Протамина сульфат - быстродействующий антидот обычного и, от­части, низкомолекулярных гепаринов. Протамины представляют со­бой смесь получаемых из спермы рыб основных катионных белков, ко­торые образуют с гепарином стабильные соединения. Используемый в медицине протамина сульфат получают из семенников лосося и родст­венных ему рыб.

Механизм действия

Крупные отрицательно заряженные молекулы гепарина легко образу­ют с положительно заряженными молекулами протамина сульфата не­активное соединение. Действие гепарина опосредуется его кофакто­ром - антитромбином III. С ним соединяется примерно треть введен­ного гепарина, которая и оказывает основное антикоагулянтное дейст­вие. Низкомолекулярные гепарины гораздо меньше усиливают связы­вание и инактивацию антитромбином III тромбина, но в отношении связывания фактора Ха не уступают в активности обычному гепарину. Так как протамина сульфат имеет большее сродство к гепарину, чем антитромбин 3, гепарин-антитромбиновый комплекс диссоциирует и образуется комплекс гепарин-протамин.

Побочные эффекты

Хотя препарат назначался миллионам больных при опера­циях с искусственным кровообращением, его примене­ние привело примерно к 100 смертям. Побочными эффектами прота­мина сульфата являются артериальная гипотония (дозозависимая и до­зонезависимая), анафилактические и анафилактоидные реакции, брадикардия, тромбоцитопения, лейкопения, снижение потребления ки­слорода, синдром острого повреждения легких, легочная гипертензия и гипокоагуляция.

Часть побочных эффектов можно объяснить положительным зарядом молекулы препарата. Некоторые осложнения (на­пример, легочную гипертензию) можно связать с повышенным синте­зом тромбоксана из-за активации метаболизма арахидоновой кислоты гепарин-антитромбиновым комплексом. Предлагались и другие объ­яснения. В одном из проспективных исследований частота анафилак­тических реакций на протамина сульфат при использовании искусст­венного кровообращения составила лишь 0,06%, но у больных сахар­ным диабетом, получающих инсулин NPH (суспензию кристаллов цинк-инсулина и протамина), - 2%.

Дозы при использовании искусственного кровообращения

Протамина сульфат чаще используется для нейтрализации гепа­рина в конце с искусственным кровообра­щением. Есть несколько схем его назначения:

• фиксированная доза (например, 0,2мг/кг);
• в соотношении (0,6-1,5): 1 с начальной дозой гепарина, если на ее фоне активированное время свертывания стало около 480 с;
• в соотношении (0,75-2,1): 1 с общей дозой гепарина за время операции.

Чтобы повысить точность расчета и избежать передо­зировки, предложено два дополнительных метода. Первый состоит в расчете начальной дозы по активированному вре­мени свертывания, а последующих - по соотношению изменения тромбинового времени к тромбиновому времени после нейтрализации гепарина (то есть после введения протамина в дозе, достаточной для нейтрализации 1 ед/мл гепарина). Если это соотношение превышает 12, дозу повышают каждый раз на 10 мг. Второй метод состоит в использовании номограммы соотношения уровня ге­парина (в мг/кг) и активированного времени свертывания. Оба метода показали эффективность дозы 2 мг/кг - вдвое меньше применявшей­ся ранее. При использовании таких подходов активированное время свертывания уже в первые 5 мин после введения препарата снижается с 550-700 с до контрольной цифры (150 с).

Рикошетная гипокоагуляция

Рикошетная гипокоагуляция наблюдается через несколько часов по­сле успешной нейтрализации гепарина при операциях с искусственным кровообращением. В плазме при этом вновь выявля­ется свободный гепарин. Частота этого феномена и необходимость по­вторного назначения протамина сульфата составляет 4-42% в зависи­мости от схемы введения.

Расчет дозы

1 мг протамина сульфата нейтрализует примерно 100 ед (1 мг) обычно­го гепарина. К сожалению, связывание протамина с гепарином падает со снижением молекулярной массы последнего, поэтому анти-Ха-активность низкомолекулярных гепаринов нейтрализуется примерно на 60%. В первые 8 ч после введения низкомоле­кулярного гепарина для его нейтрализации рекомендуется назначать 1 мг протамина сульфата на 100 ед анти-Ха-активности (что соответст­вует примерно 1 мг эноксапарина). При сохраняющейся кровоточиво­сти повторно вводят половину этой дозы.

Поскольку свободный протамина сульфат обладает антикоагулянтными свойствами, его дозу лучше слегка занизить. При случайной пе­редозировке гепарина нужно принять во внимание Т1/2 последнего (при нормальной функции почек - 60-90 мин), и в отсутствие крово­точивости препарат лучше всего не вводить и ограничиться наблюдением. При активном кровотечении препарат вводят в/в не ме­нее чем за 15 мин, чтобы свести к минимуму дозозависимую артериаль­ную гипотонию.

Нейтрализация неизвестного количества гепарина

Если доза введенного гепарина неизвестна, решение о назначении протамина сульфата определяется удлинением АЧТВ и наличием ак­тивного кровотечения. Следует принять во внимание как возможные осложнения (особенно у больных сахарным диабетом, получающих протаминсодержашие инсулины, и при тяжелых реакциях на протамин в анамнезе), так и последствия продолжающегося действия гепа­рина. Желательно проконсультироваться с кардиохирургами, так как они имеют большой опыт в применении препарата после операций с АИКом. Эмпирически подобрать дозу мож­но по активированному времени свертывания: при активированном времени свертывания 150 с препарат не назначают; при 200- 300 с его доза составляет 0,6 мг/кг; при 300-400 с - 1,2 мг/кг. Активи­рованное время свертывания повторно исследуют через 5-15 мин и 1-8 ч после введения лекарства (для исключения рикошет­ной гипокоагуляции), по результатам этих анализов принимается решение о повторном введении препарата.

Если измерить активированное время свертывания невозможно, больному вводят, в зависимости от ситуации, 25-50 мг препарата. При рикошетной гипокоагуляции препарат через несколько часов вводят повторно. Инфузия должна длиться не менее 15 мин, на­бор для реанимационных мероприятий должен быть наготове.

В будущем в схему лечения кровотечений при передозировке гепа­рина, возможно, будут включены эптаког альфа и АТФ. Описана ус­пешная остановка послеоперационного кровотечения эптакогом аль­фа у больного с почечной недостаточностью, получавшего низкомоле­кулярные гепарины и аспирин.

Лекарственные формы

Выпускается в виде готового раствора для инъек­ций и в виде порошка во флаконах по 50 мг, разводимого 5 мл стериль­ной или бактериостатической воды для инъекций. После добавления воды флаконы тщательно взбалтывают. Конечная концентрация полу­ченного раствора должна составлять 10 мг/мл.

Для прекращения кровоизлияний и кровотечений на почве передозировки непрямых антикоагулянтов препарат отменяют.

Антидотом фенилина и омефина является витамин K. При отсутствии последнего следует вводить в небольших дозах плазму или кровь (50-100 мл). Антидотом дикумарина и его производных являются витамин K (викасол) и его синтетические аналоги. Викасол вводят внутримышечно по 1 мл 1 % раствора до 3 раз в день, а затем дают внутрь в порошке и таблетках по 0,015 г 2-3 раза в день.

Во всех случаях при обильных кровотечениях одновременно с этими гемостатическими средствами переливают кровь, вводят другие гемостатические препараты - кальция хлорид, натрия хлорид, аминокапроновую кислоту и т. д.

Следует иметь в виду, что при резкой отмене антикоагулянтов непрямого действия может развиться "рикошетный синдром" - гипокоагуляция крови сменяется гиперкоагуляцией е угрозой развития внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования. Поэтому после отмены непрямых антикоагулянтов на несколько дней прием их возобновляют под контролем протромбинового индекса.

Передозировка гепарина с развитием кровотечений в терапевтической клинике - явление весьма редкое. Однако такая возможность не исключена, особенно при наметившейся тенденции при лечении тромбозов вводить гепарин в больших дозах (100000-120000 ЕД в сутки).

Обычно при гепаринотерапии наблюдаются подкожные кровоизлияния и гематомы в месте инъекций, кратковременные кровотечения.

Гепарин - универсальный антикоагулянт. Действуя через свой кофактор - антитромбин III, гепарин прежде всего является антитромбином, т. е. связывает циркулирующий в крови тромбин. Кроме того, он является антитромбопластином (ингибирует 1-ю фазу процесса свертывания), в определенной степени - антипротромбином (ингибирует 2-ю фазу свертывания крови не только путем связывания тромбина, но также и протромбина), тормозит превращение фибриногена в фибрин (ингибирует 3-ю фазу свертывания крови) и, наконец, при определенных условиях активирует фибринолиз.

В связи с гипокоагуляционным эффектом гепарин может резко замедлять процесс свертывания крови и вызывать кровотечения различной локализации.

При передозировке гепарина (резко удлиненное время свертывания крови) и возникновении на этой почве кровотечений препарат необходимо сразу же отменить. Он выводится довольно быстро: после внутривенного и внутримышечного введения - через 4-6 ч, после подкожного введения - через 11-12 ч. Для нейтрализации гепарина вводят его антагонист - 1 % раствор протамина сульфата, 0,1 мл которого нейтрализует примерно 85 ЕД гепарина. Вводят раствор протамина сульфата внутривенно струйно или капельно под контролем свертываемости крови. Струйно вводят медленно со скоростью 1 мл 1 % раствора за 2 мин. Если протамина сульфат вводят не позже чем через 15 мин после введения гепарина, то для нейтрализации 100 ЕД гепарина требуется 0,1-0,12 мл раствора протамина сульфата. При больших промежутках между введениями дозу протамина сульфата можно уменьшить. При необходимости инъекции протамина сульфата повторяют с промежутками 15-30 мин; общая доза обычно составляет 5 мл 1 % раствора. При гипергепаринемии, связанной с экстракоропоральным кровообращением, дозу протамина сульфата можно увеличить (общая доза не должна превышать 150 мл); раствор вводят при этом капельно.

При профузных кровотечениях показаны переливание крови, введение других гемостатических препаратов.

Прогноз при кровотечениях от передозировки антикоагулянтов

Прогноз при кровотечениях, связанных с передозировкой антикоагулянтов, в основном благоприятный. Часто для прекращения кровотечения достаточно отмены препарата.

Профилактика

В первую очередь необходимо рациональное, адекватное и хорошо контролируемое применение антикоагулянтов. Если такой контроль обеспечить нельзя, антикоагулянты применять не следует.

Проф. А.И. Грицюк

«Неотложная помощь при кровотечении от передозировки антикоагулянтов» – раздел

• Харьковское предприятие по производству иммунобиологических и лекарственных препаратов ЗАО "Биолик", г. Харьков, Украина
• РУП "Белмедпрепараты", Республика Беларусь
• Warsaw Pharmaceutical Works "Polfa", Польша

Действующее вещество Гепарина

Формы выпуска Гепарина

Раствор для инъекций (5000 МЕ / мл) по 1 мл, 2 мл, 5 мл в ампулах № 5, № 10; по 4 мл, 5 мл, № 5

Кому показан Гепарин

Гепарин назначают для лечения и пpoфилaктики различных тpoмбoэмбoлических состояний и их осложнений:

• локaлизация тромботического процесса,
• предупреждение тромбообразования при oстpoм миoкapдa, тромбозах и эмболиях мaгистpальных вен и aртepий, сосудов мозга, глаз, при oпepaцияx на cepдце и кровеносных сосудах, для предотвращения свертывания крови при прямом пepeливании последней и при лабораторных исследованиях.
• Кроме этого, Гепарин применяют при oстрых и xpонических тромбoфлeбитax конечностей, в комплексном лечении больных с нестабильной cтeнокapдией, при ишемической болезни сердца, aтepocклepoзе церебральных сосудов, пнeвмoнии, начальной стадии воспалительно-диcтpoфической фoрмы парoдoнтoза.

Как использовать Гепарин

Способ применения и дозы.

Гепарин можно вводить внутривенно или подкожно.

В лечебных целях Гепарин вводится внутривенно, лучше всего путем постоянной капельной инфузии. При болюсном введении интервал между инъекциями составляет 4 - 6 часов. Перед назначением каждой дозы следует проводить коагуляционный тест. Для достижения полного эффекта с немедленным началом действия как постоянной внутривенной инфузии, так и повторным инъекциям должно предшествовать внутривенное введение 5 000 - 15 000 МЕ.

Последующие дозы корректируются индивидуально, в зависимости от результатов коагуляционных тестов (тромбиновое время, время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время). Для того чтобы находиться в терапевтическом диапазоне, эти показатели должны увеличиться в 2 - 3 раза по сравнению с нормальными значениями. Как правило, полная гепаринизация при внутривенном введении достигается при суточной дозе гепарина 30 000 - 50 000 МЕ.

У лиц, у которых отсутствует реакция на гепарин или нуждающихся в повышенных доз гепарина, следует определять уровень антитромбина III.

Пациентам, находящихся на экстракорпоральном кровообращения, Гепарин назначают в дозе 150 - 400 МЕ / кг массы тела и 1 500 - 2000 МО/500 мл консервированной крови (цельная кровь, эритроцитарная масса).

При урокиназном или стрептокиназном лизисе, особенно при введении малых доз, необходимо одновременное назначение гепарина. Доза гепарина подбирается таким образом, чтобы продлить тромбиновое время в 2 - 4 раза.

Для пациентов, находящихся на диализе, доза должна корректироваться в зависимости от результатов коагуляционных тестов. Пациентам, которые переводятся на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина следует продолжить до тех пор, пока результаты тромботеста или экспресс-теста не будут находиться в терапевтическом диапазоне.

Детям 1 - 3 мес. внутривенно Гепарин вводят в дозе 800 МЕ / кг массы тела в сутки, 4 - 12 мес-700 МЕ / кг в сутки, от 1 до 6 лет - 600 МЕ / кг в сутки, старше 6 лет - 500м / кг в сутки.

С профилактической целью для предотвращения тромбоза Гепарин вводят подкожно, лучше в складки кожи на передней брюшной стенке, в дозе 5 000 МЕ два раза в сутки.

Особенности применения.

Количество тромбоцитов следует определить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие промежутки времени в течение всего периода применения гепарина, особенно между 6-м и 14-м днем от начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение пациентов с резким снижением количества тромбоцитов. У женщин старше 60 лет Гепарин может увеличивать кровоточивость. Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов. У больных артериальной гипертензией необходимо контролировать артериальное давление.

Запрещается вводить Гепарин внутримышечно. Следует также, по возможности, избегать биопсий, эпидуральных анестезий и диагностических люмбальных пункций. Дозы гепарина следует корректировать в зависимости от результатов коагуляционных тестов, поскольку избыток гепарина может спровоцировать кровотечение.

Применение гепарина требует осторожности в послеоперационный и послеродовой пepиoды в течении первые 3 - 8 суток (за исключением oпepaций на крoвенoсных сосудах и в тех случаях, когда гenapинизaция нeoбxодима по жизненным пoказаниям).

Отмена препарата должна проводиться постепенно.

Побочные эффекты Гепарина

Могут наблюдаться кровоизлияния (подкожные и в слизистой оболочке, внутренние), а также незначительные гематомы в месте инъекции. Реакции гиперчувствительности: головокружение, головная боль, болезнь, лихорадка, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллергические реакции, местное раздражение.

Редко наблюдаются остеопороз, алопеция, гипоальдостеронизм, анафилактический шок, сосудистые спазмы, повышение в крови уровня трансаминаз.

В начале лечения гепарином иногда может наблюдаться преходящая тромбоцитопения (тип 1 с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 000/мкл до 150 000/мкл). Как правило, данная ситуация не приводит к развитию осложнений, и лечение гепарином можно продолжать. В редких случаях может наблюдаться тяжелая иммунная тромбоцитопения (тип II - синдром образования белого тромба). Данное осложнение следует подозревать при падении количества тромбоцитов ниже, чем 80 000/мкл или быстрого снижения их количества более чем на 50% от исходного уровня. У несенсибилизированных пациентов количество тромбоцитов, как правило, начинает уменьшаться через 6 - 14 дней после начала лечения. Иногда может наблюдаться увеличение трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина, обратимая задержка калия, снижение уровня холестерина и повышение уровня глюкозы в крови.

Кому противопоказан Гепарин

• Повышенная чувствительность к препарату, включая амнестические данные или подозрение на гепарининдуцированную иммунную тромбоцитопению, склонность к кровотечениям, например гемофилию, тромбоцитопению, повышенную проницаемость капилляров;
• геморрагический инсульт, энцефаломаляция, острое внутричерепное кровотечение, хирургические вмешательства на центральной нервной системе и на глазах, пролиферативная диабетическая ретинопатия;
• пептические язвы, желудочно-кишечное кровотечение, висцеральная карцинома; легочное кровотечение, активная форма туберкулеза;
• тяжелые заболевания печени и поджелудочной железы;
• значительная патология почек или почечное кровотечение, тяжелая гипертензия;
• бактериальный эндокардит;
• период беременности и родов.

Взаимодействие Гепарина

Пероральные антикоагулянты (дикумарин) и антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) следует отменить не менее чем за 5 дней перед любым хирургическим вмешательством, поскольку они могут усилить склонность к кровотечения во время операции или в послеоперационный период.

Одновременный прием аскорбиновой кислоты, антигистаминных средств, дигиталиса, никотиноподобных веществ или тетрациклинов может подавлять действие гепарина.

Декстран, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, сульфинпиразол, пробеноцид, инъекционные формы этакриновой кислоты, пенициллинов и цитостатиков могут потенцировать действие гепарина.

Гепарин замещает фенитоин, квинидин, пропранолол, бензодиазепины и билирубин в местах их связывания с белками.

Трициклические антидепрессанты могут связываться с гепарином, что приводит к взаимному снижению эффективности.

Передозировка Гепарина

Тяжелые геморрагические осложнения, кровотечения. В зависимости от тяжести геморрагического осложнения следует либо уменьшить дозу гепарина, или отменить его. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, вводят aнтагонист гепарина - пpoтaмин сyльфaт (или хлорид) (1 мл протамина сульфата нейтрализует 100 МЕ гепарина).

В течение 90 мин после внутривенного введения гепарина вводят 50% рассчитанной дозы протаминсульфата, 50% - в последующие 3 ч.

При индивидуальной непереносимости и появлении аллергических осложнений Гепарин отменяют немедленно и назначают дeceнсибилизирующие средства. При необходимости продолжения антикоагулянтной тepaпии применяют aнтикоагулянты нeпpямого действия.

Протамин – лекарственный препарат из группы антидотов гепарина.

Какие у Протамин состав и форма выпуска?

Лекарство производится в растворе для внутривенного введения, где действующее соединение представлено протамина сульфатом в дозировке 10 миллиграммов. Среди вспомогательных компонентов можно отметить воду для инъекций и раствор серной кислоты.

Фармсредство Протамин помещено в ампулы по 5 миллилитров, которые размещены по пластиковым упаковкам. Предназначен медикамент для стационаров. Срок годности – три года, по истечению этого времени фармсредство подлежит утилизации.

Нельзя антидот гепарина подвергать заморозке, так как в этой ситуации его терапевтический эффект будет утрачен. Хранят фармпрепарат в прохладных условиях, где варьирует от 4 до 10 градусов температура.

Какое у Протамин действие?

Активное соединение - протамина сульфат является антагонистом гепарина. Один миллиграмм этого действующего вещества нейтрализует в кровяном русле от 80 до 120 ME гепарина. Комплексообразование обусловлено катионными группами, которые взаимодействуют с гепарином, а именно с его анионными центрами.

Действие фармпрепарата после введения в вену развивается мгновенно, буквально «на игле», а продолжительность воздействия составляет не менее двух часов. После поступления антидота в кровь образуется комплекс так называемый протамин-гепарин, он разрушается с высвобождением гепарина, при передозировке понижает так называемую свертываемость крови, так как протамина сульфат обладает антикоагулянтной активностью.

Какие у Протамин показания к применению?

Перечислю, когда раствор Протамин инструкция по применению разрешает использовать в лечебных целях:

При кровотечении, развившемся на фоне передозировки гепарина;
При гипергепаринемии;
Назначают лекарство перед операцией лицам, которые с лечебной целью используют гепарин.

Кроме того, фармсредство назначают после оперативного вмешательства на сердце и кровеносных сосудах с проведением так называемого экстракорпорального кровообращения.

Какие у Протамин противопоказания к применению?

Среди противопоказаний к применению Протамин (раствор) инструкция по применению отмечает следующие случаи:

При тромбоцитопении;
При повышенной чувствительности к компонентам медикамента;
Недостаточность коры надпочечников;
При гипергепаринемии первичной или врожденной;
Аллергические реакции на употребление рыбы в анамнезе;
Артериальная гипотензия выраженного характера.

Кроме того, противопоказан Протамин больным, использующим лекарственные медикаменты, в составе которых присутствует протамина сульфат.

Какие у Протамин применение и дозировка?

Раствор Протамин рекомендуется вводить достаточно медленно внутривенным струйным способом или же капельно. Скорость введения антидота не должна быть более 5 мг в минуту, так как при быстром поступлении лекарства может наблюдаться развитие анафилактоидной реакции.

Доза Протамин зависит от способа введения медикамента. Вычисленную дозировку следует растворить в 0,9 % натрия хлорида, обычно используют 300 или 500 миллилитров лекарства. Не следует в течение часа вводить более 150 миллиграммов протамина сульфата.

При подкожных инъекциях гепарина дозировка Протамин составляет 1-1,5 мг на 100 ME гепарина, при этом первые 25-50 мг протамина сульфата вводят медленно внутривенно, а оставшуюся дозу – назначают на протяжение от 8 до 16 часов внутривенно капельно.

Использование антидота гепарина Протамин должно проводиться под контролем опытного медперсонала, а при развитии у больного анафилактической реакции на введение фармпрепарата, следует срочно осуществить пациенту противошоковые мероприятия.

Протамин - передозировка от препарата

При передозировке средства Протамин пациенту рекомендуется провести срочно симптоматическое лечение.

Какие у Протамин побочные эффекты?

Применение антидота Протамин может спровоцировать следующие побочные реакции: характерно снижение артериального давления, присоединяется брадикардия, возможны некоторые изменения со стороны пищеварения в виде тошноты или рвоты.

Помимо перечисленных побочных реакций введение медикамента Протамин может стать причиной появления у пациента некоторых аллергических реакций в виде присоединения кожной сыпи, кроме того, наблюдается зуд, может возникать развитие так называемых анафилактоидных реакций.

Прочие побочные реакции на введения антидота будут выражаться в виде ощущения жара, характерно покраснение кожи, пациент может жаловаться на некоторое чувство нехватки воздуха, особенно этот симптом выражен при чрезмерно активном введении лекарственного фармпрепарата.

При появлении каких-либо побочных реакций на введения антидота Протамин, пациенту необходимо своевременно проконсультироваться с врачом, при этом доктор проведет необходимое лечение больного.

Особые указания

Введение средства Протамин рекомендуется осуществлять под контролем так называемого свертывания крови. Перед введением антидота следует убедиться в адекватности объема циркулирующей крови больного, так как гиповолемия (малый объем крови) может способствовать риску появления коллаптоидного состояния.

Чем заменить Протамин, аналоги какие использовать?

Лекарство Протамин-Ферейн, а также Протамина сульфат принадлежат к аналогам медикамента Протамин.

Заключение