Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат (Methotrexate) – аналог фолиевой кислоты; необратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. В связи с этим нарушается образование пуриновых оснований, тимидилата и, соответственно, синтез ДНК и деление клеток. Метотрексат обладает противоопухолевыми, иммуносупрессорными и противовоспалительными свойствами.

Назначают метотрексат внутрь, внутривенно и внутримышечно при раке мочевого пузыря, хорионэпителиоме матки, остром лимфобластном лейкозе. В относительно низких дозах метотрексат применяют при ревматоидном артрите в качестве противовоспалительного и иммуносупрессорного средства.

Побочные эффекты метотрексата:

– язвенный стоматит;

– гастрит;

– диарея;

– угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения);

– нефротоксичность.

Для уменьшения побочных эффектов метотрексата назначают кальция фолинат (Calcium folinate; лейковорин кальций; citrovorum factor; фолиниевая кислота; Ν-5-формилтетрагидрофолат) – антидот антагонистов фолиевой кислоты, который в присутствии метотрексата может превращаться в коэнзимы без превращения дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолат. Так как нормальные клетки, в отличие от клеток опухолей, способны концентрировать фолиниевую кислоту, назначение кальция фолината – предупреждать гибель неопухолевых клеток от токсического действия метотрексата; препятствует угнетающему действию на костный мозг. На фоне кальция фолината возможно повышение дозы метотрексата. Применяют кальция фолинат внутримышечно или внутривенно.

Аналоги пуринов

Меркаптопурин (Mercaptopurine; 6-меркаптопурин) – тиоаналог гипоксантина, который является предшественником аденина и гуанина. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксаденингуанинфосфорибозилтрасферазу и таким образом нарушает синтез нуклеотидов. Препарат назначают внутрь при острых лейкозах, хроническом миелолейкозе, хорионэпителиоме матки.

Тиогуанин (Tioguanine) – антиметаболит пуринов; по структуре и механизму действия сходен с меркаптопурином. Оказывает избирательное влияние на клетки костного мозга. Назначают внутрь при острых лейкозах, эритремии.

Побочное действие меркаптопурина и тиогуанина – угнетение костного мозга.

Флударабин (Fludarabine) ингибирует ДНК-полимеразу и нарушает синтез ДНК. Ингибирует РНК-полимеразу и нарушает синтез белков. Вводят внутривенно при хроническом лимфолейкозе.

Аналоги пиримидина

Фторурацил (Ftoruracil; 5-флуороурацил) в клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу и таким образом нарушает синтез ДНК. Фторурацил вводят внутривенно при раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, шейки матки.

Побочные эффекты: угнетение костного мозга, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.

Тегафур (Tegafur; фторафур) – пролекарство; в организме превращается в 5-фторурацил, который ингибирует тимидилатсинтетазу и урацилсинтетазу, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот. Препарат назначают внутрь при раке желудка, толстой и прямой кишки.

Капецитабин (Capecitabine) в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы превращается в 5-фторурацил, активность которого в опухоли в 4 раза выше, чем в здоровых тканях. Назначают внутрь при раке молочной железы и толстой кишки.

Цитарабин (Cytarabine) – цитозина арабинозид. Ингибирует ДНК-полимеразу. Оказывает выраженное влияние на лейкоциты (фосфорилирование цитарабина происходит наиболее интенсивно в миелобластах, лимфобластах и лимфоцитах). Вводят внутривенно при острых лейкозах, лимфогранулёматозе.

Антиметаболитами называют вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста.

Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 1960-х гг. Оказалось, что метотрексат, являющийся антиметаболитом фолиевой кислоты, эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Позднее в медицинской практике появились и другие антиметаболиты — аналоги пурина и пиримидина.

К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.).

Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами — они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла.

Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной формы — тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная и др.) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря и др. Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря и др.

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5"-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5"-монофосфата (ГМФ).

Меркаптопурин — первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину.

Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин−5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.

Другой антиметаболит из группы аналогов пуринов — тиогуанин — по структуре и механизму действия близок к меркаптопурину. Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.

Флударабин — фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в т.ч. В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности).

Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.

Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов — тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид и др.), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.

Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. В процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор−2"-дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила. Во-первых, 5-фтор−2"-дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N 5-10 метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата — предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.

Вводят фторурацил внутривенно, т.к. он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в т.ч. язвенный стоматит, энтерит и др.). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин и др.) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы и др.

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.

Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина — капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ). Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

Механизм противоопухолевого действия тегафура и капецитабина, таким образом, обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.

Цитарабин после активации в тканях образует цитарабин−5"-трифосфат, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу (фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК из предшественников — дезоксирибонуклеозид−5"-трифосфатов), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Кроме того, цитарабин незначительно влияет на синтез РНК (может встраиваться в ДНК и РНК). Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени — гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Гидроксикарбамид был синтезирован в 1869 г., но его противоопухолевая активность в клинических исследованиях была доказана только в 1980-х гг. Цитотоксическое действие гидроксикарбамида обусловлено ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, в результате нарушается синтез ДНК при отсутствии эффекта на синтез РНК и белка.

К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза принадлежат гемцитабин и ралтитрексид.

Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G 1 /S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

Ралтитрексид специфически ингибирует тимидилатсинтетазу — ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.

В целом, антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Некоторые из них обладают иммуносупрессивными свойствами (метотрексат, цитарабин и др.). В настоящее время уточняются клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведется направленный поиск новых соединений этой группы.

Препараты

Препаратов - 1134 ; Торговых названий - 101 ; Действующих веществ - 19

Действующее вещество	Торговые названия

Динатрия фолинат – активное вещество, антидот антагонистов фолиевой кислоты, применяемый для лечения отравлений отдельными лекарственными средствами, например, метотрексатом.

Фармакологическое действие

Фолиевая кислота является крайне важным веществом, регулирующим процессы протекания значительного количества биохимических процессов, несущих важную метаболическую роль. В частности, она участвует в реакциях биосинтеза пуриновых оснований, пиримидиновых нуклеотидов и прочих биологически активных компонентов, без которых невозможно представить себе нормальную работу подавляющего большинства живых организмов.

Антагонисты фолиевой кислоты часто составляют основы терапевтического воздействия на пациента при наличии таких заболеваний как острые лейкозы, злокачественные новообразования органов пищеварительной системы, рак матки и некоторых прочих недугах.

Динатрия фолинат, являясь производным фолиевой кислоты, способен уменьшать воздействие на организм антагонистов данного вещества, способствуя восстановлению реакций синтеза нуклеиновых кислот, восполняя дефицит этого биологически активного компонента, подавляя токсическое действие некоторых лекарственных соединений.

При внутривенном введении, под влиянием отдельных ферментов, динатрия фолинат трансформируется в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту, которая является активным метаболитом.

В дальнейших реакциях 5-метилтетрагидрофолиевая кислота трансформируется до фолиевой кислоты, которая включается в соответствующий пул, и направляется на удовлетворение актуальных нужд организма.

В процессе преобразования динатрия фолината синтезируются и прочие метаболиты, не обладающие выраженной биохимической активностью, которые выводятся при помощи органов выделительной системы.

Динатрия фолинат быстро проникает через большинство тканевых барьеров. Присутствие этого вещества определяется в грудном молоке, амниотической и гематоэнцефалической жидкости. Это обстоятельство накладывает серьёзные ограничения на использование препаратов, содержащих данный компонент.

Лекарственное вещество не склонно к кумуляции (накоплению). В силу этого, случаи передозировки динатрия фолината не зафиксированы. Кроме того, нет данных и о наличии токсического воздействия на организм пациента.

Показания к применению

Назначение препаратов осуществляется в следующих случаях:

Лечение интоксикации организма метотрексатом, пириметамином и прочими антагонистами фолиевой кислоты;
Профилактика интоксикации организма антагонистами фолиевой кислоты;
В качестве части комплексного лечения отдельных онкологических заболеваний.

Использование препаратов, содержащих динатрия фолинат, возможно только после всестороннего обследования пациента. Применение подобных средств должно осуществляться только при участии опытного специалиста.

Противопоказания к применению

Назначение фармсредств недопустимо при наличии следующих состояний:

Анемические состояния, в основе которых лежит дефицит цианокобаламина;
Беременность и лактация.

Кроме того, противопоказано средство при индивидуальной непереносимости.

Применение и дозировка

Препараты выпускаются в виде растворов и должны вводится внутривенно струйно или же инфузионно. Дозировку следует рассчитывать исходя из показаний к применению и тяжести состояния пациента. Как правило, для этого следует использовать специальные таблицы, учитывающие содержание метотрексата в плазме крови пациента.

Обычно рекомендуемая доза составляет от 100 до 500 миллиграммов препарата в расчёте на 1 квадратный метр кожных покровов. В крайне тяжелых случаях дозировка может составлять до 15 граммов. Длительность лечения определяется доктором.

Побочные действия

В силу отсутствия токсичности препараты динатрия фолината почти не обладают побочными эффектами. В довольно редких случаях возможно развитие аллергических реакций в виде кожной сыпи, анафилактических проявлений и так далее.

Ещё реже возникают диспепсические расстройства в виде диареи, тошноты, рвоты, вздутия, урчания в животе и разлитой болезненности.

Особые указания

Назначение препаратов следует осуществлять как можно быстрее после постановки диагноза отравления антагонистами фолиевой кислоты. При длительном токсическом воздействии метотрексата эффективность препаратов значительно снижается.

У пациентов, получающих антиэпилептическое лечение, возможно увеличение частоты приступов. Это обусловлено снижением концентрации противосудорожных препаратов в крови. При необходимости лечащий врач должен актуализировать дозировку соответствующих лекарственных средств.

Введение лекарства следует совмещать с гидратацией пациента. Обычно в сутки рекомендуется вводить три литра жидкости, что должно способствовать устранению закисления мочи и скорейшему выведению антагонистов фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие динатрия фолинат

Это вещество содержится в следующих фармакологических средствах: Фолиниевая кислота, .

Заключение

Мы говорили о том как и чем лечится лекарственная интоксикация - лечение препаратами с динатрия фолинат. Лечение отравлений метотрексатом, как это уже упомянуто ранее, следует осуществлять как можно раньше. Только в этом случае токсическое воздействие будет минимально выражено и в большинстве случаев, удастся избежать тяжелых последствий интоксикации.

Будьте здоровы!

Татьяна, www.сайт
Google

- Уважаемые наши читатели! Пожалуйста, выделите найденную опечатку и нажмите Ctrl+Enter. Напишите нам, что там не так.
- Оставьте, пожалуйста, свой комментарий ниже! Просим Вас! Нам важно знать Ваше мнение! Спасибо! Благодарим Вас!

Достаточно активной, хоть и немногочисленной группой противоопухолевых средств является группа антиметаболитов - антагонистов естественных метаболитов. По химическому строению средства этой группы являются структурными аналогами аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований, то есть предшественников нуклеиновых кислот, фолиевой кислоты, витаминов, гормонов, коферментов и других субстратов, отвечающих за нормальную жизнедеятельность клеток и тканей организма.

В основе механизма действия антиметаболитов лежит их способность вступать в конкурентные связи с близкими по строению метаболитами организма, что приводит недостаток соответствующего метаболита и снижение активности жизненно важных биохимических процессов в клетке.

Антагонисты фолиевой кислоты

Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат , который имеет высокую противоопухолевую активность и широкий спектр действия.

Фармакодинамика. Метотрексат является структурным аналогом фолиевой кислоты, подавляет активность фермента фолатредуктазы, что препятствует превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, которая участвует в метаболизме и репродукции клеток. Имеет иммунодепрессивное действие.

Показания: острый лейкоз у детей, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, легких, яички, другие злокачественные опухоли у взрослых (в комбинации с другими протиблас- томно препаратами); применяют также как иммунодепрессивное средство.

Побочное действие потеря аппетита, рвота, желудочно-кишечное кровотечение (поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта), стоматит, конъюнктивит, язвы слизистой оболочки полости рта, выпадение волос, снижение половой функции. Токсическое действие метотрексата можно ликвидировать или уменьшить введением кальция фолината (антидот метотрексата).

Противопоказания: беременность, недостаточность почек, печени, нарушения гемопоэза.

антагонисты пурина

Антагонисты предшественников нуклеиновых кислот - пуриновых и пиримидиновых оснований - можно отнести к наиболее перспективных средств фармакотерапии при злокачественных новообразованиях. Одним из наиболее эффективных противоопухолевых средств из группы антагонистов пурина является меркаптопурин - аналог гипоксантина.

Фармакокинетика. Период полувыведения меркаптопурину после введения внутрь составляет 5 часов, а внутривенно - 25 мин. Примерно 20 % дозы связывается с белками крови. Основным метаболитом является кислота 6-тиосечова. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и лучше - через плацентарный, что приводит к порокам эмбрионального развития плода. Из организма выводится почками путем клубочковой фильтрации.

Фармакодинамика. Механизм действия меркаптопурину заключается в том, что он, будучи антагонистом аденина (6-аминопурина) и гипоксантина (6-оксипурину), активно привлекается к пуринового обмена, вызывая при этом нарушение синтеза нуклеиновых кислот, а следовательно, и пролиферацию клеток опухоли. Имеет иммунодепрессивное эффект.

Показания: все формы лейкоза, хорионэпителиома матки (в комбинации с метотрексатом), как иммунодепрессант.

Побочное действие повышенная чувствительность к препарату, лейкопения.

Противопоказания: беременность, нарушение функции печени, почек.

антагонисты пиримидина

Препараты этой группы (фторурацил , фторафур ) отличаются от других антиметаболитов спектром противоопухолевой активности. Так, если метотрексат и меркап- топурин используются главным образом для лечения больных гемобластозом (лейкоз), то антагонисты пиримидина - при истинных опухолях. Фторафур значительно превосходит фторурацил за эффективностью и спектром противоопухолевого действия. В то же время фторафур обладает меньшей токсичностью и большей липофильностью, что позволяет шире применять его в онкологической практике.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Сведений о фармакокинетике антагонистов пиримидина недостаточно. Известно, что фторурацил в организме метаболизируется с образованием 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфата, который инактивирует тимидин-синтетазу, что катализирует синтез тимидиновои кислоты. Уменьшение синтеза этой кислоты приводит к изменению синтеза нуклеиновых кислот.

Фторафур метаболизируется до 5-фтордезоксиуридину и 5-фторуридин. Последний необходим для синтеза РНК. В результате меняется структурно функциональное состояние нуклеиновой кислоты, которая, в свою очередь, отражается на процессе размножения опухолевых клеток. Фторафур может легко проникать через гематоэнцефалический барьер, что способствует его накоплению в тканях головного мозга. Метаболиты фторурацила, как и фторафура, выводятся из организма с мочой и с выдыхаемым воздухом.

Показания: рак прямой и толстой кишок; рак желудка, поджелудочной и молочной желез.

Побочное действие токсическое воздействие (в первую очередь фторурацил) на пищеварительный канал, кроветворения, кожные покровы и головокружение (при введении фторафура). Фторафур, в отличие от фторурацила, больные переносят лучше.

Известны антагонисты и биосинтеза, и утилизации фолиевой кислоты. Об истории открытия антибактериальных сульфаниламидов- типичных представителей антагонистов ее биосинтеза, уже говорилось в разд. 2.1 и 6.3.1.

В 1940 г. Woods показал, что антибактериальное действие стрептоцида определяется его конкуренцией с природным метаболитом - пара-аминобензой- ной кислотой (ПАБ) (9.7) . Впоследствии было установлено, что этот процесс осуществляется на участке фермента дигидрофолатсинтетазы, которая использует ПАБ для построения молекулы дигидрофолиевой кислоты (2.14) .

Фермент ошибочно принимает стрептоцид за свой^ нормальный субстрат из-за большого сходства их электронной и пространственной структуры. ПАБ имеет рКа=4,9 и не является

амфотерным биполярным ионом, как глицин; по-видимому, биологически активная форма - ее анион (9.7). Стрептоцид - заметно более слабая кислота (рКа=10,3) и поэтому малоиони- зирован при физиологических значениях pH. Первичные аминогруппы обоих веществ малоосновны (рКа 2,5 и 2,6 соответственно) и неоионизированы при физиологически активных значениях pH. Размеры аниона ПАБ (2.12) и неионизированной молекулы стрептоцида (2.13) почти одинаковы. Обе молекулы плоские, в обеих первичная аминогруппа находится в параположении по отношению к электроноакцепторной группе. Таким образом, перечисленные факты говорят о высокой степени подобия двух молекул и, следовательно, о возможности проявления биологической активности молекулой аналога. Указанные размеры обсуждаемых веществ мало изменяются при ионизации .

пара-Амииобензойная кислота (ПАБ)

После введения стрептоцида (9.2) в клиническую практику были предприняты попытки модифицировать его молекулу с целью создания более активных аналогов. Было обнаружено, что наиболее пригодны для этого те сульфаниламиды, у которых радикал R в молекуле (9.8) представляет собой гетероцик-j лическое кольцо. Bell и Roblin (1942) показали, что это повышает степень кислотной ионизации и что сульфаниламиды, полностью ионизированные при pH 7, а следовательно, наиболее сходные с ПАБ, являются самыми сильными антибактериальными агентами (разд. 10.5). Сульфаниламиды, не способные к кислотной ионизации, также могут оказывать антибактериальное действие (например, дифенилсульфон, сульгин), однако оно всегда значительно слабее, чем у легко ионизирующихся сульфаниламидов. Так минимальная ингибирующая концентрация сульфазина по отношению к Е. coli составляет 1,02 мкмоль/л, что примерно в. 100 раз ниже, чем стрептоцида . Это согласуется с большей легкостью ионизации сульфазина (рКа = 6,5), 75% которого превращается в анион при pH 7. Во всех этих N-замещенных сульфаниламидах радикал R, связанный с атомом азота, выведен из плоскости остальной молекулы и, следовательно, он не может служить препятствием для адсорбции ее на рецепторе, в норме занимаемом анионом ПАБ (9.7).

Избирательность антибактериального действия сульфаниламидов связана с тем, что млекопитающие неспособны синтезировать дигидрофолиевую кислоту и получают ее с пищей. В то же время патогенные бактерии не могут поглощать экзогенную дигидрофолиевую кислоту и, следовательно, уязвимы к действию сульфаниламидов, ингибирующих ее синтез.

Сульфапиридин , первый сульфаниламид с гетероциклическим заместителем, был вскоре вытеснен сульфатиазолом, который в свою очередь был заменен тремя более избирательными сульфопиримидинами, представленными в табл. 2.5 (т. 1). Эти пероральные препараты стали широко применяться при лечении большого числа бактериальных инфекций.

В настоящее время антибактериальные сульфаниламиды обычно используют в качестве уроантисептиков, например, при заболеваниях, вызываемых Е. coli и Proteus mirabilis. Их назначают также при нокардиозах легких или ступней, трахоме глаз, венерических лимфогранулемах, герпетических дерматитах. Велико их значение для профилактики стрептококковых инфекций у предрасположенных к ним больных, а также для предотвращения рецидивов ревматических воспалений.

Антибактериальные сульфаниламиды можно разделить на два основных класса: (а) быстро выводящиеся из организма и (б) длительно циркулирующие в кровотоке. Наиболее упот- требляемые соединения класса (а): 1) сульфазин, М"-(пирими- дин-2-ил) сульфаниламид (9.9), фактически является эталонным соединением, с которым сравнивают все остальные (сферу его применения расширяет его способность проникать в терапевтических концентрациях в спинномозговую жидкость); 2) сульфафуразол (9.10)-N"-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)суль- фаниламидпрепарат широкого спектра действия, отличающийся более высокой по сравнению с сульфадиазином концентрацией в моче; 3) сульфаметоксазол (9.11), имеющий довольно большой для этого класса период полураспада, - один из лучших препаратов, благодаря его синергизму с триметопримом (разд. 9.6); 4) сульфацитин (9.12) и 5) сульфаметизол (9.13) наиболее предпочтительны в качестве уроантисептиков из-за короткого периода полураспада в кровотоке и отсутствия способности к специфическому накоплению.

Сульфаниламиды класса (а) так же, как и их ацетилпроиз- водные, в которые они всегда превращаются хотя бы частично, должны быстро выводиться из организма и соответственно иметь высокую растворимость в моче. Применение препаратов, не отвечающих этим требованиям, может создавать угрозу для жизни больных. Так, в 40-х годах было зарегистрировано много смертельных случаев вследствие блокады почек, вызванной приемом сульфатиазола. Проблемы подобного рода не возникают с сульфаниламидами класса (б), т. е. с теми, высокая концентрация которых в крови сохраняется так долго, что для достижения эффекта часто бывает достаточно однократного их приема. Основной недостаток этих препаратов - длительность вызываемых ими побочных реакций, иногда до нескольких дней. Наиболее опасными отрицательными реакциями на эти препараты являются синдром Стивенса - Джонса и многообразные эритремии, которые хотя и редко, но могут быть смертельными. Наиболее широко применяют следующие препараты этого класса: 1) сульфапиридазин (9.14)-N"- (6-метоксипиридазин-З-

ил) сульфаниламид; 2) сульфаметоксидиазин, N"- (5-метоксипи- римидин-2-ил) сульфаниламид; 3) сульфаметопиразин, N"-(3-Me- токсипиразин-2-ил) сульфаниламид (9.15); 4) сульфадиметоксин, 1М"-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид; 5) суль- фадоксин, N"-(5,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид - один из наименее токсичных сульфаниламидов, широко применяемый совместно с диаминопиримидином для достижения последовательного блокирования (разд. 9.6). Кроме того, в особых случаях применяют: сульфазин серебра (наружно при тяжелых ожогах), сульфацетамид натрия (9.16) (глазные инфекции), сульфапиридин (герпетические дерматиты), сульфазала- зин (колиты) и фталилсульфатиазол (перед операциями для подавления кишечной флоры).

Факторы, определяющие распределение сульфаниламидных препаратов, обсуждаются в разд. 10.5.

Известны многие аналоги ПАБ, не являющиеся сульфаниламидами. Из них наиболее широко применяют диафенилсуль- фон (9.17)-основной препарат для лечения проказы. Некоторые из препаратов этого типа не содержат атома серы, но обладают необходимым пространственным и электронным подобием ПАБ. Например, введение атома хлора в положение 2 или 3 ПАБ приводит к образованию активного антагониста ПАБ . Диаминобензил (2.15) в несколько раз более активный антибактериальный препарат, чем стрептоцид, но его эффект обратим под действием ПАБ . К тому же пара-аминобензоларсоновая кислота - атоксил (6.2) обладает типичным сульфаниламидным действием . Хотя вообще мышьяковые кислоты не являются антибактериальными препаратами, атоксил представляет исключение, поскольку он достаточно близок к ПАБ как по геометрическим, так и по электронным параметрам и может быть ее конкурентом.

o=s=o

Деафенилсульфон

Для того чтобы вещество могло взаимодействовать с дигид- рофолатсинтетазой вместо ПАБ, необходимы два условия. Первое и очень существенное-вещество должно содержать первичную ароматическую аминогруппу. В пара-положение вместо N-группы можно вводить только такие, которые в организме будут легко распадаться и высвобождать первичную аминогруппу. Очевидно, что азогруппы или азометиновые группировки в отличие от ациламино- или алкиламиногрупп расщепляются именно таким образом, например в сульфахризоидине (3.30) . Второе условие - молекула должна содержать отрицательно заряженную группу, расположенную в пара-положении к аминогруппе и на том же расстоянии, что и в ПАБ. Значение расстояния между амино- и электроотрицательной группой для проявления антагонистических свойств можно проиллюстрировать на примере 4-амино-4"-сульфонамидодифенила (9.18), не обладающего этими свойствами.

Мафенид (4-аминометилбензолсульфонамид) (9.19), по структурной формуле напоминающий стрептоцид, - высокоосновное вещество, обладающее специфической активностью по
отношению к Clostridia (вызывающим газовую гангрену). Препарат не является антагонистом ПАБ и, по-видимому, не играет никакой роли в метаболизме фолиевой кислоты.

Многие из широко применяемых препаратов, содержащих сульфаниламидные группы, не относятся к антибактериальным средствам, поскольку при их создании не стремились к аналогии с ПАБ; одни из них - диуретики (разд. 9.4.7), другие - антидиабетические агенты (разд. 12.4).