А.В. Зилов, к.м.н., кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа определяет чрезвычайно высокий спрос на препараты, предназначенные для его лечения. Рассмотрим, каковы основные направления воздействия различных групп гипогликемических ЛС на патогенетические аспекты заболевания, какие препараты занимают приоритетное место в клинической практике.

Сахарный (СД) - группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые возникают в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или при сочетании обоих факторов.

Во всех странах заболеваемость СД катастрофически растет, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В РФ на 1 января 2010 г. зарегистрировано более 3 млн. больных СД, причем около 2,2 млн. из них страдают СД 2 типа. Распространенность заболевания в РФ и в мире увеличивается именно за счет СД 2 типа, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т.н. метаболического синдрома, включающего висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и ряд иных проявлений.

Метаболический синдром и СД 2 типа как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах. С 90-х годов прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастает.

Задачи лечения

В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия(в первую очередь постпрандиальная - после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина. В связи с этим одной из основных целей терапии СД 2 типа является поддержание не только нормального уровня глюкозы в крови, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не единственные проявления СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной задачей в лечении СД является нормализация гликемии. Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (Англия) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа.

Так, уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c - важнейшего лабораторного индикатора течения СД) на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечнососудистой смертности - на 14%, нарушений микроциркуляторного русла - на 37%. Вместе с тем снижение HbA1c на 2 и 3% уменьшает риск смерти при СД 2 типа на 42 и 63% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно-сосудистое заболевание. Риск развития сердечно-сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом или уже перенесших инфаркт миокарда.

Еще недавно на начальных этапах СД 2 типа при отсутствии клинических симптомов и умеренной (до 8-10 ммоль/л) гипергликемии в качестве основы лечения рекомендовали диетотерапию . Однако спустя уже несколько месяцев после дебюта заболевания большинству больных требуется прием целевых ЛС. В связи с этим с 2006 г. в большинстве стран мира фармакотерапия стала назначаться пациентам с момента постановки диагноза СД 2 типа. Показанием к интенсификации лечения является недостижение целевых показателей гликемии, в частности сохранение гликемии натощак > 7 ммоль/л и/или HbA1c > 7,0%. Добавим, что спустя 3-4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии, а многие пациенты в использовании экзогенного инсулина.

На сегодняшний день в арсенале специалистов есть широкий выбор гипогликемических ЛС, воздействующих на самые разные механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис.).

Рисунок. Пути терапевтического воздействия на гипергликемию при СД 2 типа

Первая линия терапии

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 последние несколько лет прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином (Глюкофаж ) - единственным представителем данной группы, применяемым в настоящее время. Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 г., и сегодня по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает постпрандиальную гликемию за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции (табл.).

Таблица. Снижение уровня HbA1c при применении различных групп ЛС

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является увеличение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводитк блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Глюкофаж оказывает действие на инсулиновые рецепторы клеток, повышая их сродство к гормону, а также усиливает транслокацию транспортеров глюкозы, что увеличивает ее поглощение клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект Глюкофажа проявляется также за счет его действия в слизистой тонкого кишечника, где препарат активирует анаэробный гликолиз. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который направляется в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Подчеркнем, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, и риск развития лактатацидозане возрастает. Другим механизмом действия метформина на гликемию, связанную с приемом пищи, является его влияние на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Благоприятное влияние метформина на липидный профиль крови связано со снижением уровня триглицеридов (до 30-45%), свободных жирных кислот (на 10-17%), замедлением процессов липолиза. Клинические и метаболические действия Глюкофажа нашли выраженное подтверждение в исследовании UKPDS за почти весь 20-летний период наблюдений.

Особое место принадлежит метформину в профилактике развития СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) выявило снижение развития заболевания на 31% в груп пе лиц, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина как средства, предупреждающего переход нарушения толерантности к глюкозе в СД 2 типа, наиболее очевидна у пациентов с избыточной массой тела и в более молодой возрастной группе.

Глюкофаж является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак у всех пациентов с СД 2 типа вне зависимости от массы тела. Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять до 2,5-3 г/сут. в несколько приемов. В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечнососудистой патологии, у лиц с гипоксией и при дисфункции печени. Вместе с тем за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза при приеме метформина. Отметим, что, наряду с «обычными» формами метформина (Глюкофаж, Сиофор, Метфогамма и др.), недавно в России появилась пролонгированная форма этого ЛС - Глюкофаж Лонг (500 мг и 750 мг). В отличие от таблеток с обычной динамикой высвобождения Глюкофаж Лонг обеспечивает замедленный выход и равномерную концентрацию лекарственного вещества в крови в течение суток. Это позволяет применять препарат 1 раз в день.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи.

Помимо фармакокинетических преимуществ, Глюкофаж Лонг характеризуется также более благоприятными показателями переносимости в сравнении с традиционнымметформином. В исследованиях было установлено, что 30-40% больных при приеме метформина в обычной форме жалуются на диспептические явления: диарею, метеоризм, боли в животе. Применение пролонгированного препарата позволяет минимизировать эти нежелательные явления.

Вторая линия

При неэффективности метформина, согласно принятым в РФ рекомендациям к лечению, в схему терапии СД 2 типа добавляются «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию), производные сульфонилмочевины (ПСМ) или глиниды (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию), пиоглитазон (дорог, но нет риска гипогликемий). Альтернативой такой терапии может служить назначение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) или аналогов глюкагоноподобного пептида (аГПП-1).

Остановимся подробнее на вышеуказанных группах ЛС.

ПСМ подразделяются на 3 поколения:

1. глибенкламид (Манинил );
2. гликлазид (Диабетон МВ, Глидиаб МВ и др.), глипизид (Глибенез ретард );
3. глимепирид (Амарил, Глемаз и др.).

ПСМ эффективно стимулируют секрецию инсулина, что приводит к быстрому гипогликемическому эффекту. Эти препараты симулируют выброс инсулина при любом исходном уровне гликемии, поэтому они наиболее часто вызывают развитие гипогликемий. Отрицательной стороной их действия является быстрое истощение инсулин-продуцирующей функции и достаточно скорый переход к инсулинотерапии. Более всего это касается ПСМ I поколения. При впервые выявленном СД 2 типа отмечается быстрое «ускользание» эффекта от ПСМ, что делает проблематичным долговременный контроль гликемии с их помощью в дебюте болезни.

Первая линия медикаментозного лечения СД 2 прочно закреплена за бигуанидами, а точнее - за метформином.

Отметим, что в комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина, поскольку такой «тандем» улучшает как секрецию инсулина, так и его действие. В этой группе интерес представляет препарат Глюкованс , объединяющий в своем составе глибенкламид и метформин. Первый активный компонент в Глюковансе содержится в микронизированной форме, что обеспечивает более быстрое его высвобождение из препарата по сравнению со стандартными таблетками глибенкламида, более эффективное подавление постпрандиальной гипергликемии в первые 3 часа после еды и снижение риска развития гипогликемии. Наличие двух дозировок у Глюкованса (2,5 мг глибенкламида + 500 мг метформина и 5 мг глибенкламида + 500 мг метформина) обеспечивает удобство терапии и повышает приверженность пациентов к лечению.

В комбинированной терапии СД 2 типа одной из наиболее предпочтительных является комбинация ПСМ и метформина.

До недавнего времени ПСМ составляли первый ряд терапии СД 2 типа, в т.ч. и в дебюте заболевания. Теперь же появление нового класса препаратов (иДПП-4) с низким риском развития гипогликемий, отсутствием прибавки массы тела и потенциальной возможностью сохранения массы β-клеток ПЖ позволяет отсрочить назначение ПСМ на более позднее время.

Глиниды и ТЗД

Глиниды , представленные репаглинидом (НовоНорм ) и натеглинидом (Старликс ), - относительно новый класс сахароснижающих препаратов, механизм действия которых направлен на стимуляцию секреции инсулина β-клетками ПЖ. Действие данного класса ЛС направлено преимущественнона нормализацию постпрандиальной гликемии, однако сопряжено с достаточно высоким риском развития гипогликемий. Прием их нежелателен при дисфункции печени, они не изучены в отношении лекарственных взаимодействий. Один из факторов, лимитирующих прием данного класса ЛС, - необходимость приема препаратов непосредственно перед каждым приемом пищи, что может снизить комплаентность пациентов.

Среди тиазолидиндионов (ТЗД) в настоящее время в России зарегистрировано 2 ЛС - пиоглитазон (Актос, Диабнорм и др.) и росиглитазон (Авандия и др.). За 10-летний период клинического применения накопилось немало противоречивых данных по отношению к данному классу препаратов. Так, в рекомендациях Американской диабетической ассоциации отмечается увеличение риска инфаркта миокарда при приеме пиоглитазона. Сходные данные получены и при исследовании ADOPT, где, несмотря на лучшие показатели гликемии, пациенты, принимавшие росиглитазон, имели большую смертность или частоту инфаркта, чем больные, получавшие метформин или глибенкламид. В то же время недавние исследования, в частности RECORD, выявили отсутствие потенциальной угрозы при добавлении к метформину росиглитазона в сравнении с ПСМ или другими препаратами.

В целом на сегодняшний день у медицинских специалистов сформировалось неблагоприятное отношение к росиглитазону, что привело к прекращению его использования в 2010 г. в странах ЕС и резкому ограничению применения в США. Для ТЗД в целом характерны такие побочные эффекты, как увеличение массы тела у больных СД 2 типа, повышение риска переломов и развитие ХСН. В связи с этим не случайно, что ТЗД (прежде всего пиоглитазон) целесообразней отнести к линии «резервной терапии» СД 2 типа.

и ДПП-4

В нынешнем десятилетии в терапии СД 2 типа все больше будут использоваться новые классы препаратов.

Одной из таких групп являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). Основное действие иДПП-4 сводится к повышению активности инкретиновых гормонов, секретирующихся в кишечнике и отвечающих за 60- 70% инсулиновой секреции. Основным инкретиновым гормоном является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), который обладает разносторонним воздействием на ПЖ и другие органы: стимулирует секрецию инсулина при высоких значениях гликемии (при этом стимуляция секреции инсулина прекращается при нормогликемии), снижает секрецию глюкагона α-клетками ПЖ, влияет на чувство насыщения, ограничивает количество потребляемой пищи, скорость опорожнения желудка и массу тела, положительно влияет на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 потенциально способен сохранять массу β-клеток.

Однако в организме человека ГПП-1 разрушается через 2 минуты посредством фермента ДПП-4. Для продления действия эндогенного ГПП-1 и поддержания его физиологического уровня и были синтезированы иДПП-4. В настоящий момент в РФ зарегистрированы три препарата данной группы: вилдаглиптин (Галвус ), его комбинация с метформином (Галвус Мет ), ситаглиптин (Янувия ) и саксаглиптин (Онглиза ). Действие иДПП-4 проявляется только в ответ на повышение уровня сахара в крови, поэтому риск гипогликемии при применении данной группы ЛС минимален. Благодаря глюкозозависимому механизму действия иДПП-4 повышают инсулиновую секрецию только в ответ на гипергликемию, а значит, нейтральны в отношении массы тела.

Простота применения, безопасность, потенциальная возможность сохранения массы β-клеток и достаточная сахароснижающая эффективность позволяют рекомендовать эту группу препаратов в качестве первой линии терапии в дебюте СД 2 типа при уровне HbA1c 6,5-7,5%.

аГПП-1

Другим интересным и перспективным классом препаратов следует считать аналоги ГПП-1 - эксенатид (Баета ) и лираглутид (Виктоза ). Данные препараты синтезированы таким образом, что являютсяустойчивыми к разрушающему действию ДПП-4. Концентрация ГПП-1 при лечении этими препаратами достигает фармакологического уровня (т.е. существенно выше, чем при лечении ингибиторами ДПП-4), поэтому и сахароснижающая эффективность этих препаратов выше. Как и ингибиторы ДПП-4, аналоги ГПП-1 оказывают глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, следовательно, риск гипогликемии при лечении этими препаратами минимален. Кроме того, отмечается положительное влияние этих препаратов на массу и функцию β-клеток ПЖ. Несомненным преимуществом терапии аГПП-1 является потеря массы тела у лиц с ожирением. Препараты вводятся подкожно (эксенатид 2 раза в сутки, лираглутид 1 раз в сутки). Однако препараты данного класса в целом характеризуются не очень хорошей переносимостью: они вызывают, прежде всего, развитие диспепсических явлений, которые, правда, носят преходящий характер. Более выраженный сахароснижающий эффект аГПП-1, связанный с созданием фармакологических концентраций ГПП-1 в организме, предполагает начало приема этих препаратов на более поздних сроках заболевания, хотя зарегистрированы они в качестве «первой линии».

Препараты «резерва»

К данной категории ЛС сегодня относится ингибитор α-глюкозидаз акарбоза (Глюкобай ), уменьшающий всасывание углеводов в проксимальной части тонкого кишечника и способствующий снижению постпрандиальной гликемии. Акарбоза наименее эффективна по силе сахароснижающего действия, вызывает диспепсию. В то же время данное ЛС нейтрально в отношении веса. Кроме того, есть данные о благоприятном сердечно-сосудистом действии акарбозы (исследование STOP-NIDDM). С учетом трех базовых составляющих - эффективность, цена и побочное действие, данный класс препаратов рекомендован в качестве резервной группы лечения СД 2 типа.

Таким образом, исходя из имеющихся клинических данных, опыта назначений, анализа регистров больных, схема терапии СД 2 типа выглядит следующим образом:

✓ для достижения целевых параметров гликемии (HbA1c < 7,0% для большинства больных и < 6,5% для лиц с высокой ожидаемой продолжительности жизни) при отсутствии противопоказаний назначается метформин. В реальной клинической практике альтернативой ему служат в первую очередь ПСМ, хотя с позиций безопасности (низкий риск гипогликемий) более предпочтительны иДПП-4. В случаях, когда метформин не показан, но дополнительно требуется снижение массы тела, первой линией терапии могут быть аГПП-1. К сожалению, применение иДПП-4 и аГПП-1 лимитирует их высокая стоимость плюс небольшая продолжительность клинического использования;

✓ в случаях неэффективности монотерапии метформином при более выраженной гипергликемии (HbA1c > 7,6%) назначается комбинированное лечение. Идеальным является комбинация препаратов, улучшающих как секрецию инсулина, так и его действие. В связи с этим понятно широкое использование комбинаций метформина с ПСМ;

✓ третьим шагом терапии может (и, видимо, должно) быть подключение инсулинов (прежде всего «базальных») к комбинации пероральных гипогликемических ЛС. Впрочем, возможны и различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов.

Таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот, который жизненно необходим для нормального обмена веществ.

Вспомогательная фармакотерапия

Для повышения эффективности базовых гипогликемических ЛС в комплексную терапию СД 2 типа нередко включают препараты, оптимизирующие метаболические процессы. В патогенезе СД важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, которые вызывают повреждение мембран β-клеток ПЖ.

Это определяет целесообразность применения с целью вторичной профилактики заболевания антиоксидантов.

Механизм и степень антиоксидантного действия различных лекарственных веществ зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свое действие. Так, аскорбиновая кислота обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен жирорастворимыми витаминами A (токоферол) и E (ретинол) . Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем раствориться в цитозоле. К таким веществам относят тиоктовую кислоту (Тиогамма, Эспа-липон и др.). Отметим, что, благодаря высокому протекторному эффекту в отношении мембран нейронов, препараты тиоктовой кислоты широко применяются при диабетической полинейропатии . Применение соединений витаминной и минеральной природы при СД продиктовано и тем, что пациенты с этим заболеванием должны соблюдать диету, которая приводит к увеличению потребности в эссенциальных соединениях. В особенности это относится к витаминам B 1 (тиамину) и B 6 (пиридоксин) , которые играют важную роль в обмене углеводов в нервной ткани, улучшении кровотока в органах-мишенях (сосуды нижних конечностей, мозга, сетчатка, сердце и др.), цинку и хрому , необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.

Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния и повышение качества жизни за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин активно назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин ). Эта модификация витамина B 1 , входящая в состав комплексных препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум , в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность. Кроме этого, за счет активации транскетолазы (эндогенного фермента, обезвреживающего продукты конечного гликирования) Мильгамма композитум может применяться не только для лечения, но и для профилактики развития осложнений сахарного диабета.

Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты. Особое место среди метаболических препаратов занимает Дибикор , который содержит таурин - естественный метаболит серусодержащих аминокислот. Цель применения Дибикора состоит в устранении дефицита таурина.

В отличие от других препаратов, которые в основном относятся к ксенобитикам, таурин жизненно необходим для нормального обмена веществ. Недостаточность его в питании приводит к кардиопатии, ретинопатии, уменьшению желчеотделения, поражению сосудов, нарушению со стороны иммунной системы. Дефицит потребления таурина, который наблюдается у жителей нашей страны, становится более выраженным при СД. При терапии Дибикором повышается чувствительность рецепторов к инсулину, снижается инсулинорезистентность, концентрация глюкозы в плазме крови.

Препарат нормализует не только углеводный, но и липидный обмен: снижает уровень «плохих» липидов - триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышает концентрацию «хороших» липидов - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca 2+ и K + , на фоне его применения нормализуется артериальное давление. Обладая свойствами тормозного нейромедиатора, таурин снижает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных СД. При систематическом применении Дибикор повышает эффективность базовых гипогликемических, гипохолестеринемических и гипотензивных ЛС, способствует улучшению общего состояния больных и переносимости ими физических нагрузок. Таким образом, препарат действует на разные стороны метаболического синдрома, частью которого является СД 2 типа. Практически не имеет побочных эффектов.

Фармакотерапия Сахарного Диабета 2 типа

Резюме

СД - не только тяжелая инвалидизирующая патология, занимающая 4-е место среди опаснейших заболеваний человечества, но и утрата работоспособности, резкое ухудшение качества жизни, значительные финансовые затраты. Каждый год по причине СД около 700 тыс. пациентов теряют зрение, 1 млн - способность передвигаться, 4 млн уходят из жизни.

Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется, с одной стороны, значительным ростом заболеваемости СД 2-го типа, а с другой - недостаточной эффективностью существующих методов терапии.
В связи с этим все актуальнее становятся разработка и внедрение новых препаратов для лечения СД 2-го типа. Роль инновационных препаратов, способных влиять на дисфункцию островков поджелудочной железы и тем самым воздействовать на патогенез заболевания, становится все более значимой и требует пристального рассмотрения.

Со 2 по 4 июня в г. Харькове проходила 54-я Научно-практическая конференция «Украинская школа эндокринологии», в рамках которой 2 июня был проведен Консультативный совет экспертов по актуальным вопросам эндокринологии. Его тема звучала так: «ДПП-4 ингибиторы. Нужны ли они в практике врача-эндокринолога?». На заседании присутствовали ведущие специалисты в области эндокринологии: сотрудники Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины (г. Харьков) — заместитель по лечебно-организационной работе Института А.В. Казаков; профессор, областной эндокринолог, руководитель отделения общей эндокринной патологии Н.А. Кравчун, профессор Ю.И. Караченцев, профессор О.О. Хижняк, а также руководитель клинического отдела Центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов МЗ Украины, профессор, д.м.н. В.И. Панькив; завкафедрой диабетологии Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, д.м.н., профессор Б.Н. Маньковский; главный эндокринолог г. Киева Г.П. Михайличишин; главный эндокринолог г. Днепропетровска Е.Н. Марцинник.

Мероприятие было подготовлено в интересном, необычном формате: каждому из экспертов было предложено высказать свое мнение по ряду вопросов и сделать свой вывод.

Модератором Совета экспертов была профессор Нона Александровна Кравчун, которая представила данные исследований по проблеме применения нового класса препаратов в лечении СД 2-го типа.

Насколько актуальна проблема заболеваемости СД 2-го типа в мире и в Украине?

Профессор Александр Викторович Казаков:
— На конец 2009 года в мире зафиксировано 355 млн больных сахарным диабетом. По прогнозам, к 2030 году их количество возрастет до 430 млн. Ежегодно диабет забирает 4 млн жизней и является основной причиной слепоты, инфарктов, инсультов, почечной недостаточности и ампутации. На сегодняшний день зарегистрировано около 7 % взрослого населения, больного диабетом. Регионом с самой высокой распространенностью заболевания является Северная Америка, в которой зафиксировано 10,2 % взрослых больных, а затем — Ближний Восток и североафриканские регионы, где болеют диабетом 9,3 % взрослого населения.

В Индии проживает самое большое количество больных диабетом — 50,8 %, в Китае — 43,2 %, в США — 26,8 %, в России — 9,6 %, в Бразилии — 7,6 %, в Германии — 7,5 %, в Пакистане — 7,1 %, в Японии — 7 %, в Индонезии — 7 %, в Мексике — 6,8 %.

В Украине по состоянию на 01.01.2010 г. — 9083 тыс. больных СД, это 2 % от общего населения, из них — 186 тыс. инсулинозависимых. 85 % — больные СД 2-го типа. Ежегодный прирост больных диабетом обоих типов в Украине (согласно данным проведенного нами с 2004 по 2009 г. исследования) составляет 50-60 тыс. человек. Однако стоит заметить, что при этом на каждого учтенного больного приходится 3-4 неучтенных.

Существуют ли традиционные подходы к лечению СД 2-го типа? Реально ли контролировать данное заболевание?

— Учитывая сложившуюся ситуацию, мы должны задуматься о том, насколько эффективны традиционные подходы к лечению и под контролем ли диабет. На этот вопрос трудно ответить однозначно. Очень большое количество пациентов не знают о своем заболевании, в половине случаев диагностика осуществляется на поздних стадиях. Потеря инсулинсекретирующей функции β-клеток составляет 4 % в год. Зачастую к моменту установления диагноза СД 2-го типа функция β-клеток снижена на 50 %. Через 9 лет после дебюта только 25 % больных, получающих монотерапию максимальными дозами, сохраняют удовлетворительный контроль гликемии. При этом неуклонно прогрессирует снижение массы β-клеток.

Мы должны помнить, что контроль гликемии является профилактикой осложнений заболевания.

Снижение гликозилированного гемоглобина на 1 % дает возможность снизить смертность от осложнений СД на 21 %, вероятное развитие инфаркта миокарда — на 14 %, микрососудистые осложнения — более чем на 37 %, болезни периферических сосудов — на 43 % (по данным UKPDS — Британского проспективного исследования СД 2-го типа, 2000 г.). Безусловно, наша тактика должна быть направлена на компенсацию углеводного обмена. Мы не должны забывать о том, что основное количество больных СД имеют избыточную массу тела, пациенты не всегда следуют рекомендациям врача в плане диетического режима, не придерживаются диеты. Поэтому в лечении СД 2-го типа нужно следовать официально принятым алгоритмам с учетом всех рекомендаций и Американской, и Европейской диабетологических ассоциаций.

Очень важной является проблема развития гипогликемии у больных СД 2-го типа на фоне приема сахароснижающих лекарственных средств. Было отмечено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемия возникает в связи с применением инсулина и препаратов сульфонилмочевины. Тяжелая гипогликемия имеет выраженные клинические проявления, однако легкая и умеренная может быть бессимптомной. В когорте пациентов, страдающих СД, по данным непрерывного мониторинга уровня глюкозы в крови, более чем у 50 % имеют место бессимптомные (нераспознанные) эпизоды гипогликемии (A. Chico et al. // Diabetes Care. — 2003). Однако даже бессимптомная гипогликемия может подвергать пациентов существенному риску. Гипогликемия может стать препятствием на пути к соблюдению схемы лечения. Боязнь гипогликемии является дополнительным препятствием для достижения контроля. В исследовании у пациентов с СД 2-го типа продемонстрировано наличие страха гипогликемии и увеличение числа случаев легкой или умеренной и тяжелой гипогликемии (S.A. Amiel et al. // Diabet Med. — 2008). Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (2008), целевой уровень гликозилированного гемоглобина должен быть максимально приближен к нормальному значению, без значимой гипогликемии. Эпидемиологические исследования указывают на добавочное (хотя в абсолютных цифрах и небольшое) преимущество снижения уровня HbA1c с 7 % до нормального диапазона. Таким образом, целевой уровень HbA1c у конкретных пациентов должен быть максимально близок к нормальному (менее 6 %) и не сопровождаться значимой гипогликемией.

В связи с этим успех сахароснижающей терапии зависит от четырех основных факторов: контроля гликемии, отсутствия гипогликемий, сохранения функции β-клеток, контроля массы тела пациентов.

Необходимы ли новые препараты для лечения СД 2-го типа?

Профессор Владимир Иванович Панькив:
— К сожалению, на сегодняшний день в Украине не существует терапии, которая замедлила бы снижение функционирования β-клеток в течение длительного периода, а специалисты-эндокринологи еще далеки от возможности применять для каждого больного патогенетическую терапию, которая бы полностью нормализовала нарушение углеводного обмена.

Однако в мировой практике уже имеется опыт применения современных препаратов — ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Так, 23-26 мая состоялся V Всероссийский диабетологический конгресс, в рамках которого был проведен сателлитный симпозиум по применению препаратов ДПП-4. Уже давно известен тот факт, что увеличение уровня циркулирующего глюкагоноподобного пептида может улучшать функции структурных клеток. Безопасность нового класса препаратов подтверждается тем, что новые препараты не действуют на уровень гликемии у здоровых людей. Они имеют хорошие показатели по влиянию на функции b-клеток, сахароснижающую активность, массу тела, ЖКТ и по соотношению цена/качество.

Профессор Евгений Николаевич Марцинник:
— Как уже говорилось выше, больных сахарным диабетом много — заболевание носит характер эпидемии. И, к сожалению, очень большая часть больных страдает декомпенсированным диабетом. С течением времени у больных диабетом второго типа снижается выработка инсулина и заболевание прогрессирует. Если на начальном этапе пациенту для компенсации достаточно одного препарата, то с течением времени необходимо добавлять в схему лечения второй препарат, а затем и третий. Это отражено в алгоритмах лечения, которые нам известны как шаг 1, шаг 2, шаг 3. Часто на первом этапе рекомендуется метформин, на втором этапе его нужно комбинировать с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4.

Если бы мы выявляли диабет через месяц после его развития, для его коррекции достаточно было бы назначения монотерапии, однако в реальной ситуации часто приходится стартовать с комбинированной терапии, так как заболевание выявляется на поздних стадиях. Ввиду всего этого новые группы препаратов для лечения сахарного диабета нам в Украине просто необходимы.

Насколько важна роль инкретинов?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Гормоны, о которых мы сегодня говорим, — это инкретины, группа, хорошо известная диабетологам и эндокринологам. Они способствуют секреции инсулина только в ответ на прием пищи. Самым активным из них является глюкагоноподобный пептид, однако он обладает кратковременным эффектом, поскольку в течение очень короткого времени расщепляется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Поэтому необходим класс ингибиторов ДПП-4, который поддерживает эффекты глюкагоноподобных пептидов.

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling выделили фактор, вырабатываемый в тонком кишечнике, который стимулирует секрецию поджелудочной железы. В 1932 г. появился термин «инкретин». В 1964 г. был отмечен эффект инкретина при пероральном введении глюкозы (Mclntyre, Erick). В 1973 г. выделен ГИП — первый инкретин человека. В 1986 г. отмечено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа (M. Nauck). В 1987 г. открыт ГПП-1 — инкретин человека. Только в 1995 году установлено, что фермент ДПП-4 расщепляет ГПП-1 и ГИП. Таким образом, создание ингибитора этого фермента обеспечивает физиологический контроль гликемии, т.е. выработку инсулина исключительно в ответ на гипергликемию после приема пищи и подавление глюкагона.

На рис. 1 представлен механизм действия ингибитора ДПП-4 ситаглиптина.

Инкретины регулируют выделение инсулина и глюкагона в ответ на повышение уровня глюкозы в крови.

Насколько эффективно сочетание ингибиторов ДПП-4 с метформином?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Ингибиторы ДПП-4 показали хорошую эффективность в комбинации с метформином.

Комбинация ситаглиптина и метформина комплементарно действует на все 3 основных нарушения при сахарном диабете 2-го типа: дисфункцию β-клеток, инсулинорезистентность, избыточную продукцию глюкозы печенью. Ситаглиптин улучшает маркеры функции β-клеток и увеличивает синтез и секрецию инсулина, опосредованно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя секрецию глюкагона α-клетками. Метформин действует как инсулиновый сенситайзер (в печени больше, чем в периферических тканях), напрямую значительно снижает избыточную продукцию глюкозы печенью, подавляя глюконеогенез и гликогенолиз. Обратим внимание на таблицы сочетаемости ингибиторов ДПП-4 с метформином. Совместный прием ситаглиптина и метформина у здоровых взрослых повышает уровни активного ГПП-1 сильнее, чем каждый из этих препаратов в отдельности (рис. 2).

Характерно, что наилучшие показатели снижения гликозилированного гемоглобина отмечаются в группе с высокими значениями (рис. 3).

Имеются ли недостатки у препаратов нового класса — ингибиторов ДПП-4?

Профессор Борис Никитович Маньковский:
— Вопрос, который активно обсуждается, но к которому я как клиницист отношусь с осторожностью, — это влияние ингибиторов ДПП-4 на β-клетки. Для подтверждения этого факта необходимы серьезные исследования, в которых должно быть показано, что больные, получающие этот препарат, могут находиться без инсулина определенное количество лет или месяцев.

По данным многих исследований, проблема, связанная с приемом новых препаратов, о которой мы должны знать и информировать пациентов, — это возможность развития панкреатита. При этом заметим, что панкреатит в западной литературе — это не панкреатит в нашем понимании. У нас могут поставить этот диагноз, когда человек прекрасно себя чувствует и его тошнит раз в месяц от грамма съеденного сала, а в западной медицине панкреатит — это жизне-угрожающее состояние, требующее неотложной помощи. Сейчас зафиксированных случаев панкреатита, связанных с приемом препарата, немного, и мы будем надеяться, что их и останется немного. На сегодня соотношение риск/польза склоняется в сторону пользы.

Еще одним недостатком является слабый сахароснижающий эффект. Эти препараты при применении в качестве монотерапии могут быть эффективны только на начальных стадиях заболевания. Метформин способствует снижению уровня глюкозы на 1,5-2 %, а ингибиторы ДПП-4 — в лучшем случае на 1 %. В общем, это немало. И у людей с рано выявленным сахарным диабетом (к примеру, если уровень глюкозы в крови cоставляет 5,7 ммоль/л) может быть достаточно такой монотерапии. Однако при HbA1c 9 % или 10 % монотерапии, конечно же, недостаточно. При таких показателях обосновано назначение комбинированной терапии. А вот при комбинации с метформином ингибиторы ДПП-4 действительно показывают хороший результат, поскольку при такой терапии у врача появляется возможность воздействовать на все звенья патогенеза диабета.

Являются ли ингибиторы ДПП-4 новой модной таблеткой или научно обоснованной необходимостью? Что нового может привнести терапия СД-2 типа ингибиторами ДПП-4?

Профессор Нона Александровна Кравчун:
— Подведя итоги, еще раз скажем о преимуществах и недостатках ингибиторов ДПП-4.

Преимущества (по данным, полученным 20 мая 2010 года):
— улучшают компенсацию углеводного обмена, положительно влияют на функции β-клеток;
— минимальный риск развития гипогликемических состояний;
— не влияют на массу тела;
— применяются в самых различных сочетаниях с другими препаратами;
— достаточно хорошо переносятся пациентами.

Отрицательные стороны:
— отсутствует длительный опыт клинического применения;
— нет данных о влиянии на сердечно-сосудистую и иммунную системы.

На сегодняшний день проведено 25 исследований ингибиторов ДПП-4. Серьезных побочных действий установлено не было. Можно сделать вывод о том, что снижение гликозилированного гемоглобина, предотвращение повышения массы тела без гипогликемического эффекта делает ингибиторы ДПП-4 препаратами выбора при использовании у пациентов на ранних стадиях СД 2-го типа. Они улучшают гликемический контроль как при монотерапии, так и в комбинации, но максимальная эффективность их доказана в комбинации с метформином.

Дискуссия была очень интересной и проходила на высоком научном уровне, эксперты делились своими соображениями и опытом участия в клинических исследованиях и единодушно пришли к мнению, что класс ингибиторов ДПП-4 будет очень востребованным для врачей-эндокринологов и их пациентов в Украине. Их доказанная эффективность обеспечивается физиологической регуляцией уровня глюкозы в крови, что приводит к наиболее важному клиническому эффекту — достижению компенсации заболевания (снижение HbA1с).

Лечение сахарного диабета — это трудная задача, не имеющая однозначных решений и подходов. Однако надежда на позитивные перемены есть, ведь наука не стоит на месте и в арсенале украинских медиков сегодня имеются все препараты, которые широко применяются в медицине развитых стран. Вдумчивый подход, осмысление и внедрение передового опыта, несомненно, откроют новые горизонты для больных СД и лечащих врачей.

Подготовила Наталья МЯГКОВА

Выделяют шесть типов таблетированных сахароснижающих препаратов, а также их готовые комбинации, которые используются только при диабете 2 типа:

Бигуаниды (метформин)

• Глитазоны (пиоглитазон)

  Ингибиторы альфа-глюкозидазы

  Ингибиторы ДПП-4

  Сульфаниламиды

  Комбинированные

Бигуаниды (метформин)

К бигуанидам относится один препарат, который называется метформин. Он применяется как сахароснижающий препарат с 1994 года. Это один из двух наиболее часто назначаемых сахароснижающих препаратов (второй - сульфаниламиды, см. ниже). Он снижает поступление глюкозы из печени в кровь и также повышает чувствительность к инсулину инсулинзависимых тканей. Таблетки содержат 500, 850 или 1000 мг препарата. Начальная доза – 1 табл. (500, 850 или 1000 мг). Через 10-15 дней доза препарата повышается на 1 табл. в случае необходимости. Поддерживающая доза обычно составляет 1,7 г/сут, назначаемая 1-2 раза в день, а максимальная 2,55-3,0 г/сут. Обычно он принимается 2 раза в день, но есть пролонгированные препараты, которые принимаются 1 раз в день. Его следует принимать во время или после приема пищи. В аптечную сеть он поступает под различными названиями, которые ему дают производители:

Багомет (Bagomet ) (Аргентина) – пролонгированного действия, 850 мг/табл.

Глиформин (Gliformin ) (Россия, ОАО «Акрихин») – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Глюкофаж (Glucophage ) (Франция) - 500, 850 и 1000 мг/табл.

Глюкофаж Лонг (Glucophage Long ) (Франция) – пролонгированного действия, 500 мг/табл.

Сиофор (Siofor ) (Германия) – 500, 850 и 1000 мг/табл.

Форметин (Formetin) (Россия, ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм») –500, 850 и1000 мг/табл.

Кроме того, что метформин снижает уровень глюкозы крови у него также есть следующие положительные качества:

Низкий риск развития гипогликемии

Снижает уровень плохих жиров крови, предрасполагающих к атеросклерозу

Способствует снижению веса

Может сочетаться с инсулином и любыми другими сахароснижающими препаратами, если недостаточно эффективен сам по себе

У метформина есть и нежелательные (побочные) эффекты, которые следует обсудить с лечащим врачом, если он вам прописал метформин:

В начале назначения он может вызывать понос, вздутие живота, потерю аппетита и тошноту. Эти явления постепенно проходят, но при их появлении рекомендуется снизить назначенную дозу на время, пока указанные побочные явления не исчезнут или не уменьшатся.

Его нельзя принимать при почечной недостаточности, выраженной сердечной или легочной недостаточности, болезнях печени. Прием препарата нужно прекратить в случае резкого ухудшения обмена веществ, который требует госпитализации. Также его не следует принимать перед предстоящим рентгеновским исследованием с йод-содержащим контрастом.

Описаны случаи развития комы (молочно-кислой), когда он назначался без учета противопоказаний

Если вы злоупотребляете алкоголем, принимаете определенные сердечный препараты или вам за 80 лет, то метформин, скорее всего, не для вас

При длительном приеме метформина может возникнуть недостаток витамина B 2, за проявлением которого нужно следить.

Глиниды

К глинидам относятся два препараты – репаглинид (препарат Новонорм) и натеглинид (препарат Старликс). Эти препараты стимулируют выработку инсулина поджелудочной железой. Их особенно рекомендуют тем, у кого повышен уровень глюкозы крови после еды и принимаются 3 раза в день перед каждым из основных приемов пищи. Их бессмысленно сочетать с сульфаниламидами, так как они действуют аналогично. В аптеке они представлены под названиями:

Старликс (Starlix ) (Швейцария/Италия, фирма «Новартис Фарма»)– натеглинид 60 или 120 мг/табл. Как правило, препарат принимают непосредственно перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. Когда он используется как единственный сахароснижающий препарат, то рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут. (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг. Коррекция режима дозирования проводится на основании регулярно, 1 раз в 3 мес., определяемых показателей HbA1с и гликемии через 1-2 ч после еды. Может использоваться в комбинации с метформином. В случае присоединения Старликса к метформину он назначается в дозе 120 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи. Если на фоне лечения метформином значение HbA1с приближается к целевому, доза Старликса может быть уменьшена до 60 мг 3 раза/сут.