Лептин (от греческого λεπτός leptos, «тонкий») является «гормоном сытости» и состоит из адипозных клеток, которые способствуют регулированию энергетического баланса путем подавления аппетита. Действие лептина противоположно действию другого «гормона сытости» – . Оба данных гормона воздействуют на рецепторы в дугообразном ядре гипоталамуса и влияют на аппетит, что способствует энергическому гомеостазу. При ожирении наблюдается снижение чувствительности к лептину, что мешает контролировать сытость, невзирая на уже в значительных количествах накопленную энергию в организме. Хотя основное свойство лептина – контроль накопления жиров, он также участвует в других физиологических процессах, что подтверждают множественные пути синтеза лептина (не только посредством жировых клеток), а также различные виды клеток (не только гипоталамические), которыми обладают рецепторы лептина. Многие из данных процессов и функций лептина пока не были выявлены.
Идентификация гена
В 1950 году в лаборатории Джексона исследовалась колония мышей, не страдающих ожирением, и было выявлено, что потомство некоторых мышей уже страдало ожирением, что говорило о наличии мутации в гормоне, отвечающем за регулирование голода и потребление энергии. Мыши, гомозиготные к так называемой ob мутации (ob/ob), обладали чрезмерным аппетитом и, как следствие, повышенной массой тела. В 1960-х Дуглас Коулман из лаборатории Джексона выявил еще один вид мутации, вызывающий ожирение и схожий фенотип, назвал данный вид диабетом, поскольку он приводил к ожирению мышей линии ob/ob и db/db. В 1990 году Рудольф Лейбел и Джеффри Фридман сообщили о картировании гена ob (гена ожирения). Согласно гипотезам Коулмана и Лейбла, а также исследованиям Лейбла, Фридмана и других исследовательских групп, было подтверждено, что ген ожирения зашифровывал неизвестный гормон, циркулирующий в крови и отвечающий за подавление аппетита и веса у диких мышей и мышей линии ob, чего, однако, не наблюдалось у мышей линии db. В 1994 году в лаборатории Фридмана было объявлено об идентификации гена. В 1995 году лаборатория Хосе Каро представила доказательство того, что мутация мышиного гена ожирения невозможна в человеческом теле. Более того, ввиду распространения гена ожирения у людей с ожирением, вышеизложенный факт предполагал невосприимчивость к лептину. По рекомендации Роджера Гиллемина, Фридман назвал новый гормон лептином (в переводе с греческого – тонкий). Лептин был первым гормоном, берущим свое начало из жировой клетки. Последующие исследования в 1995 году подтвердили тот факт, что ген db зашифровывает лептиновый рецептор и находит свое выражение в гипоталамусе, области, отвечающей за чувство голода, а также регулирующей массу тела.
Признание научного прогресса
Коулман и Фридман получили множество наград за вклад в открытие лептина, включая международную премию Гарднера (в 2005 году), премию Шао (в 2009 году), премию Ласкера, международную награду, присуждаемую организацией BBVA Foundation совместно с Высшим советом по научным исследованиям, а также международную премию короля Фейсала. Лейбл не заслужил такого признания общественностью, как Фридман, поскольку последний не упомянул о соавторстве с Лейблом в научной работе, посвященной открытию гена. Данный факт, наряду с другими подобными, описывается в нескольких работах, включая книгу «Голодный ген» Эллен Руппел Шелл. Тема открытия лептина также освещена в таких книгах, как «Жир: в борьбе с эпидемией ожирения» Роберта Пула, «Голодный ген» Эллен Руппел Шелл и «Переосмысление стройности: новая наука о снижении веса, мифы и реалии диет» Джины Колаты. В книгах Роберта Пула и Джины Колаты описывается ход работы и последующее клонирование гена ожирения в лаборатории Фридмана, в то время как в книге Эллен Руппел Шелл пристальное внимание уделено вкладу Лейбла в данную область.
Расположение гена и структура гормона
Ген ожирения и лептин у людей расположены в 7 хромосоме. Человеческий лептин представляет собой белок (16 кДа), состоящий из 167 аминокислот.
Мутации
Мутация лептина в человеческом организме впервые была описана в 1997 году, позже проявились и 6 других видов мутаций. Все из них встречались в восточных странах и при данных мутациях возникал лептин, который не мог быть выявлен с помощью стандартных иммунореактивных техник, посему уровень лептина при данных мутациях оценивался как низкий или вообще нулевой. Наиболее «свежий» случай возникновения нового, восьмого по счету вида мутации, был выявлен в январе 2015 года, данная мутация развилась у ребенка, чьи родители были турками, и, что удивительно, она была выявлена с помощью стандартных иммунореактивных техник и уровень лептина был охарактеризован как повышенный; однако лептин не активировал лептиновый рецептор и посему у пациента на самом деле уровень лептина был снижен. Данный, восьмой тип мутации, приводит к развитию ожирения в раннем возрасте, а также к гиперфрагии.
Нонсенс-мутация
Нонсенс мутация гена лептина, вызывающая стоп-кодон и недостаточность выработки лептина, впервые была выявлена в ходе исследования на мышах в 1950 году. В мышином гене аргинин 105 кодируется CGA и для создания стоп-кодона TGA необходимо изменение лишь одно нуклеотида. Соответствующая аминокислота в человеческом организме кодируется последовательностью CGG и для производства стоп-кодона необходимо изменение двух нуклеотидов, что гораздо менее вероятно.
Мутация со сдвигом фазы
Рецессивная мутация со сдвигом фазы, приводящая к снижению лептина, наблюдалась у двух единокровных детей, которые страдали от подросткового ожирения.
Полиморфизм
Детальное рассмотрение генома человека в 2004 году было направлено на исследование взаимодействия между генетическими мутациями, влияющими на регуляцию лептина, и ожирением. Были рассмотрены полиморфизм в гене лептина (А19G; частота – 0,46), три вида мутаций в гене лептинового рецептора (Q223R, K109R и K656N) и два вида мутаций в гене PPARG (P12A и C161T). Не была выявлена взаимосвязь между ожирением и ни одним из полиморфизмов. В ходе исследования в 2006 году у тайваньских аборигенов была выявлена связь между фенотипом LEP-4548 G/A и морбидным ожирением, что, однако, не подтвердил мета анализ 20154 года, данный полиморфизм наблюдался у людей, страдающих увеличением массы тела ввиду приема антипсихотиков. Полиморфизм LEP-2548 G/A увеличивает риск возникновения рака простаты, гестанционного диабета и остеопороза.Другие виды полиморфизма также были выявлены, однако их причастие к возникновению ожирения не доказано.
Трансверсия
В январе 2015 года был выявлен единственный случай гомозиготной трансверсии гена, кодирующего лептин. Данная трансверсия приводила к снижению общего уровня лептина и к его увеличению в токе крови. Трансверсия (c.298G → T) приводила к возникновению тирозина из аспаровой кислоты на 100 позиции (p.D100Y). In vitro мутировавший лептин не был способен ни привязываться к лептиновому рецептору, ни активировать его, а также in vivo у мышей с лептиновой недостаточностью. Трансверсия обнаружилась у двухгодовалого мальчика, страдающего серьезной формой ожирения и рецидивирующими инфекциями ушей и легких. Применение метрелептина способствовало изменениям в приеме пищи (снижению аппетита), снижению потребления суточной энергии организма и, как результат, значительному снижению веса.
Способы синтеза
Лептин вырабатывается в основном в адипоцитах белой жировой ткани. Также вырабатывается посредством бурой жировой ткани, плаценты (синцитиотрофобластов), яичников, скелетных мышц, желудка (нижней части фундальных желез), клеток маммарного эпителия, костного мозга и клеток P/D1.
Уровень в крови
Лептин в свободной форме циркулирует в кровотоке и привязывается к белкам.
Физиологическое изменение уровня лептина в крови
Уровень лептина по отношению к жировой массе изменяется не линейно, а экспоненциально. Уровень лептина в крови в течение ночи и раннего утра выше, поскольку в ночное время подавляет аппетит. Суточный ритм уровня лептина в крови может изменяться в зависимости от времени приема пищи.
Факторы, влияющие на уровень лептина
Во многих случаях лептин в человеческом организме не выполняет своей прямой функции – налаживания пищевого статуса между телом и мозгом и как результат не влияет на жировую массу:
Мутировавший лептин
Все известные виды мутации лептина, за исключением одного, усложняют выявление уровня лептина в крови с помощью иммунореактивных техник. Исключением является вид мутации лептина, который был выявлен в январе 2105 года посредством стандартных уиммунореактивных методов. Этот вид мутации был обнаружен у 2-ух летнего мальчика с высоким уровнем лептина в кровотоке, что, однако, не отражалось на лептиновых рецепторах и посему наблюдалась общая недостаточность лептина.
Воздействия
На центральную часть (гипоталамическую)
Важно различать, что термины центральный, основной и прямой не являются синонимами: различают воздействие лептина на центральную (гипоталамическую) и периферическую (негипоталамическую) части; сам принцип действия лептина делится на прямой (без посредника) и непрямой (с посредником); а также различают функцию лептина – основную и побочную. Действие лептина в боковой части гипоталамуса подавляет чувство голода, а в средней части гипоталамуса вызывает чувство сытости.
В боковой части гипоталамуса лиептин подавляет чувство голода, поскольку нейтрализует эффекты нейропептида Y, вещества, выделяемого мочеполовым трактом и гипоталамусом и вызывающего голод. Также нейтрализует эффекты анандамина, который привязывается к тем же рецепторам, что и THC и способствует возникновению чувства голода.
В средней части гипоталамуса лептин вызывает чувство сытости, поскольку способствует синтезу α-MSH, который подавляет чувство голода.
В связи с этим, повреждение передней части гипоталамуса может вызывать анорексию (поскольку не поступает достаточное количество сигналов о голоде), а повреждение в средней части гипоталамуса способствует возникновению чувства чрезмерного голода (поскольку не поступает достаточное количество сигналов о насыщении). Данное свойство подавление аппетита носит долговременный характер в сравнении с быстрым подавителем голода холецистокинином и более медленным подавителем голода, вырабатываемым после приема пищи. Отсутствие лептина (или его рецептора) способствует возникновеию неконтролируемого чувства голода, что приводит к ожирению. Пост и низкокалорийная диета могут понижать уровень лептина. Уровень лептина изменяется более заметно при снижении количества потребляемой пищи, нежели чем при увеличении. Изменение уровня лептина зависит от энергетического баланса и связано, прежде всего, с аппетитом и количеством потребляемой пищи, нежели чем с уже накопленным жиром.
В медиобазальном гипоталамусе лептин, путем воздействия на свои рецепторы, контролирует количество принимаемой пищи и расход энергии.
Привязываясь к нейронам нейропептида Y в дугообразном ядре, лептин снижает активность данных нейронов. Лептин направляет сигналы в гипоталамус о состоянии насыщения. Более того, лептиновые сигналы упрощают отказ от высококалорийной еды. Активация рецепторов лептина ингибирует нейропептид Y и агути-связанный пептид, а также активирует α-меланоцит-стимулирующий гормон. Нейроны нейропептида Y являются ключевым элементом в регулировании чувства голода; при введении низких доз данных нейронов в мозг подопытных животных наблюдалось улучшение аппетита, а выборочное уничтожение данных нейронов у мышей способствовало развитию анорексии. C другой стороны, α-меланоцит-стимулирующий гормон является важным медиатором чувства насыщения, и различия в генах для рецептора данного гормона способствуют возникновению ожирения у человека. Лептин взаимодействует с шестью типами рецепторов (Ob-Ra–Ob-Rf, or LepRa-LepRf) которые, в свою очередь, кодируются одним геном LEPR. Ob-Rb – единственный рецептор, который передает сигналы внутриклеточно посредством сигнальных путей Jak-Stat и МАПК и располагается в гипоталамическом ядре. Считается, что лептин проникает в мозг через сосудистое сплетение, где переносящим механизмом может служить ярко выраженная форма молекулы лептинового рецептора. Когда лептин привязывается к рецептору Ob-Rb, он активирует stat3, коротый фосфорилируется и попадает в ядро, вызывая изменения в экспрессии гена – снижение экспрессии эндоканнабиноидов, ответственных за увеличение чувства голода. В ответ на действие лептина, нейроны рецептора видоизменяют количество и типы синапсов, воздействующих на них. Увеличение уровня мелатонина приводит к снижению количества лептина, однако мелатонин вместе с инсулином могут увеличивать уровень лептина, таким образом уменьшая чувство голода во время сна. Частичный отказ от сна также может приводить к снижению уровня лептина. У мышей, которых лечили с помощью лептина или сочетания лептина и инсулина наблюдался лучший метаболизм в сравнении с теми особями, которых лечили только инсулином: уровень сахара в крови был более устойчив, снижался уровень холестерина, а также снижался прирост жира в организме.
Воздействие на периферическую (негипоталамическую) часть
Негипоталамические цели лептина называют периферическими, в сравнении: гипоталамические цели называют центральными. Рецепторы лептина находятся в клетках различных типов. Воздействия на периферическую и центральную части различаются в зависимости от физиологических состояний и видов живых существ. В периферической части лептин является модулятором расхода энергии, модулятором метаболизма матери и плода, отвечает за зрелость, является активатором иммунных клеток, активатором бета инсулярных клеток, а также отвечает за рост. Более того, лептин взаимодействует с другими гормонами и регуляторами расхода энергии: инсулином, глукагоном, гормоном роста, глукокортикоидами, цитокинами и метаболитами.
Система кровообращения
В ходе экспериментов над мышами было выявлено, что лептин или его рецепторы играют роль в модуляции активности T клеток в иммунной системе. Лептин/его рецепторы модулируют ответную реакцию иммунной системы на атеросклероз, который может быть вызван ожирением. Экзогенный лептин может способствовать регенирации тканей путем улучшения фактора роста эндотелия сосудов. Гиперлептинемия, вызванная инфузией или геном аденовируса, у мышей приводит к снижению кровяного давления.
Зрелые легкие
В зрелых легких лептин участвует в формировании липофибробластов, поскольку при постепенной растяжке тканей под действием альвиолярного эпителия выделяется PTHrP. Лептин из мезодермы, в свою очередь, воздействует на лептиновый рецептор, содержащийся во втором типе альвеолярных пневмоцитах эпителия и вызывает поверхностную экспрессию, что является одной из основных функций данных пневмоцитов.
Репродуктивная система
Овуляторный цикл
У мышей, и в меньшей степени у людей, лептин воздействует на репродуктивную функцию у обоих полов. У женского пола овуляторный цикл связан с энергетическим балансом (положительным или отрицательным в зависимости от набора или снижения веса) и с энергетическим потоком (сколько энергии поглощается и расходуется) и гораздо менее связан с энергетическим статусом (уровнем жира в организме). Когда энергетический баланс отрицателен (когда женщина голодна) или же когда энергетический поток слишком высок (когда женщина занимается физическими упражнениями и одновременно потребляет достаточно калорий) овуляторный цикл прекращается наряду с менструацией. Лишь в том случае, когда у женщины крайне снижено содержание жира в организме, менструацию может прекратить и энергетический статус. Уровень лептина за пределами нормы может негативно сказаться на качестве яйцеклетки и на оплодотворении in vitro. Лептин участвует в репродукции путем стимуляции гормона, отвечающего за выброс гонадотропина из гипоталамуса.
Беременность
Плацента вырабатывает лептин. На протяжении беременности уровень лептина повышается и снижается после родов. Лептин также присутствует в зрелых мембранах и тканях матки. Лептин сдерживает сокращения матки. Лептин играет роль в гиперемезисе при беременности (сильная тошнота с утра), в болезни поликистозных яичников, а гипоталамный лептин задействован в росте костей у мышей.
Период лактации
Иммунореактивный лептин содержится в женском грудном молоке. Лептин, содержащийся в материнском молоке, также был обнаружен в крови кормящихся детенышей разных животных.
Половое созревание
Вместе с киссептином, лептин влияет на начало полового созревания. Высокий уровень лептина, наблюдающийся в основном у женского пола, страдающего ожирением, может послужить толчком к ранней менархе, что, в свою очередь, может приводить к прекращению роста, поскольку во время менархии начинается секреция эстрогена, которая вызывает раннее формирование эпифиза.
Кости
Впервые способность лептина к регулированию костной массы была выявлена в 2000 году. Лептин способен влиять на метаболизм костной ткани посредством прямой сигнализации через мозг. Лептин снижает содержание губчатого вещества в костях, однако увеличивает кортикальный слой кости. Данная особенность лептина способствует увеличению размера костей, а также их прочности (наряду с увеличением общей массы тела). Метаболизм костной ткани может регулироваться через симпатический отток, поскольку симпатические пути иннервируют костную ткань. В костях было обнаружено несколько молекул, связанных с сигналами мозга (нейропептидов и нейротрансмиттеров) включая адреналин, норадреналин, серотонин, вазоактивный пептид интестинальный пептид и нейропептид Y. Лептин привязывается к своим рецепторам в гипоталамусе, где посредством симпатической нервной системы регулирует метаболизм костной ткани. Лептин также может влиять на метаболизм костной ткани путем поддерживания баланса между поступающей в организм энергией и путем IGF-I. Применение лептина для борьбы с заболеваниями, связанными с ростом костей, такими как недостаточное заживление переломов, выглядит многообещающим.
Мозг
Рецепторы лептина распологаются не только в гипоталамусе – также в других участках мозга, частично в гиппокампе. Поэтому было принято решение классифицировать рецепторы лептин в мозге относительно их расположения – центральные (гипоталамические) и периферические (негипоталамические).
Иммунная система
На снижение уровня лептина влияют в основном те же факторы, что и вызывают воспалительные процессы – тестостерон, сон, стресс, недостаток калорий и содержание жира в организме. Поскольку доподлинно известно, что лептин задействуется в ходе отклика иммунной системы, было предположено, что с помощью лептина можно выявлять воспалительные процессы, вызванные цитокинами. Как со структурной, так и с функциональной точки зрения, лептин напоминает IL-6 и входит в состав суперсемейства цитокинов. Циркулирование лептина влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что говорит о задействованности лептина в протекании стресса. Высокий уровень содержания лептинов повышает количество белых кровяных телец как у мужчин, так и у женщин. Как и в случае хронического воспаления, хронически повышенный уровень лептина приводит к ожирению, перееданию и болезням, вызываемых воспалительными процессами, включая гипертонию, метаболический синдром и болезни сердечно-сосудистой системы. Хотя лептин и связан с жировой массой, что интересно, физические упражнения не влияют на размер жировых клеток и на факт переедания, то есть лептин не высвобождается (для сравнения, IL-6 высвобождается в ответ на мышечные сокращения, что достигается благодаря упражнениям). Посему ведутся обсуждения касательно того, что лептин реагирует только на воспаление, вызванное жиром. Лептин является проангиогенным, провоспалительным и митогенным фактором, действенность которого возвышена лишь благодаря принадлежности к семейству цитокинов в раковых клетках. По сути, увеличение уровня лептина (при приеме калорий) действует как механизм провоспалительной ответной реакции и предотвращает чрезмерное воздействие на клетки, которое вызывает переедание. Когда рост жировых клеток или их количество не поспевает за объемом потребляемых калорий, происходит стресс, приводящий к воспалительным процессам на клеточном уровне и эктопического жира, то есть происходит вредное накопление жира во всех внутренних органах, артериях и мышцах. Рост инсулина при чрезмерном потреблении калорий провоцирует выброс лептина. Данное инсулин-лептиновое взаимодействие также наблюдается при увеличении экспрессии гена IL-6 и секреции из преадипоцитов. Более того, концентрация лептина в сыворотке крови значительно увеличивается при приеме аципимокса (используется для расщепления жиров). Данное открытие может помочь в избавлении от вредного накопления жиров и также объясняет связь хронически повышенного лептина с накоплением эктопического жира у людей, страдающих ожирением.
Роль лептина в ожирении и снижении веса
Ожирение
Хотя лептин и снижает аппетит, концентрация лептина в крови людей, страдающих ожирением (ввиду процентного соотношения жира/не жировых тканей), значительно выше, чем у здоровых людей. Это приводит к невосприимчивости лептина, которая вырабатывается подобно невосприимчивости к инсулину у людей с диабетом второго типа, и еще большее повышение лептина не помогает контролировать вес и, как следствие, не способствует снижению массы тела. Для решения данной проблемы было предложено несколько вариантов. Например, изменения в сигнализации лептинового рецептора в дугообразном ядре. Наряду с этим, изменения пути пересечения лептином гематоэнцефалитического барьера. Исследования уровня лептина в цереброспинальной жидкости показали, что при пересечении гематоэнцефалитического барьера и достижении гипоталамуса у людей, больных ожирением, концентрация лептина снижается. Было выявлено, что уровень лептина в цереброспинальной жидкости в сравнении с уровнем в крови у людей, больных ожирением, ниже, чем у людей с нормальным весом. Причиной тому может служить повышенный уровень триглицерида, который воздействует на лептин при пересечении гематоэнцефалитического барьера. Хотя дефицит поступления лептина из плазмы в цереброспинальную жидкость наблюдается у людей, страдающих ожирением, у них содержание уровня лептина в цереброспинальной жидкости превышает показатель у худых людей на 30%. Это высококе содержание не позволяет предупредить ожирение, поскольку число и качество лептиновых рецепторов в гипоталамусе у людей с ожирением в пределах нормы и отмечается лептин-резистентность. Когда лептин привязывается к лептиновому рецептору, он активирует ряд путей. Лептин-резистентность может быть вызвана дефектами в ходе одной из стадий данного процесса, в частности, дефектами в путях JAK/STAT. Мыши с мутацией в гене лептинового рецептора, который предотвращает активацию STAT3, страдают от ожирения и гиперфрагии. Пути PI3K также могут влиять на лептин-резистентность, что было выявлено в ходе исследований на мышах путем искусственного блокирования PI3K сигнализации. Пути PI3K также активируются инсулиновым рецептором и, следовательно, являются важной областью взаимодействия лептина и инсулина как часть энергетического гомеостаза. Путь инсулин-PI3K может делать РОМС нейроны нечувствительными к лептину посредством гиперполяризации. Потребление продуктов, содержащих высокий уровень лептина с раннего детства влияет на снижение уровня лептина и снижение экспрессии лептинового рецептора мРНК у крыс. Продолжительное потребление фруктозы крысами привело к увеличению уровней триглицеридов и способствовало выработки резистентность к инсулину и лептину. Однако другое исследование показало, что сопротивление лептина вырабатывалось только при условии высокого содержания фруктозы и высоком уровне жира в рационе. В ходе еще одного исследования выявилось, что высокий уровень фруктозы у крыс, которых кормили жирной пищей, способствовал смягчению лептин-резистентности. Данные противоречивые результаты указывают на то, что еще до конца не изучено, что же именно вызывает резистентность к инсулину. Лептин, как известно, взаимодействуют с амилином, гормоном, участвующим в процессе опорожнения желудка и создающим ощущение сытости. Когда и лептин, и амилин давались лептин-резистентным крысам с ожирением, наблюдалась значительное снижение массы тела. Ввиду возможности амилина поворачивать резистентность лептина вспять, он часто рекомендуется людям, страдающим ожирением. По сути, задача лептина – оповещать о недостаточном количестве жира в оргазме и побуждать к их восстановлению для выживания, а не служить сигналом для предотвращения переедания. Уровень лептина у животных оповещает их о достаточном количестве накопленной энергии и побуждает их к ее растрате, нежели чем к получению еще большего количества еды. Возможно, резистентность к лептину является естественной у млекопитающих и несет в себе некое значение для выживания. Резистентность к лептину (наряду с резистентностью к инсулину и увеличением массы тела) наблюдается у крыс, которым предоставляется неограниченный доступ к вкусной и насыщенной пище. Данный эффект меняет свое направление, когда пищу заменяют на менее насыщенную. Этот факт также несет в себе эволюционную значимость: способность к накоплению чрезмерного количества энергии при кратковременном доступе к насыщенной пище может помочь выжить, поскольку возможности «переесть» больше может не представиться.
Ответная реакция на снижение веса
Люди, придерживающиеся диеты, а особенно те, у которых наблюдается избыток жировых клеток, испытывают снижение уровня циркуляции лептина. Данная особенность способствует снижению тироидной активности, тонусу симпатической нервной системы расходу энергии в скелетной мышце, а также к повышению мышечной эффективности и тонусу парасимпатической нервной системы. В результате человек, похудевший больше своего естественного веса, имеет меньшую интенсивность основного обмена,чем люди, не худевшие и с естественной массой тела. Снижение уровня циркуляции лептина также приводит к изменениям мозговой активности в областях, ответственных за регуляцию, контроль эмоций и мыслей об аппетите, которые, однако, восстанавливаются с началом приема лептина.
Терапевтическое использование
Лептин
В США лептин используется при недостаточности лептина и общей липодистрофии.
Аналог метрелептин
Примерно с 2011 года исследователи Всемирной организации здравоохранения начали обращать внимание на потенциальную опасность ожирения. С этого времени оно уже начало все больше приобретать черты эпидемии, и ожирению стали подвластны даже дети. Еще несколькими годами ранее учеными был обнаружен лептин - гормон, который отвечает за ощущение сытости и может применяться в лечении этого заболевания.
Побочный эффект исследований парабиоза
История открытия этого с исследованиями американского ученого Херви, которого интересовали процессы парабиоза. Этот процесс представляет собой биологическое сращивание в искусственных условиях двух, а иногда и трех животных. При этом у них устанавливается общая система кровообращения, а также лимфы. Исследования подобного рода были необходимы для того, чтобы изучить взаимодействия между собой гормонов и срощенных тканей.
Ученый был заинтересован в тщательном описании всех функций гипоталамуса. Как это часто случается в науке, между делом в процессе его исследований был открыт гормон сытости лептин. Уже к 1998 году об этом веществе было опубликовано порядка 600 статей.
Каковы функции лептина в организме?
В переводе с древнегреческого языка его название означает «стройный, слабый». Однако последним словом его никак нельзя назвать. Ведь его роль в организме очень велика. Лептин - гормон, который относится к особой категории веществ под названием адипокины. В отличие от других гормонов, они вырабатываются не органами эндокринной системы, а жировой тканью. Адипокины в организме несут информационную функцию. Например, лептин способен передавать в гипоталамус сведения о том, насколько больше или меньше жира стало в теле после приема пищи. В свою очередь, гипоталамус регулирует количество принимаемой пищи - увеличивает или уменьшает аппетит.
Функции лептина не могут быть недооценены. Он способствует подавлению аппетита, усиливает процессы термогенеза, то есть перевода жиров в энергию и обратно. Лептин принимает участие в производстве дофамина. В женском организме лептин оказывает влияние на регулярность менструального цикла. Также он улучшает функционирование всей женской репродуктивной системы в целом. Кроме того, этот пептид принимает участие в повышении иммунитета.
Лептин работает в тесной кооперации с гипоталамусом. Когда человек употребляет пищу, именно в гипоталамус с его помощью поступают сигналы, которые вызывают чувство насыщения. Взаимосвязь же лептина и дофамина была открыта учеными не так давно. Сейчас имеются предположения о том, что как волнение, так и желание что-нибудь перекусить, появляются по причине нехватки дофамина и лептина одновременно.
Уровень лептина и индивидуальные нормы
Показатели лептина могут быть разными в зависимости от принадлежности к той или иной возрастной группе. Также количество вырабатываемого лептина зависит от пола. До наступления полового созревания у мальчиков и у девочек примерно одинаковое количество лептина. Затем ситуация кардинально меняется. Так как в женском организме всегда больше то и уровень лептина с наступлением пубертата у девочек становится выше. Также на этот показатель влияют эстрогены.
Состав гормона
Лептин - гормон, который по своей конструкции является пептидом. В его состав входит 167 веществ - остатков аминокислот. Большая часть этого гормона вырабатывается непосредственно жировыми клетками. Однако помимо них он может производиться и другими типами клеток. А именно, плацентой, эпителием молочных желез, слизистой желудка, скелетными мышцами.
Повышенный уровень лептина как фактор ИБС
Однако как низкие, так и высокие показатели любого гормона оказывают отрицательное воздействие на организм. Так же действует и лептин. Гормон повышен - что это значит, и каким образом его количество может отрицательно сказываться на организме? В первую очередь, высокие показатели лептина являются фактором риска различных заболеваний. К примеру, повышенный лептин провоцирует увеличение продольных тканей и отложение различных солей в кровеносных сосудах, что и ведет к ИБС.
Лептин и сахарный диабет
Нарушение баланса лептина имеет отношение ко многим заболеваниям. Еще одним опасным последствием сбоя в его работе является диабет. К этой болезни, как выяснили недавно медики, имеет непосредственное отношение гормон лептин. За что отвечает этот пептид в данном случае? В организме здорового человека лептин повышает количество глюкозы, выводимой внешними органами. Также он снижает в поджелудочной железе. Когда в организме находится большое количество лептина, это становится причиной выработки огромного количества инсулина. Усиливает чувствительность организма к инсулину также лептин. Гормон повышен у тех людей, которые имеют генетическую предрасположенность или подвержены другим факторам риска, провоцирующим диабет.
Взаимодействие пептида с другим гормоном
Одним из основных «напарников» лептина в регуляции пищевого поведения является «гормон голода». Лептин и грелин (так называется этот гормон) взаимодействуют друг с другом, выполняя противоположные функции. Грелин вызывает ощущение голода, и подавляется сразу после приема пищи. Недавно стало известно, что также этот пептид провоцирует набор массы тела в долгосрочной перспективе. Также он вырабатывается в повышенных количествах при стрессовой ситуации. Именно поэтому после напряженного разговора так хочется чего-нибудь перекусить.
Как ведет себя при диете лептин. Гормон и чувство насыщения
К сожалению, большое число поклонников диет следуют указанным в них правилам без должной оценки всех возможных рисков для организма. Большая часть диет предписывает сниженный уровень потребления углеводов и жиров, в обмене которых принимает активное участие гормон лептин. За что отвечает перед собой каждая девушка или женщина, которая бездумно решается сесть на жесткую диету, например, общеизвестную «кремлевскую»? Самый главный риск связан с нарушением обмена веществ. Ведь эта диета предполагает существенное ограничение в потреблении углеводов. Кроме того, при ней практически запрещены жиры, а это также способно привести к различным эндокринным нарушениям.
Многие слышали о том, что после диеты вес может возвратиться, и даже в большем объеме. Это связано с тем, что мозг гораздо меньше начинает реагировать на лептин. Иными словами, после этого реакция гипоталамуса на лептин становится в разы ниже. Недавно похудевшая девушка все так же постоянно чувствует голод, в результате набирая еще больше веса. Кроме того, мозг, получив в начале диеты достаточное количество сигналов о наступлении «голодных времен», отдает команду расходовать как можно меньше энергии. Поэтому спорт и физические упражнения становятся настоящим испытанием - а скорее всего, такая девушка начнет вести малоподвижный образ жизни.
Есть ли толк от диеты?
Конечно, в процессе похудения можно потерять большое количество жировых отложений, и при этом в довольно сжатые сроки. Однако при этом падает и лептин. Гормон повышен - что это значит для того, кто собирается сесть на диету? Скорее всего, его уровень значительно понизится уже в первую неделю. Уйдут и жировые отложения - но есть ли в этом смысл, если мозг утрачивает способность ощущать голод и постоянно находится в состоянии «чрезвычайного положения»? При наступившей резистентности к лептину можно очень легко набрать вес уже в первые дни после окончания диеты.
Людям, которые страдают от излишнего веса или ожирения, со временем становится все сложнее похудеть. Ведь их организм становится все менее чувствительным к лептину. С каждым приемом пищи им нужно съесть больше, так как их мозг, уже практически не реагирующий на гормон насыщения, уверен, что организм голодает. Лептин - гормон насыщения - перестает быть для них таковым.
Способ сбалансировать лептин и грелин
Единственный способ выйти из этого порочного круга - заняться аэробными физическими упражнениями. Это поможет постепенно вернуть чувствительность гипоталамуса к лептину. В свою очередь, гормон голода грелин также приходит при этом в норму. Исследования показали, что даже получасовая аэробная нагрузка помогает существенно снизить концентрацию грелина в крови. Таким образом, интенсивные физические упражнения помогают, как избавиться от лишнего жира, так и уменьшить аппетит.
Для лучшего управления балансом лептина и грелина в организме исследователи дают следующие рекомендации. Во-первых, необходимо соблюдать строгий режим дня - ложиться спать около десяти вечера и вставать в шесть утра. Во-вторых, нужно каждое утро заниматься зарядкой или другими физическими упражнениями. Даже небольшая физическая нагрузка на пустой желудок, как показали исследования, помогает улучшить чувствительность к глюкозе и инсулину. А это - хороший способ предупредить диабет.
«Нет - еде, да - движению!» - с таким лозунгом многие полные люди начинают борьбу с лишним весом, превращая ограничения в меню в свою религию. Почему же этот «опиум для народа» не работает? Почему даже те, кто сидят на жесточайшей диете, не могут похудеть? Ответ до обидного прост: потому что не умеют контролировать уровень лептина - гормона, который повинен в бедах полных людей. Секретом того, как подружиться с этим несговорчивым врагом стройности, получившим оригинальное название гормона сытости, поделится сайт.
Гормон против диеты?
Полтора миллиарда человек - такова пугающая цифра по данным ВОЗ страдающих от ожирения во всем мире. В Америке полных людей - 35%, в Англии - 25%, в Украине - 26% женщин и 16 % мужчин. На ком или на чем лежит вина за лишние килограммы? Этой проблемой озабочены ученые во всем мире. Не так давно их усилия по поиску «виновного» увенчались успехом.
Прорыв наметился в конце прошлого века, когда испанские врачи провели эксперимент, посадив сотню обремененных лишним весом человек на недельную низкокалорийную диету. Поначалу было похоже, что эксперимент удался: участники потеряли до 5% веса. Когда же спустя 4 месяца все члены группы были вновь собраны с целью узнать, удалось ли им сохранить результат, ученые мужи испытали шок: большинство участников вернулись к своему «доэкспериментальному» весу. И это при том, что они продолжали сидеть на диете!!!
Похоже, что и сколько они едят, было уже неважно, ведь организмы испытуемых не распознавали качество, свойства и количество пищи. Их «гормональные термостаты» работали на полных оборотах, но функционировали неправильно, поскольку не высылали в мозг объективную информацию о питании.
У тех участников эксперимента, которые так и не смогли сбросить вес, испанские ученые обнаружили высокий уровень гормона под названием лептин.
Что такое лептин и с чем его едят?
Открытый в 90-х годах прошлого века гормон «заведует» аппетитом, уровнем жира, а также регулирует энергетический обмен. Лептин - белковый гормон, производимый в жировой ткани. Уровень лептина пропорционален массе жировой ткани. Этот гормон информирует мозг, наелись ли мы и достаточно ли организму энергии. Высокий уровень лептина должен сигнализировать о том, что еды нам больше не нужно, а значит, чувство голода должно нас покинуть. Когда мозг приходит к выводу, что телу больше не нужно насыщаться, уровень лептина возвращается в норму. Есть нам больше не хочется, и организм начинает сжигать запасы жиров, метаболизм ускоряется. Предчувствую недоумение всех, кто прочитал эти строки. Ведь получается так: чем больше жира (то есть, чем больше лишнего веса), тем выше уровень лептина, а значит, тем меньше аппетит и тем быстрее организм сжигает жир! Тогда откуда берутся полные люди и почему не исчезает жир?! Увы, есть один нюанс: лептин действительно сигнализирует мозгу о поступлении жира в организм, НО! Но только о ДОСТАТОЧНОМ его количестве! Если же жира в переизбытке, то тут начинаются проблемы. Ноги у этих проблем растут из явления, которое называется лептиновой резистентностью, то есть снижением чувствительности к лептину.
Бессонница, высокое кровяное давление, необходимость в перекусах, безудержная страсть к сладкому, вспышки злости, тошнота после еды - все это симптомы лептиновой резистентности.
Причинами этого явления могут быть:
- резистентность к инсулину, что свидетельствует о преддиабетном состоянии (определяется по уровню сахара в крови);
- повышение уровня триглециридов в крови (может возникнуть из-за чрезмерного увлечения сладостями, рафинированными продуктами).
Признаки лептиновой резистентности:
- увеличение массы тела;
- неконтролируемое поглощение сладостей и соленых продуктов;
- «заедание» стресса;
- желание «что - то пожевать» перед сном;
- потребность перекусить после основного приема пищи;
- повышенное кровяное давление;
- бессонница;
- безуспешные попытки сбросить хотя бы пару килограмм;
- проблемы с концентрацией;
- неконтролируемые приступы злости;
- плохое самочувствие;
- тошнота после еды.
Почему важен контроль уровня лептина?
Итак, мы определились, что для успешного сжигания жира в организме важны два аспекта: достаточный уровень лептина и правильная работа рецепторов, передающих в мозг сигнал о насыщении. Но если все время ужесточать диету, уменьшая калории, то уровень лептина будет катастрофически понижаться, тормозя, таким образом, сжигание жира и, соответственно, процесс похудения. Ведь организм снижение уровня лептина считывает как угрозу голода и запускает «режим экономии» - то есть замедляет метаболизм.
Что касается сигналов о насыщении, то обычно мозг получает их примерно через 20 минут после начала трапезы. У тучных людей этот процесс часто занимает больше времени, да и лептиновая резистентность вносит свою лепту: мозг просто не слышит сигналов о том, что «топлива» достаточно и пора бы закрыть «топку». Отсюда и переедания, и постоянное чувство голода.
Как контролировать уровень лептина?
Восприимчивость к определенной концентрации лептина в крови обусловлена, в основном, генетически, однако огромное влияние на функционирование регуляторов жира оказывает диета и образ жизни. Что делать и как питаться, чтобы избавиться от проклятия лептиновой резистентности, чтобы уровень лептина был в норме и в коммуникации «лептин-мозг» не возникало сбоев? Для контроля уровня лептина важны 3 аспекта:
- Сон: полноценный 7-8-часовой (не меньше и не больше). У тех, кто спит положенное количество часов, отмечается более высокий уровень лептина при меньшем коэффициенте жира.
- Физическая активность. Регулярные, активные тренировки помогают контролировать уровень лептина.
- Правильное питание, полезные продукты.
На последнем аспекте остановимся подробнее. Хоть уровень лептина от количества калорий не особо зависит, все же поглощать все подряд и без меры не стоит. Прежде всего, нужно определиться с «правильными» продуктами. Итак, полезная еда - это:
- овощи: брокколи, капуста, морковь, спаржа, чеснок, лук-порей, болгарский перец, руккола, салат Ромен, шпинат, помидоры;
- травы и приправы: имбирь, жень-шень, корица, ромашка, черника, мята, куркума, зеленый чай, эхинацея, алоэ вера, листья одуванчика;
- фрукты: грейпфрут, вишня, черника, бананы, яблоки, апельсины;
- белое мясо, рыба.
Но и это еще не все. «Правильные продукты» нужно есть правильно, то есть придерживаться определенных принципов диеты.
Чтобы избавиться от эффекта йо-йо - возвращения сброшенных килограммов, важно контролировать уровень лептина, употребляя в пищу «правильные» продукты и придерживаясь определенных принципов диеты.
Диета для контроля уровня лептина
Основные правила питания, позволяющие контролировать уровень лептина, таковы:
- Не садиться резко на жесткие диеты, иначе организм включит «алярм» и начнет яростно оберегать жир.
- Питание должно быть разнообразным, состоящим, в основном, из овощей и фруктов (важно, чтобы они были разных цветов), а также хорошего качества рыбы и белого мяса.
- Блюда стоит обильно сдабривать приправами и травами (избегая перца чили и других жгучих специй).
- Орехи и семена (грецкие орехи, миндаль, семена кунжута, льна) должны быть свежими и ни в коем случае не жареными.
- Обогатить диету продуктами, содержащими полиненасыщенные жирные кислоты омега 3: лосось, тунец, бобовые (соя, красная и белая фасоль), а также упоминавшиеся уже орехи и семена.
- Употреблять продукты из зерновых с низким гликемическим индексом: макаронные изделия из твердых сортов пшеницы, коричневый рис, каши из пшена, ячменя.
- Ввести в меню продукты, богатые органическим протеином: жирную белую рыбу (например, камбалу, треску), мясо курицы и индейки, тофу, натуральный несладкий йогурт.
- Яйца есть правильно, оставляя желток целым, поскольку разбитый (например, в яичнице, омлете) выделяет токсичные продукты. Таким образом, целиком нужно есть вареные яйца, а вот яичницу или омлет делать только из белков.
- Исключить из диеты рафинированный сахар и все содержащие его продукты.
- Быть осторожным с углеводами (картофель, белый рис, белый хлеб), отказаться от продуктов с белым сахаром (выпечка, кондитерские изделия) и высоким гликемическим индексом (например, пиво).
- Ввести в рацион высококачественные пищевые добавки, богатые витаминами группы В, полиненасыщенными жирными кислотами омега 3, магнием, цинком.
- Избегать псевдо-низкокалорийных продуктов: искусственных подсластителей и безалкогольных диетических напитков, которые, как оказалось, тормозят сбрасывание веса.
- Есть не более 3 раз в день, без перекусов. Интервал между приемами пищи - 5 часов. При таком режиме организму ничего не останется, как «перекусывать» своими энергетическими запасами, то есть жиром.
- Завтрак должен быть высокобелковым. Это будет способствовать быстрому сжиганию жиров.
- Порции делать небольшими. Переедание способствует развитию лептиновой резистентности.
- Последняя еда в день - ужин. Запрет на любую пищу после ужина и на сон с полным желудком. Время между ужином и завтраком должно составлять 11-12 часов.
- Пить много воды, зеленый и черный чай, соки (овощные ягодные, вишневый, гранатовый).
Только взяв под контроль уровень лептина, придерживаясь принципов правильного питания и ведя здоровый образ жизни, вы сможете избежать эффекта йо-йо и навсегда избавиться от лишних килограммов.
Многие люди полагают, что накопление лишнего веса связано только с потреблением чрезмерного количества калорий и страшной ленью, не дающей эти калории сжигать. Ученые с таким объяснением нездорового увеличения веса согласны лишь отчасти. Ибо есть у ожирения один хорошо известный им виновник – гормон лептин.
Что такое лептин?
Лептин – это гормон, вырабатываемый жировыми клетками. Иногда его называют гормоном насыщения или, наоборот, гормоном голода.
Физиологическая роль лептина заключается в том, что, воздействуя на гипоталамус, гормон передает мозгу информацию о том, что в организме запасено достаточное количество жира, а, следовательно, можно перестать есть и начать сжигать калории с нормальной скоростью.
Помимо основной функции – регуляции энергетического баланса — у лептина есть и много дополнительных. Так он имеет влияние на фертильность, на работу головного мозга, на иммунитет.
Правильно работающая лептиновая «система» предохраняет человека от развития у него расстройств пищевого поведения – от анорексии и переедания.
К сожалению, в наши дни у многих людей лептин работает неправильно. Он защищает их от анорексии, но не может спасти от переедания. Почему?
Механизм действия лептина
Схема работы лептина довольно проста.
Лептин вырабатывают жировые клетки. И чем эти клетки объемнее, тем больше гормона они выделяют.
Из клеток жировой ткани лептин переходит в кровоток, который доставляет его в головной мозг, где он оказывает влияние на гипоталамус – зону мозга, контролирующую пищевое поведение и многие другие функции организма.
То есть клетки жировой ткани используют лептин в качестве посланца, который сообщает мозгу, что жира накоплено достаточно – можно передохнуть и не есть некоторые время.
Все просто и ясно. Почему же представленный цикл с отрицательной биологической обратной связью не всегда работает так, как ему предписано?
Повышен гормон лептин – что это означает?
У людей, страдающих лишним весом, клетки жировой ткани имеют очень большой объем и вырабатывают поэтому огромное количество лептина. Теоретически такой высокий уровень лептина должен полностью блокировать желание человека есть. Но этого не происходит.
Напротив, то гигантское количество лептина, которое циркулирует в крови у людей с избыточным весом, почти никак не воздействует на гипоталамус.
Данное состояние носит название лептиновой резистентности . При нём мозг видит лишь очень незначительную часть лептина, а потому думает, что надо потреблять больше пищи, так как тело голодает.
Более того, обманутый своей же невнимательностью мозг не только заставляет больше есть, но и дает сигнал всем остальным системам организма сжигать как можно меньше энергии. Ведь тело истощено – его надо беречь.
Таким образом, переедание и нежелание выполнять какую-либо физическую нагрузку являются не причиной набора лишнего веса, а естественными следствиями возникновения резистентности к лептину.
Причины возникновения резистентности к лептину
К настоящему моменту описано несколько причин возникновения резистентности гипоталамуса к лептину. Это:
- хроническое воспаление
- большое количество свободных жирных кислот в кровотоке
- повышенное выделение лептина жировыми клетками
- чрезмерное потребление самых разнообразных сахаров, в том числе и считающегося полезным и натуральным фруктового сахара
Поскольку все эти причины имеют место у людей с избыточным весом, формируется прочный круг. Лишний вес приводит к возникновению резистентности к лептину, которая, в свою очередь, помогает излишкам жира накапливаться дальше.
Почему диеты не работают?
Результаты большинства жёстких диет, дающих возможность быстро сбросить приличный вес, имеют лишь краткосрочные результаты.
Да, сначала организм худеет. И быстро. Но затем процесс нормализации веса останавливается и даже откатывается назад.
По мнению ученых, во многом за такой неблагоприятный исход похудения отвечает лептин, а точнее резистентность к нему.
Когда человек худеет, его жировые клетки уменьшаются в объеме, а, значит, начинают вырабатывать меньше лептина. При этом нечувствительность мозга к данному гормону никак не ослабевает. В результате мозг вообще перестает замечать лептин (ведь его стало заметно меньше) и впадает в панику – караул, голод!
Испуганный «голодом» мозг полностью гасит в себе . И включает программу выживания, подразумевающую поступление в организм как можно большего количества энергии и расход этой энергии в минимальных количествах.
В результате схуднувший человек страшно хочет есть и совершенно не желает двигаться. Физические упражнения становятся просто невозможными. Но не потому, что человек такой ленивый от природы, а потому, что мозг приказывает ему беречь энергию в условиях «голода».
Как избавиться от резистентности к лептину?
Худеющих очень часто волнует ответ на вопрос «как понизить лептин?». Но выше уже было сказано, что снизить лептин легко – достаточно быстро похудеть, что можно сделать при помощи разнообразных экстремальных диет.
Здоровья эти диеты не прибавляют, но быстро сжечь некоторую часть излишних жировых отложений помогают. Уменьшаются жировые отложение – снижается и уровень лептина. Но толку-то, когда мозг по-прежнему страдает от резистентности к данному гормону?
Прежде чем садиться на какую-либо быструю диету, надо уменьшить лептиновую резистентность, а не уровень лептина как таковой. В противном случае результаты диеты будут заметны лишь первые два дня.
Повысить чувствительность мозга к лептину можно при помощи нескольких приемов, которые подразделяются на диетические и недиетические.
Диетические способы уменьшения лептиновой резистетности
- Первое и самое важное — надо оградить организм от сахаров, в том числе и от «полезного» — фруктового . Так как именно .
Кроме того, необходимо полностью исключить из своего рациона все искусственные подсластители. Установлено, что, несмотря на то, что эти вещества не несут в себе калорий, они умеют увеличивать уровень лептина и способствуют развитию резистентности к нему.
- Улучшение липидного профиля (снижение уровня триглицеридов). Чтобы улучшить липидный профиль, необходимо, во-первых, уменьшить поступление в организм углеводов. Об этом уже было сказано выше.
А, во-вторых, необходимо предоставить организму в надлежащем количестве . И вот тут-то многие худеющие совершают одну из , мешающих сбрасывать лишний вес, — они отказываются от жиров. И в результате не худеют, а толстеют.
Питание при правильном похудении и подготовке к нему обязательно должно включать в себя насыщенные и мононенасыщенные жиры: сливочное и топленое масло (другие, трансжиры и вредные растительные масла, огромное количество сахаров и подсластителей, ароматизаторы, консерсерванты и так далее, далее, далее. В одних только .
Поэтому для того, чтобы избавиться от хронического воспаления и прочих напастей, увеличивающих резистентность к лептину, надо обязательно исключить из своего рациона все промышленно произведённые продуты питания от паштетов до творожков.
Увеличение чувствительности к лептину при помощи недиетических подходов
Недиетических подходов всего два. Это – обязательные физические нагрузки и здоровый сон, добиться которого можно при помощи .
Заключение
В большинстве случаев лишний вес и ожирение не являются следствием лени или желания все время есть от жадности и скуки.
Неправильное питание (не обязательно избыточное) приводит к тому, что развивается резистентность к гормону насыщения лептину, и именно это состояние не дает расставаться с лишними килограммами и провоцирует их дальнейшее накопление.
Поэтому чтобы устойчиво похудеть, надо не садиться на быстрые экстремальные диеты, а переходить на постоянное здоровое питание. Это обеспечит избавление от резистентности к лептину и, как следствие, похудение.