное исследование?

Диаметр зрачка не всегда служит адекватным по­казателем. Тем не менее если применение холи­ноблокаторов и ганглиоблокаторов (триметафана) исключено, то широкие фиксированные зрачки - угрожающий симптом. Реакция на болевой стимул (например, форсированное выдвижение нижней челюсти) позволяет отграничить угнетение созна­ния от миорелаксации. Тем же целям служит сти­муляция периферического нерва.

^ Какие лабораторные и инструментальные методы исследования можно рекомендовать?

Целесообразно исследовать газы артериальной крови и электролиты сыворотки, особенно натрий. Консультант-невролог может назначить KT голов­ного мозга.

^ Какое лечение следует назначить?

Необходимо продолжить ИВЛ. В зависимости от предполагаемой причины замедленного пробуж­дения применяют налоксон, флумазенил, физос-тигмин, доксапрам или аминофиллин.

^ Избранная литература

Bevan D. R., Bevan J. С., Donati F. Muscle Relaxants in Clinical Anesthesia. Mosby Year-Book, 1988.

Katz R. L. (ed.). Muscle Relaxants: Basic and Clinical Aspects. Grune & Stratton, 1985.

Martyn J. A. J., White D. A., Gronert G. A., Jaffe R. S., Ward J. M. Up-and-down regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Anesthesiology, 1992; 76: 822. Точная и всеобъемлющая харак­теристика влияния заболеваний на количе­ство холинорецепторов в скелетных мышцах и на действие миорелаксантов.

Partridge B. L. (ed.). Advances in the Use of Muscle Relaxants. Saunders, 1993. Обзор современных исследований, посвященных фармакологии миорелаксантов.

Smith N. Т., Corbascio A. N. Drug Interaction in Anes­thesia. Lea & Febriger, 1986. Взаимодействия между миорелаксантами и другими лекар­ственными средствами.

Stanski D. R., Watkins W. D. ^ Drug Disposition in Anesthesia. Grune & Stratton, 1985. Принципы фармакокинетики, в том числе в приложении к миорелаксантам.