ЛСР-005821/09-170709

Торговое название препарата: Плагрил

Международное непатентованное название препарата: клопидогрел

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав:

каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: клопидогрела гидросульфат - 97,875, эквивалентно 75 мг клопидогрела.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel РН 112), маннитол, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Оболочка: краситель Опадрай розовый 03В54202 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол-400, краситель железа оксид красный).

Описание:
круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением "С 127" на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

антиагрегантное средство.

КодАТХ: В01АС04

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронарорасширяющее действие. Избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней). Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, через 5 дней после прекращения лечения.
При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Абсорбция и биодоступность высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляющее около 85% циркулирующего в плазме соединения. Время достижения пиковой концентрации (TC max) метаболита, после повторных пероральных доз клопидогрела 75 мг, достигается через час (пиковая концентрация (С mах) - около 3 мг/л). Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и ЗА4, и, в меньшей степени, - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Выведение
Выведение: почками - 50%, кишечником - 46% (в течение 120 ч после введения). Период полувыведения (Т1/2) основного метаболита, после разового и повторного приема, -8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация основного метаболита в плазме, после приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут, ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин), по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.
Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%), по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. С max клопидогрела, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии, была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц.

Показания к применению
Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у больных атеросклерозом, в том числе:

после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий;

при остром коронарном синдроме без подъема сегмента S-T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q), в сочетании с ацетилсалициловой кислотой).

при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии. Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата; тяжелая печеночная недостаточность; геморрагический синдром, острое кровотечение (в том числе внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз); беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью
Умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, травмы, состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе травма, операции), одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa. Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий взрослым (в том числе пожилым пациентам) назначают 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки до 35 дней после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес - после ишемического инсульта.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента S-T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в больших дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения - до 1 года.
При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут, с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель. Побочное действие
В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: частые - более 1%, нечастые - 0,1-1%, редкие - 0,01-0,1%, очень редкие - менее 0,01%.
Со стороны свертывающей системы крови:
часто - желудочно-кишечные кровотечения; нечасто - геморрагический инсульт, удлинение времени кровотечения, носовые кровотечения; редко - гематомы, гематурия, и конъюнктивные кровотечения.
Со стороны системы кроветворения:
нечасто - тромбоцитопения; нечасто - нейтропения, лейкопения, эозинофилия; очень редко -тромбоцитопеническая пурпура; гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
нечасто - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны сердечнососудистой системы:
очень редко - васкулит, снижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы:
очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы:
часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны костно-мышечной системы:
очень редко - артралгия, артрит, миалгия. Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит.
Дерматологические реакции:
нечасто - зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.
Аллергические реакции:
очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Прочие:
очень редко - повышение температуры, увеличение креатинина крови. Передозировка
Симптомы: При разовом пероральном применении 600 мг клопидогрела (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам 75 мг) здоровым людям, побочных явлений не было. Время кровотечения было удлинено в 1,7 раза, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг в сутки).
Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот отсутствует. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, при совместном применении повышает риск развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Ингибируя активность одного из ферментов цитохрома CYP2C9, повышает концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (фенитоин, толбутамид).
Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами. Особые указания
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для больного лекарственных средств.
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.
При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема обнаружено не было. Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 10 таблеток в ПВХ/ПВДХ/алюминиевом блистере.
По 3, 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. Условия хранения
Список Б.
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте! Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек
По рецепту. Производитель
"Д-р Редди"с Лабораторис Лтд." г. Хайдерабад, Андхра Прадеш, Индия. Претензии потребителей направлять по адресу:
Представительство фирмы "Д-р Редди"с Лабораторис Лтд." 115035, г. Москва, Овчинниковская наб., д.20, стр.1

Плагрил – лекарственное средство из группы антиагрегантов.

Какой у медикамента Плагрил состав и форма выпуска?

Препарат производится фарминдустрией в розовых таблетках, они двояковыпуклые, круглой формы, на поверхности лекарства можно видеть так называемое тиснение в виде "С 127". Активное соединение представлено клопидогрелом в количестве 75 миллиграммов.

Вспомогательные вещества Плагрил: целлюлоза микрокристаллическая, кроме того, стеарат магния, маннитол, присутствует кроскармеллоза натрия, а также кремния диоксид.

Оболочка таблеток Плагрил сформирована розовым опадраем 03В54202, он включает в состав: гипромеллозу, макрогол 400, диоксид титана, красный краситель железа оксид. Продается лекарство по рецепту. Годность составляет два года.

Какое у таблеток Плагрил действие?

Препарат Плагрил - ингибитор агрегации тромбоцитов, он оказывает коронарорасширяющее воздействие, снижает связывание АДФ с рецепторами, локализованными на тромбоцитах.

Действие лекарства направлено на уменьшение агрегации тромбоцитов, торможение этого процесса наблюдается уже по прошествии двух часов после приема медикамента в начальной дозировке 400 мг. Спустя четверо суток или одну неделю наступает максимальный эффект от приема средства Плагрил.

При атеросклеротическом поражении сосудов препарат Плагрил препятствует возникновению атеротромбоза, при этом не имеет значение локализация сосудистого процесса, будь-то цереброваскулярное или кардиоваскулярное поражение.

Абсорбция лекарственного средства высокая. Биодоступность достигает практически 100 процентов. Связывание с белками крови варьирует в пределах от 94 до 98%. Период полувыведения равен восьми часам. Метаболизируется средство в печени. Выводится почками до 50%, примерно 46% выходит через кишечник.

Какие у препарата Плагрил показания к применению?

Препарат Плагрил показан к применению для профилактики тромботических осложнений, которые не исключены у лиц с инфарктом, ишемическим инсультом, а также с окклюзией периферических сосудов. Кроме того, медикамент используют с аспирином с целью профилактики возможных тромботических осложнений при так называемом коронарном синдроме.

Какие у средства Плагрил противопоказания к применению?

Существуют следующие ситуации, когда Плагрил инструкция по применению запрещает использовать по прямому назначению:

Наличие тяжелой печеночной недостаточности;

Беременность;

Геморрагический синдром;

Грудное вскармливание;

При остром кровотечении, а также при предрасположенности к его возникновению (язвенная болезнь,
опухоль легких, туберкулез, гиперфибринолиз);

До 18 лет;

Повышенная чувствительность к веществам лекарственного средства.

С осторожностью Плагрил используют одновременно с гепарином, лекарствами из группы НПВС, а также при травмах, когда повышен риск возникновения кровотечения и при иных состояниях.

Какие у лекарства Плагрил применение и дозировка?

Таблетки Плагрил принимают внутрь по рекомендации квалифицированного доктора, лекарство запивают водой. С профилактической целью развития ишемических нарушений медикамент рекомендуется использовать однократно в сутки в дозировке по 75 миллиграммов. После перенесенного инфаркта лечение начинают в срок не позднее 35 дней с момента возникновения этого заболевания.

Передозировка от Плагрил

Симптомы передозировки Плагрил: обычно развивается удлинение времени кровотечения. В данной ситуации пациенту может быть показано переливание тромбоцитарной массы. Антидот отсутствует.

Какие от Плагрил побочные эффекты?

Применение средства Плагрил вызывает побочные эффекты: желудочно-кишечные кровотечения, возникает геморрагический инсульт, время кровотечения может удлиняться, характерны носовые кровотечения, встречаются гематомы, гематурия, отмечается тромбоцитопения, нейтропения, кроме того, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, а также тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, гранулоцитопения. И мы на www.!

Среди иных проявлений можно отметить следующую симптоматику: головная боль, возникает бронхоспазм, головокружение, возможно развитие интерстициального пневмонита, парестезия, отмечается васкулит, вертиго, характерна спутанность сознания, не исключены галлюцинации, понижение давления, а также диспепсия, артралгия, диарея, повышение температуры, артрит, ангионевротический отек, абдоминальные боли, миалгия, тошнота, гастрит.

Кроме того, развивается метеоризм, гломерулонефрит, запор, рвота, присоединяется зуд, изъязвление слизистой ЖКТ, может отмечаться буллезная сыпь, обострение язвенной болезни, редко развивается колит, стоматит, крапивница, панкреатит, вкусовые ощущения могут изменяться, а также характерен стоматит, гепатит, повышение печеночных ферментов, сывороточная болезнь, острая печеночная недостаточность, плоский лишай.

Особые указания

В случае предстоящего оперативного вмешательства, когда антиагрегантный эффект нежелателен, терапевтический курс препаратом Плагрил необходимо прекратить за неделю до операции.

Чем заменить Плагрил, аналоги какие использовать?

Кардутол, Тромбекс, Клопидогрел-СЗ, Клопигрант, Эгитромб, Детромб, Клопидогрел-Рихтер, Плогрель, Кардогрель, Клопидогреля бисульфат, Клопилет, Клапитакс, Клопидогрел, Клопидекс, Деплатт-75, Клопидогрел-ТАД, Плавикс, Клопидогрела гидросульфат, Трокен, Таргетек, Лопирел, Тромборель, кроме того, Лирта, Листаб 75, Агрегаль, Клопидогрел-Тева, а также Зилт.

Заключение

Применять лекарственное средство Плагрил рекомендуется по назначению лечащего врача.

Catad_pgroup Антиагреганты

Плагрил А - официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП-003351

Торговое наименование препарата:

Плагрил ® А

Международное непатентованное наименование:

ацетилсалициловая кислота + клопидогрел

Лекарственная форма:

капсулы с модифицированным высвобождением

Состав:

Каждая капсула с модифицированным высвобождением содержит:
активное вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-I) 97,857 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг) [в составе таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 312 мг*], ацетилсалициловая кислота 75 мг [в составе таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, 122 мг**].
*- Каждая таблетка клопидогрела, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-I) 97,857 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг);
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая 140,643 мг, маннитол 45 мг, кроскармеллоза натрия 12 мг, касторовое масло гидрогенизированное 4,5 мг;
пленочная оболочка : опадрай розовый [гипромеллоза 6 cP 62,50%, титана диоксид (Е171) 30,60%, макрогол 400 6,25%, краситель железа оксид красный (Е172) 0,65%] 12 мг.
**- Каждая таблетка ацетилсалициловой кислоты, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, содержит:
активное вещество: ацетилсалициловая кислота 75 мг;
вспомогательные вещества : лактозы моногидрат 25,9 мг, крахмал прежелатинизированный 7,5 мг, лимонная кислота безводная 0,1 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, стеариновая кислота 1 мг;
вспомогательные вещества (пленочное покрытие) : гипромеллоза 6 cps 2,2 мг, пропиленгликоль 0,22 мг, тальк 0,22 мг, титана диоксид 0,11 мг;
вспомогательные вещества (кишечнорастворимая оболочка) : метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (метакриловой кислоты сополимер (тип С)) 7,5 мг, макрогол 4000 0,6 мг, тальк 1,15 мг.
Состав капсулы желатиновой твердой № 0 : желатин 82,31%, вода 14,50%, натрия лаурилсульфат 0,08%, метилпарагидроксибензоат 0,80%, пропилпарагидроксибензоат 0,20%.
Состав черных чернил для нанесения надписи на крышечке и корпусе капсулы : этанол 30-34%, изопропанол 3-6%, бутанол 3-5%, шеллак 20-24%, пропиленгликоль 0,5-2,0%, краситель железа оксид черный (Е172) 20-24%, вода очищенная q.s.

Описание:

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета с маркировкой черного цвета « DR. REDDY’S » на крышечке капсулы и «Plagril A» на корпусе капсулы.
Содержимое капсулы:

• капсуловидная, двояковыпуклая таблетка с фаской, покрытая пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета; допускается наличие вкраплений;
• круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

антиагрегантное средство

Код АТХ:

B01AC30

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Клопидогрел
Клопидогрел (точнее, его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Из-за необратимости связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), вследствие этого уменьшается образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Фармакокинетика
Всасывание
Клопидогрел
При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после его однократного приема.
По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.
Ацетилсалициловая кислота
После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через час после приема АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 часа после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.
Распределение
Клопидогрел
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
Ацетилсалициловая кислота
АСК слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм
Клопидогрел
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита ̶ производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.
После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax достигается приблизительно через 30-60 минут после приема клопидогрела.
Ацетилсалициловая кислота
АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3 – 0,4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
Выведение
Клопидогрел
В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности – через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного и курсового приема клопидогрела период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.
Ацетилсалициловая кислота
Период полувыведения салициловой кислоты из плазмы крови около 2 часов. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 часов. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 часов или более.
Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы ̶ в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика
Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита ̶ 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и у 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции.
Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста . У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для Пациентов пожилого возраста.
Дети и подростки . Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек . После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.
Нарушение функции печени . После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В ̶ менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.
Особенности фармакокинетики и метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил ® А исключают клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.

Показания к применению

Комбинированный препарат Плагрил ® А показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Предотвращение атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты.
• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
• Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты.
• Мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).
• Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы из-за содержания в составе препарата лактозы.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

• При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).
• При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения).
• При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»).
• При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта) или внутриглазных.
• При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»).
• При одновременном применении НПВП, в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).
• При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).
• При подагре, гиперурикемии (АСК, в том числе и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).
• У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита и у них наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого, в случае развития острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства у них может наблюдаться бóльшая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19).
• У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
• При одновременном применении метотрексата в дозе менее 20 мг в неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• При указаниях в анамнезе на аллергические реакции на тиенопиридины(например, на тиклопидин, празугрел) возможность перекрестной аллергии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Плагрил ® А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в третьем триместре беременности.
Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных клинических исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг в сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Период грудного вскармливания Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Плагрил ® А следует прекратить, так как установлено, что ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко неизвестно.

Способ применения и дозы

Способ применения
Препарат Плагрил ® А следует принимать 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.
Дозы
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Острый коронарный синдром (ОКС)
Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Плагрил ® А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель.
Фибрилляция предсердий
Препарат Плагрил ® А следует принимать один раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг – нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYP2C19.

Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Плагрил ® А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата Плагрил ® А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Побочное действие

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более, чем у 44000 пациентов, в том числе более, чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, клопидогрела в монотерапии и ацетилсалициловой кислоты в монотерапии.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10 %; часто >1 % и <10 %; нечасто >0,1 % и <1 %; редко >0,01 % и <0,1%; очень редко <0,01 %; частота неизвестна – определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.
Условные обозначения:

1 НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты;
2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела;
3 НЭ, которые наблюдались при применении ацетилсалициловой кислоты.
Геморрагические нежелательные явления (пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов [гемартрозы], в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из желудочно-кишечного тракта, забрюшинные кровоизлияния и др.)

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.
Часто : большие кровотечения 1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)] 1 ; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто») 1 , кровотечения в месте пункции сосудов 1,2 ; кровоподтеки 2 ; гематомы 2 . Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (<100 мг ̶ 2,6 %; 100-200 мг ̶ 3,5 %, >200 мг ̶ 4,9 %), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг ̶ 2,0 %, 100-200 мг ̶ 2,3 %, >200 мг ̶ 4,0 %). У пациентов, прекративших лечение более, чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4 % при приеме клопидогрела + ацетилсалициловой кислоты против 5,3 % при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6,3% (одна ацетилсалициловая кислота).
Нечасто: кровотечения с летальным исходом 1 ; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более, чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто») 1 ; кровотечения, требующие хирургического вмешательства 1 ; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто») 1 ; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов] 1 ; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные) 2 .
Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения 1 , забрюшинные кровоизлияния 1 .
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): серьезные случаи кровотечений 2 , главным образом, кровоизлияний в ткани кожи 2 , в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз) 2 , в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза) 2 , кровотечения из дыхательных путей 2 , кровохарканье 2 , носовые кровотечения 2 , гематурия 2 , кровотечения из операционной раны 2 ; внутричерепные кровоизлияния 3 , включая случаи со смертельным исходом 3 , особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния) 2 .
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто : уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови 1 , тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 80х10 9 /л, но > 30х10 9 /л 1 ; лейкопения 1 ; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови 1 , эозинофилия 1 , удлинение времени кровотечения 1 .
Редко : нейтропения 1 , включая тяжелую нейтропению (< 0,45×10 9 /л) 1 . Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления.
Очень редко : апластическая анемия 1 , тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 30х10 9 /л 1 .
тромбоцитопения 3 , гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы 3 , агранулоцитоз 2,3 ; апластическая анемия 2,3 /панцитопения 2,3 , бицитопения 3 , нарушения костномозгового кроветворения 3 , нейтропения 3 , лейкопения 3 , гранулоцитопения 3 , анемия 1 , приобретенная гемофилия А 2 , тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) 2 .
Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы
Нечасто : головная боль 1 , головокружение 1 и парестезии 1 .
Редко : вертиго 1 .
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): изменения вкусовых ощущений 2 .
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто : желудочно-кишечные кровотечения 1 , диспепсия 1 , абдоминальные боли 1 , диарея 1 .
Нечасто : тошнота 1 , гастрит 1 , метеоризм 1 , запор 1 , рвота 1 , язва желудка 1 и язва двенадцатиперстной кишки 1 .
: колит 2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит) 2 , панкреатит 2 , стоматит 2 , эзофагит 3 , ульцерация/перфорация пищевода 3 , эрозивный гастрит 3 , эрозивный дуоденит 3 , язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки 3 , симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия 3 (см. раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка) 3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка) 3 , перфорация кишечника 3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту 3 .
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гепатит (неинфекционной природы) 2 , острая печеночная недостаточность 2 , повышение активности «печеночных» ферментов 3 , поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное 3 , хронический гепатит 3 .
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто : кожная сыпь 1 , зуд 1 .
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь 2 , крапивница 2 , зуд 2 , ангионевротический отек 2 , буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) 2 , острый генерализованный экзантематозный пустулез 2 , синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) 2 , экзема 2 , плоский лишай 2 , фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата) 3 .
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции 2 , сывороточная болезнь 2 , перекрёстные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел) 2 (см. раздел «Особые указания»), анафилактический шок 3 , усиление симптомов пищевой аллергии 3 .
Нарушения психики
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): спутанность сознания 2 , галлюцинации 2 .
Нарушения со стороны сосудов
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): васкулит 2,3 , включая пурпуру Шенлейн-Геноха 3 , снижение артериального давления 2 .
Нарушения со стороны сердца
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту 3 .
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): бронхоспазм 2 , интерстициальный пневмонит 2 , эозинофильная пневмония 2 , некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности 3 .
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) : артралгия 2 , артрит 2 , миалгия 2 .
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гломерулопатия, включая гломерулонефрит 2 , почечная недостаточность 3 , острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики) 3 .
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гинекомастия 2 .
Общие расстройства
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): лихорадка 2 .
Лабораторные и инструментальные данные
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени 2 , увеличение концентрации креатинина в крови 2 .
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гипогликемия 3 , подагра 3 .
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) : потеря слуха 3 , шум в ушах 3 .

Передозировка

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела
Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты
Умеренная степень передозировки : головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).
При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочное действие»). При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи рекомендуется промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или в противном случае ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное.
С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Тромболитические средства
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Плагрил ® А и тромболитических препаратов следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa
Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Плагрил ® А возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Плагрил ® А и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может увеличивать риск развития кровотечений и требует осторожности при их совместном применении (см. раздел «Особые указания»).
Непрямые антикоагулянты
Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличит риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Плагрил ® А не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 часами до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофен не оказывает каких-либо клинически значимых эффектов на антиагрегантное действие АСК.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Другая комбинированная терапия с клопидогрелом
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2С9
Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2С9.
Сильными и умеренными ингибиторами изофемермента CYP2С9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вариконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2С19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом препарата Плагрил ® А, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
• антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных препаратов, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными препаратами:

• Урикозурические лекарственные препараты (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты: бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон)
  АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения.
• Метотрексат
  Метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью в сочетании с препаратом Плагрил ® А, так как АСК в составе препарата может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»).
• Метамизол
  Метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия.
• Ацетазоламид
  Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза.
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, противосудорожные препараты (фенитоин и вальпроевая кислота), ß-адреноблокаторы, диуретики и гипогликемические препараты для приема внутрь
  Возможны взаимодействия этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах.
• Этанол
  При одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечений при хроническом употреблении больших количеств этанола (алкоголя) (см. раздел «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК: ингибиторы АПФ, диуретики, ß-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические препараты, вазодилататоры, гипогликемические препараты (в том числе инсулин), противоэпилептические препараты, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa
В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах < 325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Особые указания

Кровотечения и нарушения со стороны крови
В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
В связи с наличием в составе препарата Плагрил ® А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Плагрил ® А с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению антикоагулянтов непрямого действия) совместное применение препарата Плагрил ® А и варфарина не рекомендуется.
Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в достижении антитромботического эффекта, то за 7 дней до операции Плагрил ® А следует отменить. Плагрил ® А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Плагрил ® А для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае развития у них любых необычных по локализации и продолжительности кровотечений следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приёму любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе стоматолога) о лечении препаратом Плагрил ® А.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Очень редко после применения клопидогрела отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о развитии приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистом по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Плагрил ® А у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.
Влияние на желудочно-кишечный тракт
Плагрил ® А следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.
При лечении препаратом Плагрил ® А в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Плагрил ® А незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.
Функциональная активность изофермента CYP2C19
У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь бóльшую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Прочее

• Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.
• В связи с наличием в составе препарата ацетилсалициловой кислоты препарат Плагрил ® А следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «С осторожностью», «Побочное действие»).
• Препарат содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею.
• В связи с наличием в составе препарата АСК во время приема препарата Плагрил ® А пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя.
• Препарат Плагрил ® А не рекомендуется принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Плагрил ® А не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать врач.

Форма выпуска

Капсулы с модифицированным высвобождением, 75 мг + 75 мг.
По 10 капсул в блистере из (ПВХ/АЛ/ПА) фольги/алюминиевой фольги.
По 3, 6, 10, 20 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд., Индия
Dr. Reddy´s Laboratories Ltd., India
Survey No. 42, 45 & 46 Bachupally Village, Qutubullapur Mandal,
Ranga Reddy District, Telangana State, India.

Состав лекарственного препарата Плагрил

Клопидогрел 75 мг

Прочие ингредиенты: лактоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид, тальк очищенный, железа оксид красный (Е 172).

Содержит клопидогрел в форме бисульфата.

Лекарственная форма

табл. п/плен. оболочкой

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства

Фармакологические свойства

антиагрегант. По химической структуре и механизму действия близок к тиклопидину, однако в отличие от последнего реже вызывает развитие кожно-аллергических реакций, побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта и системы крови.

Антиагрегантная активность клопидогрела при назначении внутрь в дозе 75 мг 1 раз в сутки соответствует активности тиклопидина при пероральном приеме в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Клопидогрел применяют для снижения частоты ишемических событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт) у пациентов с атеросклерозом. По эффективности в данной группе больных превосходит ацетилсалициловую кислоту.
Фармакологическая активность клопидогрела связана с метаболитом, образующимся в печени.

Последний селективно и необратимо ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, препятствуя связыванию АДФ с рецепторами тромбоцитов и активированию гликопротеин GPIIb/IIIa комплекса, основного рецептора для фибриногена. Это нарушает связывание фибриногена с тромбоцитами и ведет к нарушению их агрегации. Клопидогрел не влияет на активность ФДЭ.

Антиагрегантной активностью обладает метаболит клопидогрела, образующийся в печени при участии CYP 1A. Фармакологический профиль клопидогрела отражает фармакокинетика первичного неактивного метаболита, производного карбоксиловой кислоты. Последний составляет 85% всех метаболитов клопидогрела, циркулирующих в плазме крови. После приема внутрь клопидогрел быстро абсорбируется и подвергается экстенсивному пресистемному метаболизму при первичном прохождении через печень.

Биодоступность - приблизительно 50%, прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию. Cmax первичного метаболита в плазме крови (приблизительно 3 мг/л) достигается через 1 ч после приема внутрь в дозе 75 мг. Через 2 ч после приема внутрь концентрации неизмененного клопидогреля в плазме крови не определяются. Клопидогрел и его основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно).

Приблизительно 50% клопидогрела экскретируется с мочой и около 46% - с калом в течение 5 дней. T½ производного карбоксиловой кислоты составляет 8 ч. Дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов развивается в течение 2 ч после однократного приема. При повторном назначении в дозе 75 мг/сут максимальный эффект достигается в течение 3–7 дней.

При достижении равновесного состояния агрегация тромбоцитов ингибируется на 40–60%. Увеличение времени кровотечения при лечении клопидогрелом колеблется в значительных пределах в зависимости от возраста, пола, функции почек. Агрегационная способность тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню к 5-му дню после отмены клопидогрела.

Показания к применению Плагрил

профилактика инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с атеросклерозом.

Противопоказания

пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные или интракраниальные кровотечения и кровоизлияния в сетчатку, недавно проведенные или планируемые в течение ближайших 7 дней оперативные вмешательства, травмы, печеночная недостаточность.

Предостережения при использовании

Больным острым инфарктом миокарда лечение Плагрил не следует назначать в течение первых нескольких недель после инфаркта миокарда. Из-за отсутствия клинических данных Плагрил не рекомендуется применять при нестабильной стенокардии, после через кожной транслюмінальноїкоронарної ангиопластики, при коронарном шунтировании и остром ишемическом инсульте (менее 7 дней).

Плагрил нужно с осторожностью назначать больным с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или патологических состояний. В случае оперативных вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения Плагрил нужно прекратить за 7 дней до оперативного вмешательства.

Плагрил удлиняет время кровотечения, поэтому должен с осторожностью больным с риском кровотечений (особенно желудочно - кишечных и внутренне глазных) . Больных нужно предупреждать о том, что остановка кровотечения, которое возникает на фоне применения Плагрила, требует большего внимания. Больные должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные также должны информировать врача о приеме препарата, если у них предполагается оперативное вмешательство или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство. С осторожностью назначать препарат больным с нарушенной функцией почек, с умеренными нарушениями функции печени, в которых возможно развитие геморрагии.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

риск развития кровотеченний повышается, если клопидогрел назначают одновременно с другими антиагрегантами, НПВП, тромболитическими средствами или антикоагулянтами, препаратами лука, чеснока, гинкго двулопастного, конского каштана, а также со средствами, приводящими к развитию тромбоцитопении (антинеопластические средства, антитимоцитарный глобулин, стронция-89 хлорид).

Клопидогрел является ингибитором CYP 2C9, что может вызвать повышение концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся с участием этого фермента (алосетрон, многие НПВП, флувастатин, фенитоин, тамоксифен, толбутамид, торасемид, варфарин).

Способ применения и дозировка Плагрил

внутрь независимо от приема пищи 75 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты

боль в животе, диспепсия, диарея, кровотечения, макулопапулезная сыпь, кожный зуд, тромбоцитопеническая пурпура.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 15-25 ° С. Срок годности - 2 года.

Плагрил (действующее вещество клопидогрел) - антиагрегантный препарат, специфично подавляющий агрегацию (слипание) тромбоцитов и оказывающий сосудорасширяющий эффект. Антиагрегантная терапия играет важную роль в профилактике кардиоваскулярной патологии и ее осложнений. В качестве примера можно привести острый коронарный синдром, который просто невозможно эффективно лечить без использования антиагрегантов. Отсутствие у пациента клинических признаков ишемической болезни сердца не является основанием для отказа от таких препаратов. Об этом свидетельствуют результаты исследования, в ходе которого прием аспирина существенно снижал риск развития инфаркта миокарда у пациентов мужского пола. В еще одном исследовании было продемонстрировано, что прием аспирина мужчинами, страдающими сахарным диабетом, снижал риск инфаркта миокарда на 60%. Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что целесообразность антиагрегантной терапии у лиц высокой группы риска (классический пример - курящий мужчина 45-50 лет с артериальной гипертензией и высоким холестерином) в настоящее время не вызывает никакого сомнения. Плагрил имеет несколько преимуществ перед аспирином. Так, на фоне его использования число желудочно-кишечных кровотечений заметно ниже, чем у «неблагополучного» в этом отношении аспирина. В течение долгих лет аспирин пользовался большей, нежели клопидогрел, популярностью ввиду своей дешевизны. Однако в последние годы появилось большое количество относительно недорогих и качественных генерических препаратов клопидогрела, что сделало это лекарственное средство не менее привлекательным, чем проверенный «старичок»-аспирин. Плагрил от индийской фармацевтической компании «Доктор Реддис» - один из таких дженериков. Решение «финансового вопроса» не могло не обрадовать кардиологов и их пациентов, поскольку клопидогрел по многим позициям превосходил аспирин, и повышение его доступности значительно увеличивало эффективность лечения. Отечественными учеными было проведено сравнительное исследование возможностей клопидогрела (плагрила) и аспирина, которое доказало эффективность и безопасность первого в сравнении с препаратами ацетилсалициловой кислоты.

Так, в группе пациентов клопидогрела риск развития кардиоваскулярных осложнений был на 9% меньшим, чем в группе аспирина. Чуть позже было доказано, что совместный прием этих двух препаратов снижал риск развития инфаркта миокарда и других осложнений, связанных с тромбозом.

Действие плагрила основано на его способности уменьшать связывание аденозиндифосфата (АДФ) со «своими» рецепторами на тромбоцитах и препятствовать активации интегративных рецепторов GPIIb/IIIa, тормозя агрегацию тромбоцитов. Препарат необратимо связывается с АДФ-рецепторами, лишая их восприимчивости к стимуляции АДФ в течение всего жизненного цикла тромбоцита (около недели). Подавление агрегации тромбоцитов (40% ингибирование) отмечается через 2 часа после приема плагрила в дозе 400 мг. Пик действие препарата (60% ингибирование) развивается спустя 4-7 дней регулярного его приема в дозе 50-100 мг в день. Антиагрегантное действие плагрила поддерживается в течение всей жизни тромбоцитов. Способность тромбоцитов к агрегации и прежний показатель времени кровотечения возвращаются к начальному уровню через 5 дней после отмены препарата. При наличии атеросклеротического перерождения сосудов плагрил препятствует развитию атеротромбоза на любом участке кровяного русла (головной мозг, сердце или периферические сосуды).

Плагрил выпускается в таблетках. Препарат можно принимать, не привязываясь к приему пищи. Если антиагрегантное действие противопоказано (например, при хирургических вмешательствах) медикаментозный курс следует прервать не менее чем за 7 дней до операции. Пациент должен быть предупрежден о том, что поскольку в связи с приемом плагрила на остановку кровотечения будет требоваться больше времени, то он должен обязательно сообщать врачу обо всех случаях необычных кровотечений. При тяжелой печеночной недостаточности следует иметь в виду возможность развития геморрагического диатеза.

Фармакология

Специфический ингибитор агрегации тромбоцитов, оказывает коронарорасширяющее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема препарата (40% ингибирование) в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, через 5 дней после прекращения лечения.

При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Абсорбция и биодоступность высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляющее около 85% циркулирующего в плазме соединения. C max метаболита, после повторных пероральных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, достигается через 1 ч и составляет около 3 мг/л. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4, и, в меньшей степени, - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение

Выводится почками - 50%, кишечником - 46% (в течение 120 ч после введения). T 1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) концентрация основного метаболита в плазме ниже, чем у пациентов с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровых лиц. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%), по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У больных циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился, C max клопидогрела, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии, была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением "С 127" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112) - 211.125 мг, маннитол - 58 мг, кроскармеллоза натрия - 12 мг, кремния диоксид коллоидный - 2 мг, магния стеарат - 4 мг.

Состав оболочки: опадрай розовый 03В54202 (гипромеллоза - 62.5%, титана диоксид - 30.6%, макрогол 400 - 6.25%, краситель железа оксид красный - 0.65%) - 13.475 мг.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.

Дозировка

Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики ишемических нарушений у больных после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта или на фоне диагностированных заболеваний периферических артерий взрослым (в т.ч. пожилым пациентам) Плагрил ® назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать в сроки до 35 дней после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q) лечение следует начинать с назначения однократной нагрузочной дозы 300 мг, затем продолжать применение препарата в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут).

Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, в сочетании или без тромболитиков.

Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.

Передозировка

Симптомы: при разовом пероральном приеме здоровыми людьми 600 мг клопидогрела (8 таб. по 75 мг) побочных явлений отмечено не было. Время кровотечения было удлинено в 1.7 раза, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут).

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфический антидот отсутствует.

Взаимодействие

При одновременном применении Плагрил ® усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, НПВС, повышает риск развития кровотечений из ЖКТ.

Ингибируя активность CYP2C9, клопидогрел повышает концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством этого изофермента (фенитоин, толбутамид).

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами.

Побочные действия

Определение частоты побочных эффектов: часто (> 1%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (< 001%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - желудочно-кишечные кровотечения; иногда - геморрагический инсульт, удлинение времени кровотечения, носовые кровотечения; редко - гематомы, гематурия, и конъюнктивальные кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит.

Дерматологические реакции: иногда - зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела, увеличение содержания сывороточного креатинина.

Показания

• профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без формирования зубца Q), в т.ч. у больных, подвергшихся стентированию.

Противопоказания

• тяжелая печеночная недостаточность;
• геморрагический синдром;
• острое кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, НЯК, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз);
• беременность,
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции), при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять препарат при умеренной печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять препарат при умеренной почечной недостаточности

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новый для больного лекарственный препарат.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов), регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Использование в педиатрии

Препарат не назначают детям в возрасте до 18 лет в связи с тем, что безопасность и эффективность его применения в данной возрастной группе не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема Плагрила обнаружено не было.