Миелома костей – онкологическое заболевание, поражающее специфические клетки костномозговой ткани, которые отвечают за осуществление защитной реакции организма на действие инфекционных агентов. Из-за локализации в кроветворной системе болезнь протекает тяжело, с поражением всех ключевых систем организма продуктами жизнедеятельности опухоли

Характеристика заболевания

Патологическое перерождение плазматических клеток осущесвляется во время процесса превращения В-лимфоцитов в плазмоциты. Таким образом происходит иммунная реакция на действие чужеродных агентов: плазматические клетки продуцируют антитела, которые борются с инфекциями.

Когда клетка патологически изменяется, она становится неспособной к апоптозу (уничтожению) и начинает бесконтрольно делиться, образуя ткань неоплазии. Во время развития все опухолевые клоны продуцируют патогенный белок класса иммуноглобулинов.

Опухолевый процесс в красном костном мозге негативно сказывается на его функциональности. Изменённые плазмоциты вытесняют клетки, вырабатывающие эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Из-за мутации плазмоцита антитела не могут полноценно выполнять иммунную функцию. Но их количество вследствие стремительного роста числа продуцирующих клеток значительно превышает нормальное.

При костной множественной миеломе сами опухолевые клоны не попадают в кровяное русло. Однако патогенный иммунолобулиновый белок способен накапливаться во внутренних органах и мешать деятельности функциональных клеток. Помимо этого, парапротеины делают кровь более вязкой, что вызывает целый ряд негативных неврологических и физиологических эффектов.

Во время роста опухоли в патологической ткани вырабатываются цитокины, которые активируют клетки, отвечающие за разрушительный этап обновления костной ткани – остеокласты. Нарушение равновесия между образованием и растворением костей в месте локализации неоплазий является причиной патологических переломов, боли в костях и образования «кратеров» в костной ткани.

При миеломной болезни чаще всего поражаются рёбра, позвонки, трубчатые кости конечностей, кости черепа и лопаток, подвздошные кости. Наиболее опасным считается поражение позвоночника, т. к. в этом случае появляется риск компрессии спинного мозга и развития нарушений чувствительности, регуляции работы выделительной системы и движения.

Разрушение минеральной матрицы вызывает высвобождение в кровь большого количества кальция. Почечная недостаточность и неврологические симптомы, вызванные избытком парапротеинов, осложняются образованием кальциевых камней, нарушениями настроения и работы желудочно-кишечного тракта вследствие гиперкальциемии.

Симптоматика костной миеломы

Признаки миеломной болезни костей обусловлены двумя факторами: размножением самих патологических плазмоцитов и действием веществ, которые возникают вследствие роста опухоли и выделяются в кровь, влияя на внутренние органы и мозг.

К первым можно отнести такие симптомы:

• хрупкость костной ткани в месте расположения патологически изменённых плазмоцитов, на поздних стадиях и при крупном размере неоплазии – переломы;
• ноющие боли в костях, усиливающиеся при движении, давлении, кашле и чихании, но не присутствующие постоянно (постоянная болезненность говорит о произошедшем переломе);
• деформация позвоночника вследствие укорочения поражённых его частей;
• бледный вследствие анемии кожный покров;
• головокружения (могут быть связаны как с низким содержанием гемоглобина, так и с повышенной вязкостью кровяной плазмы);
• увеличение частоты пульса (тахикардия);
• кровоточивость дёсен и часто появляющиеся кровоподтёки на коже;
• бактериальные инфекции различных локализаций (ангина, бронхит, цистит и др.).

При поражении позвоночника неоплазия может вызывать сдавливание спинного мозга. В этом случае к перечисленным выше признакам присоединяются неврологические нарушения. Это сниженная чувствительность ладоней и ступней, мышечная слабость, частичный или полный паралич, задержка мочи, недержание кала, ощущение «мурашек», специфичные для компрессии нервов боли.

Большое количество парапротеинов и гиперкальциемия обуславливают следующие симптомы:

• увеличение печени, селезёнки и языка;
• сердечная недостаточность, вызванная депонированием парапротеинов миокардом;
• нарушение работы суставов;
• почечная недостаточность;
• синдром Бинга-Нила (неврологический симптомокомплекс, связанный с высокой вязкостью кровяной плазмы);
• образование тромбов на фоне низкого количества тромбоцитов;
• апатия, общая слабость;
• запор, тошнота и другие нарушения работы желудка и кишечника;
• ломкость, выпадение волос (диффузная алопеция);
• хрупкость ногтей;
• появление одышки и нарушений когнитивной деятельности;
• тёмные подкожные гематомы вследствие слабости стенок сосудов на фоне повышенной вязкости крови («глаз енота»);
• нарушения питания глубоких тканей.

Каждый сотый случай миеломной болезни приходится на несекретирующую опухоль, которая не вырабатывает патогенных иммунноглобулиновых белков. При таком типе неоплазии симптоматика нарушений работы внутренних органов отсутствует, а прогноз в среднем лучше, чем при других типах миелом.

Диагностика и лечение миеломной болезни костей

Диагностика костной миеломы включает сбор анамнеза, пальпацию болезненных участков кости, рентгенографию и томографию, инструментальные и лабораторные исследования.

Ключевыми в постановке диагноза являются миелограмма (анализ костного мозга для определения количественного соотношения плазмоцитов и других кроветворных клеток), томография (сканирование костей тела, при котором определяется количество и местоположение очагов неоплазии), иммунохимические и биохимические анализы крови (позволяют определить тип парапротеинов и состояние внутренних органов пациента).

После постановки диагноза и определения состояния организма онколог подбирает индивидуальный курс лечения.

Классическим методом лечения миелом, который применяется в подавляющем большинстве случаев, является химиотерапия. Кроме случаев первичной резистентности патологических плазмоцитов к химиопрепаратам, этот метод всегда показывает эффективность, снижая интенсивность проявления симптомов или даже приводя к ремиссии заболевания.

Химиотерапия миеломной болезни может включать как один, так и несколько цитостатических препаратов. Монотерапия считается более щадящей, однако показывает меньшую эффективность в борьбе с опухолью. Высокоинтенсивная полихимиотерапия (схемы VAD, М2, VBMCP и др.) применяется только при условии хорошей переносимости цитостатиков и возраста пациента до 60 лет.

Все химиотерапевтические курсы основаны на использовании препаратов, которые показали хорошую эффективность против плазматических опухолей – Мелфалана, Леналидомида и Циклофосфамида. Для снижения интенсивности реакции она дополняются глюкокортикоидами (например, Преднизолоном).

Солитарная миелома костей позволяет применить оперативные методы лечения и локализованное облучение. При удалении кости с очагом неоплазии пациент в большинстве случаев может рассчитывать на относительно длительную ремиссию. В случае множественной опухоли хирургическое вмешательство неэффективно.

При отсутствии органной недостаточности и хороших прогнозах переносимости терапии пациенту дают интенсивный полихимический курс (например, по схеме VBMCP) и проводят трансплантацию собственного или донорского костного мозга.

В период ремиссии больному назначают альфа-2-интерферон.

Факторы риска и прогнозы при миеломе

Частота заболеваемости миеломной болезнью составляет около 3-4 человек на 100 тысяч населения ежегодно. В группе гемобластозов заболевание составляет не самую малую долю всех клинических случаев – около 10 %.

Прогнозы в большинстве случаев неблагоприятны. Это обусловлено сложностью диагностики болезни до проявления клинических симптомов и её неизлечимостью. Несмотря на это, комплексное применение химиотерапии, облучения и симптоматического лечения позволяет улучшить качество жизни пациента и увеличить её длительность как минимум в 2-4 раза по сравнению с прогнозами без терапии.

На наиболее длительную ремиссию (в некоторых случаях больше 10 лет) могут рассчитывать пациенты, которым были успешно проведены трансплантация здоровой костномозговой ткани или удаление очага солитарной миеломы. К сожалению, в большинстве клинических случаев риски отторжения трансплантата и сопряжённых с ним осложнений превышают возможную пользу в лечении неоплазии. А одиночная миелома после ремиссии часто рецидивирует в множественную форму заболевания.

Прогноз протекания болезни и лечения зависит от её стадии, наличия органных осложнений и стойкости опухоли к цитостатической терапии.

На третьей стадии миеломатоза средняя длительность жизни пациента составляет от 15 до 30 месяцев в зависимости от наличия осложнений. Начало лечения на более раннем этапе даёт более оптимистичные результаты – 4,5-5 лет. Стойкая (более 5 лет) ремиссия при множественной плазмоцитоме достигается примерно в 10 % клинических случаев.

Летальный исход при множественном миеломатозе может наступить не в результате развития самой опухоли, а вследствие инфаркта сердца или мозга, сепсиса при бактериальных инфекциях и др. Правильно подобранная симптоматическая терапия, включающая антибиотики, обезболивающие препараты, диуретики, а нередко – и процедуру гемодиализа и плазмафореза – компенсирует большую часть негативных эффектов.

При вялотекущей форме миеломной болезни интенсивная терапия не назначается, т. к. риски её применения во много раз превышают риск спонтанного прогресса тлеющей патологии. В этом случае лечение ограничивается наблюдением за биохимическими показателями крови. Прогноз при вялотекущей форме заболевания благоприятен, т. к. отсутствуют прогресс новообразования и выделение патогенных белков.

Костная миелома является опасным неизлечимым заболеванием. Поэтому пациентам из групп риска (работа на вредных производствах, пожилой возраст, наследственная предрасположенность) рекомендуется регулярно проходить диагностику состояния организма. Раннее обнаружение заболевания даёт возможность применить более интенсивную терапию и добиться увеличения продолжительности жизни больного в несколько раз.

Это опухолевое заболевание, возникающее из плазматических клеток крови (подтип лейкоцитов, т.е. белых кровяных телец). У здорового человека эти клетки участвуют в процессах иммунной защиты, вырабатывая антитела. При миеломной болезни (ее еще называют миеломой) в костном мозге и в костях накапливаются измененные плазматические клетки, что нарушает образование нормальных клеток крови и структуру костной ткани. Иногда можно услышать о миеломе костей, миеломной болезни позвоночника, почек или крови, но это не совсем верные названия. Миеломная болезнь уже подразумевает поражение кроветворной системы и костей.

Классификация миеломной болезни

Болезнь неоднородна, можно выделить следующие варианты:

моноклональная гаммапатия неясного генеза - это группа заболеваний, при которых избыточное количество В-лимфоцитов (это клетки крови, которые участвуют в иммунных реакциях) одного вида (клона) вырабатывают аномальные иммуноглобулины разных классов, которые накапливаются в разных органах и нарушают их работу (очень часто страдают почки).

лимфоплазмацитарная лимфома (или неходжкинская лимфома), при которой очень большое количество синтезирующихся иммуноглобулинов класса М повреждает печень, селезенку, лимфоузлы.

плазмацитома бывает двух видов: изолированная (поражает только костный мозг и кости) и экстрамедуллярная (накопление плазматических клеток происходит в мягких тканях, например, в миндалинах или носовых пазухах). Изолированная плазмацитома костей в некоторых случаях переходит во множественную миелому, но не всегда.

Множественная миелома составляет до 90% всех случаев заболевания и обычно затрагивает несколько органов.

Также выделяют:

асимптоматическую (тлеющую, бессимптомную миелому)

миелому с анемией, поражением почек или костей, т.е. с симптомами.

Код миеломы по МКБ-10: С90.

Стадии миеломной болезни

Стадии определяют в зависимости от количества в сыворотке крови бета-2 микроглобулина и альбумина.

1 стадия миеломы: уровень бета-2 микроглобулина менее 3,5 мг/л, а уровень альбумина равен 3,5 г/дл или более.

2 стадия миеломы: бета-2 микроглобулин колеблется между 3,5 мг/л и 5, 5 мг/л или же уровень альбумина ниже 3,5, тогда как бета-2 микроглобулин ниже 3,5.

3 стадия миеломы: уровень бета-2 микроглобулина в сыворотке составляет более 5,5 мг/л.

Причины и патогенез миеломной болезни

Причины миеломы неизвестна. Есть ряд факторов, повышающих риск заболеть:

Возраст. До 40 лет миеломной болезнью почти не болеют, после 70 лет риск развития заболевания значительно повышен

Мужчины болеют чаще женщин

У людей с черным цветом кожи риск миеломы в два раза выше, чем у европейцев или азиатов

Имеющаяся моноклональная гаммапатия. У 1 из 100 человек гаммапатия трансформируется в множественную миелому

Семейная история заболевания миеломой или гаммапатией

Патология иммунитета (ВИЧ или применение лекарств, подавляющих иммунитет)

Воздействие радиации, пестицидов, удобрений

Костный мозг в обычных условиях вырабатывает строго определенное количество В-лимфоцитов и плазматических клеток. При миеломной болезни их выработка выходит из-под контроля, костный мозг заполняется аномальными плазматическими клетками, а образование нормальных лейкоцитов и эритроцитов снижается. При этом вместо антител, полезных в борьбе с инфекциями, такие клетки производят белки, способные повреждать почки.

Симптомы и признаки миеломной болезни

Признаки, которые помогут заподозрить миелому:

Боль в костях, особенно в ребрах и позвоночнике

Патологические переломы костей

Частые, повторяющиеся случаи инфекционных заболеваний

Выраженная общая слабость, постоянная усталость

Потеря веса

Постоянная жажда

Кровотечения из десен или носовые, у женщин - обильные менструации

Головная боль, головокружение

Тошнота и рвота

Зуд кожи

Диагностика миеломной болезни

Поставить диагноз бывает сложно, так как при миеломной болезни нет какой-то явной опухоли, которую можно заметить, а иногда заболевание вообще протекает без каких-либо симптомов.

Диагностикой миеломной болезни обычно занимается врач-гематолог. Во время расспроса врач выявляет основные симптомы заболевания у данного пациента, выясняет, нет ли кровотечений, боли в костях, частых простуд. Затем проводят дополнительные исследования, необходимые для точной постановки диагноза и определения стадии болезни.

Клинический анализ крови при миеломе часто указывает на увеличение вязкости крови и повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Нередко снижено количество тромбоцитов и эритроцитов, гемоглобина.

В результатах анализа крови на электролиты часто повышен уровень кальция; по данным биохимического анализа увеличено количество общего белка, определяются маркеры нарушения функции почек - высокие цифры мочевины, креатинина.

Анализ крови на парапротеин проводят для оценки типа и количества аномальных антител (парапротеинов).

В моче часто определяют патологический белок (белок Бенс-Джонса), который представляет собой моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов.

На рентгенограмме костей (черепа, позвоночника, бедренных и тазовых костей) видны характерные для миеломы повреждения.

Пункция костного мозга - самый точный способ диагностики. Тонкой иглой берут кусочек костного мозга, обычно прокол делают в области грудины или кости таза. Затем полученный изучают под микроскопом в лаборатории на предмет перерожденных плазматических клеток и проводят цитогенетическое исследование для выявления изменений в хромосомах.

Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ПЭТ-сканирование позволяют выявить участки повреждения в них.

Способы лечения миеломной болезни

В настоящее время используют разные методы лечения, прежде всего лекарственную терапию, при которой препараты применяют в разных комбинациях.

Таргетная терапия с использованием лекарства (бортезомиб, карфилзомиб (не зарегистрирован в России), которые за счет влияния на синтез белков вызывают гибель плазматических клеток.

Терапия биологическими препаратами, такие как талидомид, леналидомид, помалидомид, стимулируют собственную иммунную систему бороться с опухолевыми клетками.

Химиотерапия циклофосфаном и мелфаланом, которые тормозят рост и приводят к гибели быстрорастущих клеток опухоли.

Кортикостероидная терапия (дополнительное лечение, которое усиливает эффект основных препаратов).

Бисфосфонаты (памидронат, золендроновая кислота) назначают для повышения плотности костной ткани.

Обезболивающие, в том числе наркотические анальгетики, применяют при сильных болях (очень частая жалоба при миеломной болезни), для облегчения состояния пациента применяют хирургические методы и лучевая терапия.

Хирургическое лечение требуется, например, для фиксации позвонков с помощью пластин или других приспособлений, так как происходит разрушение костной ткани, в том числе позвоночника.

После проведения химиотерапии часто проводят пересадку костного мозга, при этом наиболее эффективной и безопасной является аутологичная трансплантация стволовых клеток костного мозга, Для осуществления этой процедуры проводят забор стволовых клеток красного костного мозга. затем назначают химиотерапию (как правило, высокими дозами противоопухолевых препаратов), которая уничтожает раковые клетки. После окончания полного курса лечения делают операцию по пересадке забранных ранее образцов, и в результате начинают расти нормальные клетки красного костного мозга.

Некоторые формы заболевания (прежде всего “тлеющая” меланома) не требуют срочного и активного лечения. Химиотерапия вызывает тяжелые побочные эффекты и в некоторых случаях - осложнения, а эффекты на течение болезни и прогноз при бессимптомной “тлеющей” миеломной болезни сомнителен. В таких случаях проводят регулярное обследование и при первых признаках обострения процесса начинают лечение. План контрольных исследований и регулярность их проведения врач устанавливает индивидуально для каждого пациента, и очень важно соблюдать эти сроки и все рекомендации врача.

Осложнения миеломной болезни

Сильные боли в костях, требующие назначения эффективных обезболивающих средств

Почечная недостаточность с необходимостью гемодиализа

Частые инфекционные заболевания, в т.ч. воспаление легких (пневмонии)

Истончение костей с переломами (патологические переломы)

Анемия, требующая переливания крови

Прогноз при миеломной болезни

При “тлеющей” миеломе заболевание может не прогрессировать десятки лет, но необходимо регулярное наблюдение у врача, чтобы вовремя заметить признаки активизации процесса, при этом появление очагов разрушения костей или увеличение в костном мозге количества плазматических клеток выше 60% говорит об обострении заболевания (и ухудшении прогноза).

Выживаемость при миеломе зависит от возраста и общего состояния здоровья. В настоящее время в целом прогноз стал оптимистичнее, чем еще 10 лет назад: 77 из 100 больных миеломой человек будут жить как минимум год, 47 из 100 - как минимум 5 лет, 33 из 100 - как минимум 10 лет.

Причины смерти при миеломной болезни

Чаще всего к смерти приводят инфекционные осложнения (например, пневмония), а также фатальные кровотечения (связанные с низким количеством тромбоцитов в крови и нарушениями свертываемости), переломы костей, тяжелая почечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии.

Питание при миеломной болезни

Рацион при миеломе должен быть разнообразным, содержать достаточное количество овощей и фруктов. Рекомендуют уменьшить потребление сладостей, консервов и готовых полуфабрикатов. Специальной диеты можно не придерживаться, но так как миеломе часто сопутствует анемия, то желательно регулярно есть продукты, богатые железом (постное красное мясо, сладкий перец, изюм, брюссельская капуста, брокколи, манго, папайя, гуава).

В одном из исследований было продемонстрировано, что употребление куркумы предупреждает резистентность к химиотерапии. Исследования на мышах показали, что куркумин может замедлять рост раковых клеток. Также добавление в пищу куркумы во время химиотерапии может несколько облегчить тошноту и рвоту.

Все изменения в диете нужно согласовывать с лечащим врачом, особенно во время химиотерапии.

Содержание статьи

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.
В соответствии с европейско-американской классификацией и классификацией ВОЗ множественная миелома относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям.

Заболеваемость множественной миеломы

Множественная миелома составляет 1% от всех онкологических заболеваний и немногим более 10% среди всех гемобластозов. Заболевание встречается у людей всех рас и на всех континентах. Самая низкая заболеваемость наблюдается в Китае: 1,0 на 100 ООО населения. В США этот показатель среди мужчин и женщин афроамериканцев составляет 9,9 и 6,7 на 100 000 населения соответственно. У жителей США белой расы множественная миелома встречается реже: у мужчин - 4,3 и у женщин - 3,0 на 100 000 населения. Заболеваемость множественной миеломой в Европе в 2000 г. составила 1,31, а в России - 1,24 на 100 000 населения. Возраст больных множественной миеломой преимущественно старше 40 лет, средний возраст - 69 лет.

Причины развития множественной миеломы у человека остаются неясными. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается значение воздействия ионизирующего излучения, генетической предрасположенности, длительной антигенной стимуляции, вируса герпеса человека 8-го типа (HHV-8, известного как вирус саркомы Капоши), воздействия токсических веществ.

Патоморфология множественной миеломы

Морфологическим субстратом множественной миеломы и солитарной плазмоцитомы чаще всего являются плазмоциты, однако могут присутствовать и плазмобласты. Как среди плазмоцитов, так и плазмобластов встречаются многоядерные формы. Поражение костного мозга носит как очаговый, так и диффузный характер. В экстрамедуллярных очагах в ткани плазмоцитомы обычно много синусоидов, придающих опухоли ячеистое строение.

Патогенез множественной миеломы

В настоящее время большинство ведущих исследователей считают, что опухолевая трансформация В-лимфоцитов при множественной миеломе происходит в терминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных генов Ig и изотопического переключения синтеза антител. В дальнейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, так же как и нормальные аналогичные клетки, возвращаются в костный мозг, где при взаимодействии с элементами костномозгового окружения проходят окончательный этап созревания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и распространению. Опухолевые клетки при множественной миеломе проявляют важные свойства нормальных долгоживущих плазматических клеток - потомков В-лимфоцитов, прошедших этап стимуляции антигеном, соматических гипермутаций и изотипического переключения синтеза антител. Предполагается, что во время созревания В-клетки происходят ошибки, которые приводят к хромосомным транслокациям с вовлечением генов иммуноглобулинов, в частности локуса тяжелой цепи (IgH) на 14-й хромосоме - область 14q32.

Изучение кариотипа миеломных клеток затруднено из-за их низкой пролиферативной активности. Аномалии кариотипа при использовании стандартных цитогенетических методов выявляются у 30-50% больных. Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволяет проводить цитогетические исследования в неделящихся клетках. Методом FISH хромосомные аномалии обнаруживаются у 89-96% больных миеломой.

Данные кариологических исследований свидетельствуют о хромосомной нестабильности, проявляющейся количественными и структурными изменениями хромосом. Наиболее характерными количественными аномалиями кариотипа при множественной миеломе являются моносомия 13-й, трисомия 3, 5, 7, 9, 15 и 19-й хромосом.
Наиболее важная прогностически значимая специфическая аномалия - частичная или полная делеция длинного плеча 13-й хромосомы (13q). При классическом цитогенетическом исследовании делеция, или моносомия, 13q определяется у 15% больных миеломой, при анализе методом FISH - у 39-54% первичных больных. Делеция короткого плеча 17-й хромосомы (17р13) с утратой или мутацией гена-супрессора опухолевого роста р53 выявляется у 30-35% первичных больных множественной миеломой и гораздо чаще на поздних стадиях развития болезни, а также при агрессивно протекающей миеломе. Структурные аберрации наиболее часто вовлекают хромосомы 1 (оба плеча), 6q, 1 lq и 14q32 (IgH локус).

Специфические изменения кариотипа при множественной миеломе чаще всего характеризуются наличием транслокаций с участием 14q32: t(l I;14)(ql3;q32), t(4;14)(pl6;q32), t(14;16)(q32;q23). Транслокации с вовлечением участка 14q32 захватывают район гена, контролирующего изотопическое переключение синтеза тяжелых цепей Ig. Исследования методом FISH показали, что транслокации с вовлечением области 14q32 обнаруживаются приблизительно у 50% больных с моноклональной гаммапатией неясного генеза (MGUS - monoclonal gammopathies of undetermined significance), у 75% - миеломой и более чем у 80% - плазмоклеточным лейкозом. Предполагается, что перестройки 14q32 имеют значение в патогенезе множественной миеломы, являясь одной из причин злокачественной трансформации, а делеция или мутация гена р53 скорее отвечает за опухолевую прогрессию.

Важную роль в процессе роста опухоли играют цитокины, секретируемые миеломными клетками и стромальными элементами костного мозга. Основным фактором роста миеломных клеток является интерлейкин-6 (ИЛ-6), секретируемый в основном стромальными элементами костного мозга. В миеломных клетках ИЛ-6 активирует трансдуцерную молекулу gpl30, пути внутриклеточной передачи сигнала JAK/STAT и др. В результате такой активации происходит стимуляция пролиферативной активности миеломных клеток при одновременном резком снижении их способности к апоптотической гибели.

Фактор некроза опухолей-а (ТНФ-а) является другим цитокином, играющим важную роль во взаимодействии между опухолевыми миеломными клетками и клетками стромы костного мозга. Фактор некроза опухоли-а регулирует синтез молекул адгезии на миеломных (LFA-1, VLA-4) и стромальных клетках (ICAM-1, VCAM-1). В результате происходит усиление адгезии миеломных клеток к стромальным клеткам костного мозга, что в свою очередь приводит к увеличению секреции ИЛ-6 костномозговым микроокружением.

Стимулирующее влияние на пролиферацию опухолевых плазматических клеток при множественной миеломе могут оказывать и другие цитокины: ГМ-КСФ (GM-CSF), ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, инсулиноподобные факторы 1 и 2 (IGF-1, IGF-2), фактор роста гепатоцитов(HGF).

Некоторые цитокины ингибируют рост миеломных клеток. Наиболее мощным ингибитором роста плазматических клеток in vitro является интерферон-7. Интерлейкин-4 также замедляет пролиферацию миеломных клеток in vivo. Выраженной антипролиферативной активностью обладает интерферон-а.
Фенотип злокачественных плазматических клеток имеет две особенности. Первая заключается в том, что в процессе дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки происходит утрата большинства В-линейных маркеров, второй особенностью является приобретение большого количества адгезивных структур.
Наиболее важными иммунологическими маркерами плазматических клеток являются CD138 (синдекан-1) и CD38, а также присутствие в цитоплазме Ig (G,A, редко D, Е, L-цепи). Кроме того, плазматические клетки экспрессируют молекулы адгезии - CD44(HCAM), CD54 (ICAM-1). Экспрессия CD45 - общего лейкоцитарного антигена - снижается на стадии плазмоклеточной дифференцировки. Для плазматических клеток наиболее характерным является сочетание высокой экспрессии CD38 с низкой экспрессией (или ее отсутствием) CD45. Представительство этих антигенов (CD38+++, CD44+, CD45+, CD54+, CD138+) и clg является характерным как для нормальных плазматических клеток, так и для миеломных.

Основным иммунологическим маркером, позволяющим дифференцировать опухолевые и неопухолевые плазматические клетки, является антиген CD19. Нормальные плазматические клетки обычно сохраняют способность к экспрессии CD19 (одного из самых ранних В-линейных антигенов), в то время как большинство миеломных клеток теряют способность к его экспрессии.
Кроме того, на поверхности миеломных клеток часто выявляются CD58 (LFA-3) и CD56 (NCAM). Эти маркеры обычно на нормальных плазматических клетках не обнаруживаются.
Выраженная экспрессия CD28 выявляется при высокой пролиферативной активности миеломных клеток, обычно при профессировании и рецидивах болезни, и отсутствует на нормальных плазматических клетках.

Таким образом, миеломные клетки имеют следующий иммунофенотип: CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56+, CD58+, CD28-/+, clg, в то время как фенотип плазматических клеток в норме и при М ГНГ представлен CD38+++, CD44+, CD45-/+, CD54+, CD138+, CD56-, CD58-, CD28-, clg.

Большое значение в патогенезе множественной миеломы придается опухолевому ангиогенезу. Миеломные клетки синтезируют факторы роста эндотелия сосудов (VEGF-vascular endothelial growh factor) и металлопротеиназы (MP), которые, взаимодействуя с рецепторами на клетках стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и ТНФ-а. В экспериментальных исследованиях показано, что VEGF и MP усиливают процесс неоваскуляризации опухоли и способствуют пролиферации миеломных клеток.

Клиника множественной миеломы

Клинические проявления заболевания обусловлены плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, костей, внекостномозговым распространением опухоли и секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Одно из основных проявлений болезни - поражение костей. У 70% больных отмечаются боли в костях. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских костях (череп, таз, грудина, ребра), позвонках, а также в проксимальных отделах бедренных и плечевых костей. Поражение скелета может сопровождаться костными деформациями. В терминальной стадии заболевания и при агрессивно текущей миеломе возможно прорастание опухоли в мягкие ткани. Классический симптом - спонтанные переломы. Переломы позвонков возникают у половины больных множественной миеломой, а переломы других костей - в 30% случаев.

Рентгенологически поражение костной ткани у большинства больных множественной миеломой выявляется в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов.

Повышение содержания кальция в сыворотке крови наблюдается у 20-30% больных множественной миеломой. Оно обусловлено усиленной резорбцией костей и наиболее выражено у больных с массивными остеолитическими поражениями. Гиперкальциемия клинически проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой, запорами, полиурией, гипотонией, мышечной слабостью, нарушениями сердечного ритма. У части больных повышение уровня кальция может быть бессимптомным. Одним из тяжелых проявлений гиперкальциемии служит почечная недостаточность, которая, при отсутствии своевременного лечения, может привести к развитию комы и смерти больного.

При множественной миеломе довольно часто наблюдается поражение почек. Оно характеризуется протеинурией, постепенным снижением концентрационной функции почек, развитием хронической или острой почечной недостаточности. Почечная недостаточность развивается у 20-35% больных к моменту установления диагноза и среди причин смерти занимает 2-е место после инфекций.

Патогенез поражения почек при множественной миеломе сложен. Основным фактором является избыточная секреция легких цепей иммуноглобулинов - белка Бенс-Джонса. Секреция этого белка может стать причиной миеломной нефропатии, амилоидоза и болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов, почечно-канальцевой дисфункции (приобретенный синдром Фанкони).

Миеломная нефропатия - наиболее частая причина развития почечной недостаточности. Реабсорбция легких цепей иммуноглобулинов приводит как к повреждению эпителия канальцев и нарушению их функции, так и к образованию цилиндров внутри канальцев с последующей их обструкцией. Специфических клинических симптомов миеломной нефропатии нет. У большинства больных в моче выявляются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов и относительно небольшое количество белка. Альбуминурия более чем I г/сут. обычно связана с амилоидозом или болезнью отложения легких цепей иммуноглобулинов.

При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов и амилоидозе легкие цепи иммуноглобулинов и их фрагменты образуют депозиты в почках и других органах. Амилоидные фибриллы формируются главным образом А.-цепями иммуноглобулинов, выявляются при окраске конго красным и при электронной микроскопии. При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов депозиты образуются в основном к-цепями иммуноглобулинов, имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологическими методами, принятыми для диагностики амилоидоза. Клинически поражение почек при амилоидозе и болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов проявляется протеинурией, нефротическим синдромом, реже почечной недостаточностью.

При синдроме Фанкони, развивающемся иногда у больных множественной миеломой, токсическое действие легких цепей иммуноглобулинов ограничивается нарушением функции почечных канальцев. Этот синдром проявляется почечной глюкозурией, аминоацидурией, гипофосфатемией, хроническим ацидозом, гипоурикемией и гипокалиемией. Классические признаки нефротического синдрома: отеки, гиперхолестеринемия, - обычно отсутствуют. Синдром Фанкони обычно сопровождается остеомаляцией.

Кроме протеинурии Бенс-Джонса развитию почечной недостаточности при множественной миеломе способствуют и другие факторы: гиперурикемия при распаде большой массы опухоли, дегидратация, гиперкальциемия, гемодинамические нарушения, связанные с анемией или гипервязкостью плазмы. Инфекция мочевыводящих путей редко является самостоятельной причиной развития почечной недостаточности, но присоединение ее резко ухудшает прогноз.

При нарушении функции почек у больных множественной миеломой назначение любого лекарственного препарата должно быть оценено с учетом возможного нефротоксического действия. Использование целого ряда лекарственных средств - аминогликозидов, амфотерицина В, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов ангиотензинконвертазы, ацикловира может стать причиной развития почечной недостаточности.

При установлении диагноза множественной миеломы следует избегать введения рентгеноконтрастных препаратов, так как в их присутствии может произойти выпадение белка Бенс-Джонса в почечных канальцах с последующей необратимой анурией, особенно у обезвоженных больных.

У 10-15% больных множественной миеломой развивается амилоидоз. Поражаются главным образом богатые коллагеном органы и ткани: адвентиция сосудов, сердечная мышца, язык, дерма, нервы, сухожилия, суставы. Наиболее частые проявления: слабость, утомляемость, снижение массы тела. Амилоидоз печени и селезенки, как правило, протекает бессимптомно, но может сопровождаться гепатоспленомегалией.

Развитие амилоидоза у больных множественной миеломой может быть заподозрено при макроглоссии, геморрагическом синдроме, синдроме карпального канала, сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, разнообразных дерматозах, артралгиях с деформациями суставов, диспепсических расстройствах, дистрофии роговицы. Почечная недостаточность относится к поздним проявлениям амилоидоза. Для установления диагноза амилоидоза необходимо гистологическое исследование материала, полученного при биопсии слизистой оболочки прямой кишки, либо изучение аспирата подкожного жира передней брюшной стенки.
При болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов депозиты легких к-цепей образуются не только в почках, но и в других органах, чаще в сердце, печени, нервной системе, желудочно-кишечном тракте. Заболевание протекает без каких-либо специфических симптомов, поэтому редко диагностируется клинически.
Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный продукцией моноклонального белка, может привести к увеличению вязкости крови, которая при достижении определенного уровня становится причиной разнообразных осложнений. Синдром гипервязкости чаще развивается у больных множественной миеломой при высоком уровне моноклональных IgA или IgG3, склонных к полимеризации. Клиническая картина этого синдрома характеризуется кровоточивостью, ретинопатией с характерными пламенеющими кровоизлияниями, расширением вен сетчатки, парестезиями, синдромом Рейно. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может стать причиной неврологических расстройств, вплоть до парапротеинемической комы.

Одним из частых клинических проявлений множественной миеломы является разнообразная неврологическая симптоматика . У 10-20% больных в начале или по ходу течения болезни может наблюдаться компрессия спинного мозга. Это осложнение может быть связано со сдавлением спинного мозга фрагментами тела разрушенного позвонка или экстрадурально расположенной опухолью. Клинически компрессия спинного мозга проявляется радикулярными болями, мышечной слабостью, парезами или параплегиями нижних конечностей, нарушением функции тазовых органов.

Из других неврологических осложнений наиболее часто встречаются корешковые боли и периферическая нейропатия. Внутричерепные плазмоцитомы, специфическое поражение мягкой и паутинной оболочек, а также черепных нервов встречаются редко. Клинически поражение оболочек мозга проявляется упорной головной болью. Корешковые боли возникают главным образом в грудном или пояснично-крестцовом отделах позвоночника. Они могут быть вызваны компрессией нервов при поражении или разрушении позвонков, а также плазмоклеточной инфильтрацией корешков.

У 5-15% больных множественной миеломой наблюдается периферическая нейропатия. Механизм развития этого осложнения неясен. Нейропатия проявляется нарушением тактильной и болевой чувствительности, парестезиями, мышечной слабостью, онемением, болями. Проявления нейропатии обычно симметричны. При гистологическом исследовании выявляются дегенерация и демиелинизация аксонов, а в некоторых случаях - отложения амилоида. В качестве возможных причин развития нейропатии обсуждается токсическое воздействие на аксоны парапротеина, иммунных комплексов, метаболических факторов, лекарственных препаратов (винкристин, цисплатин). Случаи остеосклеротической миеломы с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией и поражением кожи характеризуются как POEMS-синдром (Р - polyneuropathy, О - organomegaly, Е - endocrinopathy, М - M-protein, S - skin).

У 5-13% больных множественной миеломой выявляется гепатомегалия или спленомегалия. В половине случаев увеличение органов связано со специфической плазмоклеточной пролиферацией. Поражение лимфатических узлов в развернутой стадии множественной миеломы встречается редко и составляет менее 0,5%. Специфическое поражение желудка может проявляться в виде инфильтративного процесса, язвы или плазмоцитомы. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут развиваться практически во всех органах, но редко проявляются клинически.

В силу ряда причин, и прежде всего из-за подавления синтеза нормальных иммуноглобулинов, у больных множественной миеломой снижена способность противостоять инфекции. Частота инфекций при этой болезни в 15 раз выше, чем у здоровых людей. Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных множественной миеломой. Наиболее часто развиваются пневмония и инфекции мочевыводящих путей.

В последнее десятилетие из-за широкого внедрения в клиническую практику метода высокодозной химиотерапии, а также в связи с использованием глюкокортикоидов в высоких дозах отмечается увеличение частоты развития грибковых инфекций. Кроме того, увеличилась заболеваемость опоясывающим герпесом и пневмонией, вызываемой Pneumocystis carini. Лихорадка без видимой инфекционной причины, а также другие симптомы интоксикации (Б-симптомы) при множественной миеломе наблюдаются чрезвычайно редко.

Кровоточивость встречается у 15% больных множественной миеломой, чаще при lgA-миеломе. Больше страдает тромбоцитарное звено гемостаза. Обволакивание тромбоцитов парапротеином приводит к нарушению адгезии тромбоцитов. Имеет значение и тромбоцитопения, связанная как с инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, так и с миелосупрессией, вызванной химиотерапией. Кровоточивость может быть обусловлена нарушениями прокоагулянтного звена гемостаза - ингибированием факторов свертывания крови антикоагулянтами, продуцируемыми плазматическими клетками. Существенные изменения гемостаза развиваются и на последнем этапе свертывания - стадии образования и полимеризации фибрина. Известно, что fab-фрагменты антител парапротеина, связываясь с фибрином или его мономерами, нарушают процесс образования фибринового сгустка.

У 60-70% больных множественной миеломой при установлении диагноза выявляется анемия, как правило, нормоцитарная, нормохромная . По мере прогрессирования болезни анемия развивается у всех больных миеломой. Развитие анемии обычно связано со снижением выработки эндогенного эритропоэтина. Определенную роль играют и другие факторы: опухолевая инфильтрация костного мозга, миелосупрессивное действие химиопрепаратов, токсическое воздействие на костный мозг «уремических факторов» при почечной недостаточности, укорочение продолжительности жизни эритроцитов, дефицит железа.

Повышение СОЭ отмечается в 70% случаев и связано с присутствием парапротеина в сыворотке крови. Варианты болезни с низкой секрецией сывороточного парапротеина и миелома Бенс-Джонса протекают с нормальной СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения при установлении диагноза множественной миеломы встречаются редко. Их развитие, как правило, свидетельствует либо о выраженной инфильтрации костного мозга миеломными клетками, либо о миелосупрессии после химиотерапии. Иногда отмечается нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В крови может выявляться небольшое количество плазматических клеток. Высокий плазмоцитоз крови, как правило, служит проявлением плазмоклеточного лейкоза. На начальных этапах заболевания иногда определяются тромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в миелограмме.

Гиперпротеинемия обусловлена повышенной продукцией парапротеина. Для выявления моноклонального иммуноглобулина необходимы иммунохимические исследования: электрофорез белков сыворотки крови, иммуноэлектрофорез и иммунофиксация. Характерным симптомом является снижение уровня нормальных иммуноглобулинов сыворотки крови.

В ряде случаев М-протеин выявляется у практически здоровых людей. В таких случаях речь может идти о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ). Моноклональная гаммапатия неясного генеза выявляется у 5% здорового населения в возрасте от 22 до 65 лет. Частота МГНГ увеличивается с возрастом. При моноклональной гаммапатии неясного генеза отсутствуют клинические симптомы множественной миеломы. Литические костные поражения на рентгенограммах не обнаруживаются. В миелограмме при МГНГ число плазматических клеток не превышает 10%. Уровень сывороточного М-компонента не выше 35 г/л для IgG и 20 г/л для IgA, при этом уровни других иммуноглобулинов в пределах нормы. В моче М-компонент - менее 1 г в сутки. Обычно пациенты с МГНГ - пожилые люди. У 1/3 пациентов с МГНГ в дальнейшем
развиваются множественная миелома или другие лимфопролиферативные заболевания.

Клиническая классификация множественной миеломы

Миелома подразделяется на варианты по типу продуцируемого моноклонального иммуноглобулина. Частота распределения различных иммунохимических вариантов опухоли приблизительно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке.
Распределение миеломы по стадиям производится по клинико-лабораторным показателям, косвенно отображающим опухолевую массу.
Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек: А = относительно нормальная (креатинин сыворотки <170 мкмоль/л); В = сниженная (креатинин сыворотки более170 мкмоль/л).

Прогноз и прогностические факторы множественной миеломы

Множественная миелома - неизлечимое заболевание с медианой выживаемости 3 года. Только 10% больных переживают 10-летний рубеж. Прогноз заболевания в значительной степени определяется опухолевой массой, о которой косвенно можно судить по стадии заболевания. При установлении I стадии медиана выживаемости превышает 60 мес., во II составляет 41 мес., в III - достигает лишь 23 мес. Почечная недостаточность существенно ухудшает прогноз множественной миеломы, если не удается купировать ее симптомы в течение первых месяцев лечения.

К факторам неблагоприятного прогноза при множественной миеломе также относятся:

• высокий уровень р2-микроглобулин а;
• снижение уровня альбумина;
• высокий пролиферативный индекс плазматических клеток (LI - labeling index);
• повышение ЛДГ;
• высокий уровень С-реактивного белка;
• высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови;
• цитогенетические аномалии:
• делеция или моносомия Hq-хромосомы;
• делеция 17я-хромосомы с мутацией или утратой гена-супрессора р53;
• множественные хромосомные аномалии;
• транслокации t(4;14)(pl6.3; q32) и t(14;16)(q32; q23);
• возраст 69 лет и старше;
• общий статус по ECOG 3 и более.

Лечение множественной миеломы

После установления диагноза миеломы противоопухолевое лечение не во всех случаях необходимо начинать немедленно. При тлеющей и вялотекущей миеломе от химиотерапии следует воздержаться, поскольку срок от установления диагноза до появления первых клинических симптомов болезни может составить 5-8 лет. Больные с бессимптомной миеломой должны наблюдаться гематологом. Анализы крови и мочи, включая количественное определение уровня парапротеина, проводятся каждые 3 месяца.

Основанием для начала противоопухолевого лечения является появление признаков прогрессирования заболевания - повышение уровня сывороточного и/или мочевого парапротеина; появление болей в костях, связанных с костными поражениями; обнаружение мягкотканной плазмоцитомы, развитие анемии, гиперкальциемии или почечной недостаточности. Склонность к инфекциям при множественной меломе также является показанием к началу цитостатического лечения.
Критерии оценки непосредственных результатов лечения при множественной миеломе представлены в таблице 23.14. Они основаны на представлениях о корреляции между уровнем парапротеина, массой опухоли и клиническими проявлениями.

Применение высокодозной химиотерапии (ВДХ) для лечения множественной миеломы позволило реально повысить возможности достижения полных ремиссий. Это послужило основанием для внесения дополнений в общепринятые критерии оценки эффективности терапии. Так был введен новый критерий оценки - «истинная полная
Примечание. Дополнительные клинические критерии ответа: гемоглобин более9 г/дл, альбумин более30 г/л, нормальный уровень кальция, отсутствие появления новых литических очагов в костях.

Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес. и за это время должен быть подтвержден дважды.
ремиссия». Истинная полная ремиссия характеризуется полным исчезновением парапротеина из сыворотки крови и мочи, доказанным методом иммунофиксации, числом плазматических клеток в костном мозге менее 5% и отсутствием клинических проявлений заболевания.

Оценка результатов лечения затруднена при низком уровне парапротеина и несекретируюгцей миеломе, а также в терминальной стадии болезни в связи с возможной утратой способности миеломных клеток к секреции парапротеина. В этих случаях необходимо ориентироваться на дополнительные клинические критерии ответа, выраженность болевого синдрома, общее состояние больных, динамику рентгенологических изменений в костях.

В последнее время при оценке эффективности лечения все шире используется понятие «фаза плато», характеризующее стойкость ответа. Фаза плато устанавливается при стабилизации болезни, продолжающейся не менее 6 мес., с минимально выраженными клиническими проявлениями, с максимально низким уровнем парапротеина в сыворотке крови и/или моче и отсутствием необходимости в гемотрансфузиях. Достижение фазы плато важно при решении вопроса о прекращении лечения.
Для констатации рецидива и решения вопроса о возобновлении противоопухолевого лечения используют следующие критерии: I) повышение уровня парапротеина на 25% в сыворотке крови по сравнению с уровнем в фазе плато и увеличение содержания его в моче выше чем 2 г/сут. или появление парапротеина в сыворотке крови и/или моче после его полного исчезновения; 2) увеличение количества и размеров очагов поражения в костях; 3) появление плазмоклеточной инфильтрации костного мозга.

Современное лечение множественной миеломы предполагает использование цитостатических препаратов (химиотерапия), лучевого и хирургического воздействий на опухоль. Кроме того, важное место в комплексе лечебных мероприятий занимают глюкокортикоиды, бисфосфонаты. колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ), эритропоэтин, интерферон-а, а также методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемодиализ).
Поскольку множественная миелома представляет собой генерализованную плазмоклеточную опухоль, основным методом лечения первичных больных является химиотерапия. Наиболее широкое признание получили алкилирующие агенты (алкеран или мелфалан, отечественный препарат сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины) и их сочетания с преднизолоном. Стандартной терапией первой линии является сочетание мелфалана с преднизолоном (схема MP).

Схема MP:
I вариант - мелфалан (алкеран) - 0,25 мг/кг (9 мг/м2) в день, в 1-4-й дни, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в 1-4-й дни, внутрь, после еды;
II вариант - мелфалан, в суммарной дозе 1 мг/кг за 5-7 дней, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в течение 5-7 дней, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 4-6 недель.
Поскольку биодоступность мелфалана при приеме внутрь составляет около 50%, ряд авторов рекомендует вводить его внутривенно из расчета 16 мг/м2 1 раз каждые 2 недели. Обычно удается провести 2-3 введения. Интервал между курсами составляет 4-6 нед. Во избежание выраженного угнетения нормального кроветворения при почечной недостаточности дозы мелфалана должны быть снижены на 30-50%. Общая эффективность программы MP составляет 50-60%, при медиане выживаемости 2-3 года, но частота полных ремиссий не более 5%.
Равноценное с мелфаланом действие оказывает циклофосфан. Препарат менее гемодепрессивный, чем мелфалан, и потому он чаще назначается больным с лейко- и/или тромбоцитопенией. Как правило, циклофосфан используется в сочетании с преднизолоном (схема CP).

Схема CP:
циклофосфан -400 мг через деньдо суммарной дозы 6-10 г, в/м;
преднизолон - 1 мг/кг в день, 1-7-й дни с постепенным снижением дозы, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 3-4 недели.
При назначении полихимиотерапии (ПХТ) ремиссии достигаются чаще и быстрее, чем при использовании схемы MP. Однако на длительность ремиссии и продолжительность жизни это влияет мало.
Полихимиотерапия назначается при быстро прогрессирующей миеломе с исходными неблагоприятными прогностическими факторами или при развитии резистентности к терапии MP. Из схем полихимиотерапии наиболее широкое распространение получили программы М2 и альтернирующий режим VMCP/VBAP.
Программа АВСМ предпочтительна при лечении пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, а также винкристиновой нейропатией, поскольку схема не включает глюкокортикоиды и винкристин.

Схема VAD:
Схема VAD чаще используется при агрессивно протекающей миеломе, когда необходимо быстро получить ответ, а также при плазмоклеточном лейкозе. Эта программа наиболее показана при почечной недостаточности, когда трудно подобрать негемодепрессивную дозу алкерана. Дозы вводимых препаратов редуцировать не следует. В последнее десятилетие программа VAD широко используется на индукционном этапе перед высокодозной химиотерапией.
В тех случаях, когда для лечения первичных больных множественной миеломой планируется ВДХ с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), от использования схемы МП и программ полихимиотерапии, включающих алкилирующие агенты, на индукционном этапе лечения следует отказаться. Лечение алкераном, препаратами нитрозомочевины, в меньшей степени циклофосфаном затрудняет сбор ГСК.

Длительность химиотерапии зависит от времени достижения стойкой фазы плато. Как правило, фаза плато достигается после 6-12 курсов, после чего лечение продолжается еще 4-6 мес. с последующей его отменой. Проведение поддерживающего лечения химиопрепаратами нецелесообразно из-за риска развития вторичного лейкоза и увеличения частоты инфекционных осложнений.

Обнадеживающие результаты по удлинению фазы плато получены при применении в этот период интерферона-а (интрон-А, роферон А, реаферон) в дозе 3 млн. М Е/м2 3 раза в неделю. Такое лечение проводится до развития рецидива или, по крайней мере, не менее 1 года. Поддерживающая терапия препаратами интерферона-а увеличивает выживаемость, свободную от прогрессирования, на 4-6 мес., а общую - на 4-7 мес.

Лечение рецидивов после стандартной химиотерапии и резистентных форм множественной миеломы. Рецидивы при множественной миеломе развиваются неизбежно у большинства больных, получавших стандартную химиотерапию. Если рецидив развивается в течение 6 мес. после установления фазы плато (ранний рецидив), то возобновление первичной терапии вызывает повторный эффект только у половины больных. Эффективность возобновления первичной химиотерапии выше у больных с длительностью фазы плато более 1 года.

В случае развития ранних рецидивов целесообразна смена программы лечения. Одной из наиболее эффективных в таких случаях является схема VAD. Частота достижения объективных ответов составляет 40-65%. Кроме того, для лечения рецидивов используются программы, аналогичные VAD: VID, NOP. Возможно также применение высоких доз кортикостероидов в монорежиме, особенно у больных с миелосупрессией. Резистентность к программе VAD и ее аналогам является признаком полирезистентности опухоли к химиопрепаратам.

Для преодоления лекарственной резистентности используются программы EDAP, DC-IE, CVAD, а также циклофосфан в высокой дозе - 3,6 г/м2. Схема CVAD применяется, кроме того, для лечения плазмоклеточного лейкоза.

Одним из перспективных лекарственных препаратов для лечения рецидивов множественной миеломы является велкейд (бортезомиб, PS-341). Этот лекарственный агент представляет собой дипептид борониковой кислоты и является мощным селективным, обратимым ингибитором протеосомного комплекса. Ингибируя ферменты протеосом, велкейд тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.
Велкейд назначают в/в в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла с последующим 10-дневным перерывом, цикл возобновляется на 21-й день. Общая эффективность лечения составляет 35%, медиана длительности сохранения ответа - 12 мес., а медиана общей выживаемости - 16 мес.
Во время лечения велкейдом из нежелательных явлений наиболее часто возникают желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея и запоры. Кроме того, часто развиваются утомляемость, тромбоцитопения и сенсорная нейропатия.

В последние несколько лет для преодоления лекарственной резистентности при миеломе используется талидомид - препарат, широко применявшийся в 1950-е годы как седативное и снотворное средство, а затем запрещенный в 1961 г. из-за тератогенного эффекта. Препарат в России не зарегистрирован. Талидомид оказывает антиангиогенное действие, индуцирует апоптоз миеломных клеток, ингибирует экспрессию цитокинов, участвующих в регуляции пролиферации опухолевых клеток.
Талидомид назначают по 200 мг в день внутрь, при хорошей переносимости препарата через 2 нед. дозу увеличивают до 400 мг в день. При развитии рецидивов и рефрактерной миеломе препарат может вызывать частичную ремиссию приблизительно у 1 /3 больных. Время достижения ответа короткое и составляет приблизительно 2 мес. Медиана выживаемости - не менее 1 года. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о высокой эффективности сочетания низких доз талидомида с дексаметазоном. При сочетании двух препаратов талидомид назначают по 100 мг в день длительно, а дексаметазон - по 20 мг/м2 внутрь в течение первых 4 дней каждого месяца.
Из побочных эффектов талидомида следует обратить внимание на сонливость, нейротоксичность, отеки, запоры, слабость, головокружения, тромбоз глубоких вен.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Неудовлетворенность результатами стандартной химиотерапии и отсутствие принципиально новых противоопухолевых средств явилось стимулом к разработке программ ВДХ с последующей трансплантацией ГСК. Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана (140 или 200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови или костного мозга. Использование высоких доз мелфалана (140 мг/м2) позволяет получить полные ремиссии у 30-50% первичных больных множественной миеломой, смертность из-за токсических осложнений при этом не превышает 5%, медиана общей выживаемости составляет 4-5 лет.

Современная тактика влечении множественной миеломы предполагает раннее использование ВДХ мелфаланом 140-200 мг/м2 с аутотрансплантацией ГСК или костного мозга. Высокодозную химиотерапию обычно рекомендуют для лечения первичных больных моложе 60 лет. Общая и безрецидивная выживаемость больных, получивших такое лечение, по сравнению со стандартными методами химиотерапии, больше на 10-20 мес. При планировании высокодозного лечения индукционный этап предполагает проведение 3-4 курсов ПХТ по схеме VAD. Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток осуществляются путем в/в введения циклофосфана в дозе 4-6 г/м2 с последующим назначением рекомбинантных ростовых факторов Г-КСФ или ГМ-КСФ 250 мкг/м2 подкожно. При повторных цитаферезах желательно получить такое количество CD34+ клеток, которое оказалось бы достаточным для проведения двух последовательных аутотрансплантаций (тандемная трансплантация). После сбора CD34+ стволовых клеток выполняется высокодозная химиотерапия (консолидация) с трансплантацией ГСК. Для индукции ремиссии и мобилизации ГСК используют и другие режимы.
Другой подход, позволивший увеличить частоту полных ремиссий при множественной миеломе, заключается в проведении повторных курсов ВДХ с трансплантацией ГСК.

В настоящее время двукратная ВДХ с двойной аутотрансплантацией ГСК при множественной миеломе не рассматривается в качестве стандартной терапии первичных больных. Одни авторы рекомендуют использование этого метода лечения у первичных больных миеломой, особенно в тех случаях, когда не получен полный или очень хороший частичный ответ. Интервал между курсами ВДХ составляет 3-6 мес. По мнению других исследователей, повторную ВДХ с тандемной трансплантацией ГСК следует проводить больным, хорошо ответившим на первую ВДХ, в том случае, если рецидив наступил через 2 года и более. Однако, если это возможно, сбор стволовых ГСК рекомендуется выполнять у всех больных миеломой, которым планируется ВДХ, для двух трансплантаций.

Совершенно очевидно, что и высокодозное лечение при множественной миеломе не предотвращает развития рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни и для поддержания ремиссии после ВДХ назначается интерферон-а. Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности поддерживающей терапии интерфероном-а после ВДХ показали, что его назначение в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю удлиняет медиану выживаемости, свободную от прогрессирования, до 42 мес. по сравнению с 27 мес. в группе без использования этого цитокина (р<0,025). Необходимо отметить, что назначение интерферона-а после ВДХ увеличивает общую выживаемость почти на 2,5 года.

Серьезную проблему представляет лечение рецидивов после высокодозной химиотерапии. В таких случаях чаще используется программа ПХТ по схеме DCEP.

DCEP:
Цисплатин - 25 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 750 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 75 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранулоцитов до 1,0 10в9/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-10в9/л.
В качестве терапии спасения (salvage therapy) показана высокая эффективность программы DT-PACE.

DT-PACE:
Дексаметазон - 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.
Талидомид - 400 мг внутрь ежедневно длительно (постоянный прием до прогрессирования с перерывом при лейко- и тромбоцитопении IV степени).
Адриамицин - 10 мг/м2 вдень, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Цисплатин - 10 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 400 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 40 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранудопитов до 1,0Т09/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-Ю"/л.
С 1983 г. для лечения множественной миеломы применяется ВДХ с аллотрансплантацией костного мозга. Преимущество этого метода перед аутотрансплантацией ГСК заключается в отсутствии риска контаминации трансплантата миеломными клетками. Кроме того, доказано противоопухолевое действие самой аллотрансплантации благодаря эффекту «трансплантат против миеломы».

20-летний мировой опыт применения ВДХ с аллотрансплантацией ГСК свидетельствует о высокой эффективности метода, позволяющего получить полные ремиссии у 30-60% больных множественной миеломой. Аллотрансплантация ГСК выполняется только пациентам моложе 50 лет, имеющим HLA идентичного сиблинга. Реально ее удается произвести лишь 5-10% больных миеломой. Смертность при этом варианте высокодозного лечения остается очень высокой, главным образом из-за инфекционных осложнений и развития болезни «трансплантат против хозяина».

Исследования Европейской группы ЕВТМ показали отсутствие преимущества аллотрансплантации ГСК перед аутотрансплантацией. Рецидивы после достижения полной гематологической ремиссии возникают реже после аллотрансплантации ГСК, чем после аутотрансплантации. Однако общая выживаемость выше после аутотрансплантации за счет низкой летальности, связанной с самой трансплантацией.

Аллотрансплантация редко используется для лечения первичных больных миеломой из-за высокой частоты летальных осложнений этого метода. Согласно рекомендациям IX Международного совещания по множественной миеломе (2003 г.), ВДХ с аллотрансплантацией ГСК может быть предложена молодым больным, имеющим HLA- совместимого сиблинга того же пола, что и больной, при отсутствии его инфицированности цитомегаловирусом.

Лучевая терапия

Как плазмоцитома, так и множественная миелома относятся к высокорадиочувствительным опухолям. Тем не менее, лучевая терапия как самостоятельный метод используется крайне редко - только при плазмоцитомах с полным отсутствием М-компонента. Для лечения костных и экстрамедуллярных мягкотканных плазмоцитом суммарная доза лучевой терапии составляет 40-50 Гр. Эффективность лечения выше у больных с поражением мягких тканей в сравнении с костными плазмоцитомами. При мягкотканных плазмоцитомах рецидивы развиваются приблизительно у 20-25% больных, генерализация с развитием множественной миеломы наблюдается редко, при костных плазмоцитомах в течение 10 лет в 55% случаев развивается типичная миелома.

При множественной миеломе локальная лучевая терапия проводится в суммарной дозе 30-40 Гр (РОД - 2 Гр) при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, малоберцовые и большеберцовые, плечевые кости). Такие же дозы лучевой терапии используются при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве паллиативной меры при сильных локальных болях в костях, особенно при развитии резистентности к химиотерапии в терминальной стадии болезни. Обычно в этой ситуации суммарная доза излучения составляет 30 Гр (РОД - 3 Гр).

Лечение осложнений множественной миеломы

Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с многочисленными осложнениями.
Основной жалобой большинства больных при первичном обращении к врачу являются боли в костях. Поскольку болевой синдром стихает не сразу после проведения химиотерапии или лучевой терапии, для купирования боли назначают нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие средства смешанного действия (трамал). При отсутствии эффекта используют наркотические анальгетики. При массивных очагах остеолиза в длинных костях обоснована локальная лучевая терапия, если диаметр очага поражения более 1/3 диаметра кости или если имеется значительное поражение кортикального слоя кости и высок риск развития патологических переломов. Системная химиотерапия редко приводит к значительной рекальцификации в крупных очагах остеолиза, поэтому сохраняется угроза патологических переломов, даже если достигнута ремиссия.

При патологических переломах длинных трубчатых костей необходимы хорошая репозиция и фиксация отломков, возможно проведение остеосинтеза в различном объеме: эндопротезирование, чрескожный остеосинтез, интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика. Наиболее адекватным и часто используемым методом лечения патологических неосложненных переломов позвонков является чрескожная вертебропластика. В ряде случаев возможно выполнение декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств. Если переломы возникают в местах крупных опухолевых поражений с большим диастазом отломков, осуществляется остеосинтез. При компрессионных переломах позвонков, сопровождающихся радикулярным синдромом, применяют химиопрепараты и анальгетики, в редких случаях показано ношение корсета. При выраженном болевом синдроме некоторые авторы назначают локальную лучевую терапию, сочетая ее с высокими дозами дексаметазона.

В последние годы для профилактики развития и лечения костных осложнений у больных множественной миеломой широко используются бисфосфонаты - новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами пирофосфатов. В основе действия бисфосфонатов лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов. Бисфосфонаты рекомендуются всем больным миеломой с литическими поражениями костей. Для профилактики развития костных осложнений при множественной миеломе назначается зомета по 4 мг.

Основными влечении гиперкальциемии являются химиотерапия и глюкокортикоиды. Дополнительную роль играет гидратация больных. Выбор лечебной тактики зависит от своевременности диагностики и определения степени тяжести гиперкальциемии. При уровне кальция от 2,6 до 3,5 ммоль/л диагностируется легкая степень гиперкальциемии. Токсическая форма характеризуется содержанием кальция в сыворотке крови выше 3,5 ммоль/л. В этой ситуации необходимо немедленное начало лечения. Поскольку гиперкальциемия может сопровождаться развитием гипокалиемии, необходим контроль уровня калия и соответствующая его коррекция. При гиперкальциемии легкой степени больной должен выпивать в сутки до 3 л минеральной воды. При токсической гиперкальциемии рекомендуется вводить в/в от 2-3 до 5 л изотонического раствора натрия хлорида и форсировать диурез в/в введениями фуросемида по 20-40 мг/сут.

Современная стандартная терапия гиперкальциемии включает в/в введение бисфосфонатов. Зомета (золедронат) назначается в дозе 4 мг и вводится в/в в течение 15 мин. Доза бондроната (ибандроната) составляет 4-8 мг, препарат вводится в/в в течение 2 ч.
При компрессии спинного мозга и подтверждении ее опухолевой природы одним из основных методов лечения является локальная лучевая терапия. Дополнительно назначается дексаметазон в высоких дозах - 16 мг/сут. Другим вариантом лечения является интенсивная системная химиотерапия. Обычно используются схема VAD и ее аналоги.

Профилактика и лечение почечной недостаточности при множественной миеломе занимают особое место. С целью своевременной профилактики развития острой почечной недостаточности необходимо снижение гиперкальциемии, назначение аллопуринола во время первых курсов химиотерапии, особенно при большой массе опухоли. Особое внимание необходимо уделять своевременной диагностике, а также лечению мочевой инфекции. Кроме того, перед началом химиотерапии даже при минимальных признаках почечной недостаточности необходима предварительная гидратация. Гидратация также необходима во время инфекции в связи с опасностью развития острой почечной недостаточности.

Основными методами лечения почечной недостаточности, обусловленной миеломой, являются адекватная химиотерапия и гидратация. Следует учитывать тот факт, что мелфалан не является нефротоксичным препаратом. Тем не менее, больным множественной миеломой, страдающим почечной недостаточностью, его необходимо назначать в сниженных дозах из-за повышения риска развития миелосупрессии, обусловленной нарушением выведения препарата почками. При почечной недостаточности следует отдавать предпочтение программе VAD, так как она отличается малой гематологической токсичностью и быстрым противоопухолевым действием. Почечная недостаточность может быть обратимой при адекватной гидратации и химиотерапии. При тяжелой уремии показан гемодиализ или использование других методов экстракорпоральной детоксикации. При высоком уровне моноклонального белка для лечения почечной недостаточности больным миеломой проводят плазмаферез. Некупирующаяся в течение 1 - 1,5 мес. почечная недостаточность предполагает перевод больных на хронический гемодиализ и в перспективе - на трансплантацию почки.

При синдроме гипервязкости с кровоточивостью, когда уровень белка сыворотки крови превышает 130-140 г/л, используется плазмаферез. Абсолютным показанием к его проведению является парапротеинемическая кома.

Анемия развивается у большинства больных множественной миеломой. Эффективная химиотерапия обычно сопровождается повышением уровня гемоглобина. При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитной массы. Поддержание уровня гемоглобина выше 10 г/дл особенно важно у пожилых больных и пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии используется эритропоэтин. Рекомбинантный эритропоэтин эффективен у 60-65% больных миеломой. Его назначают в дозе 150-200 МЕ/кг в сутки 3 раза в неделю. Эффект лечения проявляется через 1-2 мес. терапии. Использование эритропоэтина избавляет от необходимости гемотрансфузий и позволяет избежать осложнений трансфузионной терапии.

Глубокая гранулоци гопения или тромбоцитопения в момент установления диагноза множественной миеломы встречается нечасто и, как правило, свидетельствует о выраженной инфильтрации костного мозга плазматическими клетками. В этом случае не рекомендуется редуцировать дозы химиопрепаратов. Однако адекватная химиотерапия в такой ситуации возможна лишь при соответствущей сопроводительной терапии, включающей колониестимулирущие факторы Г-КСФ, ГМ-КСФ и компонентную гемозаместительную терапию.

Лечение инфекционных осложнений проводится в соответствии с общими принципами лечения больных с иммунодефицитом. В последние годы в связи с интенсификацией программ химиотерапии глубокая нейтропения у больных множественной миеломой развивается довольно часто. В период нейтропении инфекции могут протекать атипично. Лихорадка часто является единственным симптомом инфекции, в связи с чем необходимо назначение антибиотиков широкого спектра действия. При выборе антибактериального препарата следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков: гентамицина, канамицина, стрептомицина. Одновременно с антибактериальной назначается противогрибковая терапия (дифлюкан, низорал и др.).

Грибковые инфекции часто развиваются при лечении дексаметазоном в высоких дозах или другими глюкокортикоидами. Риск развития грибковых инфекций также увеличивается в период нейтропении после высокодозного лечения. С профилактической целью обычно используются дифлюкан, низорал. Основным препаратом для лечения грибковых инфекций является амфотерицин В, но при его назначении необходим тщательный контроль функции почек и соответствующая коррекция дозы препарата при появлении признаков нефротоксичности.

С целью профилактики инфекционных осложнений используются препараты иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в месяц. На фоне химиотерапии, особенно во время первых курсов лечения, с профилактической целью можно использовать бисептол, ципрофлоксацин.

Патогенные мутации и новообразования - это серьезная угроза для жизни человека. Среди подобных болезней диагностируют и такую, как миелома. Что это такое? Так называют процесс, при котором в плазме крови или тканях костей распространяются злокачественные опухоли. Очень часто таким заболеванием страдают люди старшего возраста (причем больных мужчин гораздо больше, нежели женщин).

Что это такое

Злокачественные образования поражают клетки плазмы крови. Последние выделяют вещества, которые способны защищать человека от инфекций. крови способствует тому, что данные клетки, становясь раковыми, начинают размножаться. Их количество спустя некоторое время превышает норму. Впоследствии они замещают здоровые клетки костного мозга. При этом количество эритроцитов и тромбоцитов падает, возрастает вероятность кровотечений. Однако процесс свертывания крови при такой болезни нарушается. И хотя пораженные клетки также способны производить антитела, эффективно защищать себя от инфекции организм уже не в состоянии.

Классификация типов миеломы

Существует несколько видов миеломной болезни. Классификация осуществляется по составу клеток (плазмоцитарная, плазмобластная, мелкоклеточная, полиморфно-клеточная миелома) и по характеру распространения опухоли в костном мозге (очаговая, диффузная и диффузно-очаговая). Также болезнь бывает несекретирующей, диклоновой. Еще один вид - миелома Бенс-Джонса. Но и это еще не все. В зависимости от класса секретируемых иммуноглобулинов, выделяют несколько вариантов болезни, например А-, D- или G-миелома. множественная миелома, при которой значительно увеличивается иммуноглобулин соответствующего класса.

Симптоматика заболевания

Проявление болезни зависит от того, на какой стадии она находится и к какому виду принадлежит. Нередко встречается и полное отсутствие каких-либо симптомов. Так как защитные функции организма ослабевают, человек часто подвергается инфицированию. К тому же наблюдаются анемия, слабость, головокружения. Кожные покровы имеют бледный вид. В основном локализуются злокачественные новообразования в позвоночнике, ребрах, костях черепа, поэтому миелома симптомы может иметь следующие: боли в данных областях, частые переломы. Даже если болезнь себя не проявляет, рано или поздно человек может столкнуться с такими проблемами, как нарушение работы почек, разрушение костной ткани, боли в ногах.

Возможные причины развития миеломы

Специалисты не могут точно сказать, по каким причинам начинают мутировать клетки плазмы. Однако все же существует ряд факторов, способных повысить риск развития миеломы. К ним относят влияние радиации, агрессивных и тяжелых лекарственных препаратов. Установлено, что такие вещества, как формальдегид, диоксин, лаки, краски, кислоты могут повлиять на начало опухолевого процесса. от двигателей внутреннего сгорания - еще один фактор. Также имеет значение и наследственность. К тому же такое заболевание, как миелома (что это такое, рассматривалось выше), чаще встречается у афроамериканцев. Замечены и возрастные особенности болезни. У людей до 40 лет такое состояние диагностировалось крайне редко (меньше 1%). Если поставлен диагноз «миелома», прогнозы во многом зависят от своевременности обнаружения заболевания.

Как происходит диагностика миеломы

Самый первый при подозрении на миелому - общий анализ крови и мочи. Так как патогенные клетки вырабатывают антитела в большом количестве, то и их высокий уровень будет сигнализировать о возможном наличии злокачественных образований. Для того чтобы определить, внесла ли миелома костей изменения в их ткани, доктор назначает обследование с помощью рентгеновских лучей. Также проводится и биопсия костного мозга. Обнаружить очаги новообразований поможет и компьютерная или магнитно-резонансная томография. Лучше всего проводить такую процедуру перед биопсией. Это позволит более точно определить место для взятия пробы ткани.

Лечение легкой формы миеломы

Если у пациента не наблюдаются специфические симптомы болезни, то лечение подбирается индивидуально, в зависимости от состояния здоровья. На начальной, вялотекущей стадии человек находится под наблюдением специалиста. Лечение агрессивными препаратами может больше навредить, нежели принести пользы. Миелома костей разрушает ткани, поэтому для их укрепления принимаются препараты на основе кальция. Всевозможными методами укрепляется иммунитет. Если наблюдаются проблемы в работе почек, специалист назначает соответствующие лекарства.

Также положительный эффект наблюдается при включении в ежедневный рацион таких ягод, как клюква и брусника. Приветствуется употребление арбуза. При тяжелых формах развивается анемия. В этом случае проводятся мероприятия, направленные на повышение уровня гемоглобина. Нередко у пациентов возникают проблемы с кровью, ее свертываемостью. Доктор назначает препараты для укрепления стенок кровеносных сосудов. Также необходимо пополнять запасы витамина С (отвар шиповника, ягоды). Важен и такой момент: самостоятельный прием любых лекарств может дать неожиданный побочный эффект и ухудшить состояние пациента.

Терапия при более тяжелых стадиях болезни

Основным методом, с помощью которого ведется борьба с миеломой, является химиотерапия. При этом специалист подбирает необходимую комбинацию препаратов для более эффективного лечения. Чтобы уменьшить побочные реакции организма, может понадобиться прием гормональных средств. Параллельно проводят и лучевую терапию, воздействуя радиацией на пораженные клетки. Также одновременно может использоваться лечение, направленное на укрепление общего иммунитета пациента. Если химиотерапия не приносит желаемого эффекта, может понадобиться пересадка костного мозга. Зачастую результаты положительные. Дополнительно может проводиться хирургическое вмешательство. К операции прибегают в случае сдавливания опухолью важных сосудов, при ее больших размерах, а также с целью местного укрепления костной ткани. Если своевременно была диагностирована миелома, продолжительность жизни больного можно увеличить. Но для этого необходимо строго придерживаться рекомендаций специалистов. При проявлениях симптоматики необходима помощь онкологов и гематологов.

Миелома. и ее качество

При обнаружении подобных злокачественных образований необходима своевременная терапия. Около половины пациентов выживают, если болезнь диагностирована на начальной стадии. Чем позднее начато лечение, тем меньше процент выживаемости (на третьей стадии заболевания она находится в пределах 15 %). Множественная миелома неизлечима, однако можно облегчить состояние пациента и приблизить его качество жизни к обычному. Для этого необходима физическая активность, которая поможет укрепить кости. Важно также, чтобы больной много пил (жидкость разбавляет специфические белки, а это уменьшит риск отказа почек). Питание должно быть сбалансированным, богатым витаминами и полезными веществами. Если проводилась своевременная терапия, то жизнь пациента продлевается на несколько лет (около 4).

Миеломная болезнь – это заболевание лимфопролиферативного характера, морфологическим субстратом которого выступают плазматические клетки, вырабатывающие моноклональный иммуноглобулин. Миеломная болезнь или болезнь множественного поражения считается опухолевым заболеванием лимфатической системы с низкой степенью злокачественности. Впервые в нашей стране данное заболевание было описано в 1949 г. Г. А. Алексеевым.

Миеломная болезнь составляет около 1% среди всех злокачественных онкопатологий, а среди гемобластозов – 10%. Причём люди чёрной расы болеют гораздо чаще других, хотя заболевание встречается среди всех рас. Миеломная болезнь преимущественно поражает людей после сорока лет.

Сегодня это заболевание чаще обозначается плазмоцитомой или множественной миеломой. Такое понятие включает диссеминированный опухолевый процесс системы В-лимфоцитов, которые состоят из перерождённых клеток плазмы. Миеломная болезнь базируется на развитии самых главных признаков, таких как лабораторные и клинические, а также осложнений, к которым относятся миеломно-клеточные инфильтрации в костном мозге и образование раковыми клетками значительного количества парапротеина, которые являются неполноценными иммуноглобулинами. Кроме того, наблюдается снижение синтеза обычных иммуноглобулинов.

Миеломная болезнь причины

На данный момент этиология миеломной болезни пока не выяснена. Однако доказано, что миеломная болезнь, развивается как следствие ионизирующей радиации, которая считается предполагаемым фактором в этиологической причастности к возникновению данной болезни. Ig относятся к большинству глобулинов, которые вырабатываются злокачественными плазмоцитами после антигенной стимуляции. Любая такая клетка может синтезировать единственный эпитоп с ламбдой или каппой лёгкой цепью.

Бесконтрольный процесс синтеза моноклональных М-протеинов приводит к опухолевым трансформациям отдельных клеток-предшественниц. Считается, что миеломная болезнь продуцирует эти клетки, которыми могут быть полипотентные стволовые клетки. Для этого заболевания характерны множественные хромосомные нарушения, такие как моносомия тринадцатой хромосомы, трисомия третьей, пятой, седьмой, девятой, одиннадцатой, пятнадцатой и девятнадцатой хромосом. Очень часто происходят нарушения в структуре первой хромосомы, не имеющей специфического дефекта.

От опухолевых изменений клеток-предшественниц до клинической симптоматики протекает характерная стадия, которая длится двадцать, а иногда тридцать лет. Плазматическая клетка, прошедшая малигнизацию, способна проникать в почки, костную ткань и формировать симптоматику миеломной болезни в виде распространённого многоочагового опухолевого процесса. В некоторых случаях злокачественные клетки делятся и размножаются локально, что даёт начало в развитии солитарных плазмоцитом. Эти опухоли образуются в результате секреции М-протеина, что в дальнейшем становится причиной в возникновении явной клинической картины миеломной болезни.

Этиологический фактор в образовании миеломной болезни связан с пролиферацией патологического характера плазматических клеток. Данный процесс происходит в основном в костном мозге и иногда в очагах экстрамедуллярного поражения. Исследования на животных подтверждают, что в развитии опухолевых плазмоцитов принимают участие средовые и генетические факторы. Но роль этих факторов у человека пока не доказана. Существуют также сведения о случаях семейной миеломной болезни, но точных свидетельств о её предрасположенности на генетическом уровне у человека тоже пока нет.

Таким образом, в этиологии миеломной болезни предполагается роль двух факторов. Как правило, это ионизирующая радиация и мутации в клетках-предшественницах.

Миеломная болезнь симптомы

Для клиницистов миеломная болезнь своими многочисленными проявлениями ставит довольно сложные задачи. Симптоматика заболевания условно делится на проявления, которые, как правило, связаны с местной локализацией опухоли, а также с воздействием продуктов злокачественных клеток. Ими являются метаболиты и иммуноглобулины моноклонального свойства.

В 70% первым симптомом миеломной болезни отмечена боль в костях, для которой характерно локальное и острое начало, обусловленное небольшой травмой, но без переломов. Как правило, боль мигрирует по организму, она иногда может беспокоить больного ночью и возникать после смены положения тела. Очень часто боль может появляться в области грудной клетки, однако, поражения могут затрагивать тазовые и трубчатые длинные кости.

Образование болей в суставах говорит об амилоидозе. Для определённой стадии болезни характерно обязательное возникновение , в результате которой появляется характерная слабость и быстро возникающая утомляемость.

Миеломная болезнь очень редко характеризуется такими симптомами, как снижение веса и лихорадочное состояние. Однако эти симптомы появляются при далеко зашедшей степени тяжести, а также после присоединения инфекции. У 7% пациентов возникают кровотечения в виде осложнений миеломной болезни. В дебюте заболевания выявляется гиперкальциемия, которая обусловлена рвотой, запорами, жаждой, полиурией с присоединением спутанности сознания и иногда даже комы. Миеломная болезнь может начаться почечной недостаточностью, которая очень быстро переходит в олигурию и нуждается в незамедлительном гемодиализе.

Изменения физикального характера могут быть в самом начале заболевания минимальными. У больных отмечается бледность со стороны кожных покровов и недостаточная работа сердца, в результате незначительного количества костного мозга. В участках остиолиза при пальпации определяется бугристая и болезненная поверхность кости. После сдавливания спинного мозга или нервных окончаний вследствие переломов или разрушений позвоночника, а также различных отложений вне костей появляется , параплегия, нарушается моторика и теряется контроль над сфинктерами. Очень редко встречается гепатоспленомегалия с умеренным увеличением печени в 26%.

Довольно часто выявляются поражения костей к моменту развития клинической картины. На основании рентгенографии в 80% миеломная болезнь поражает костную ткань. Деформация костей приводит к остеопорозу генерализованного характера, остеолизу с единичными или множественными очагами, к своеобразным переломам, а также повреждениям, которые могут захватывать и близлежащие мягкие ткани. Самые незначительные травмы вызывают различные переломы. Также очень часто поражениям подвергаются кости таза и черепа, позвонки и рёбра. При поражении миеломной болезнью нижней челюсти возникает её перелом в процессе еды.

Одним из опасных осложнений заболевания считается нарушение работы почек. Эта дисфункция выявляется у половины больных на момент постановки диагноза миеломной болезни и является основополагающей причиной в летальном исходе пациентов. Функция почек относится к важнейшему единичному фактору, который определяет прогнозирование миеломной болезни. В основе этих нарушений работы почек могут лежать различные механизмы, которые приводят к развитию почечной недостаточности в острой форме или хронической, нефротическому синдрому или вызывать синдром Фанкони. А, кроме того, появляются симптомы в виде гиперурикемии, гиперкальциемии и повышенного образования вязкости крови. В сыворотке увеличивается уровень кальция, а полиурия и рвота, приводят к потере воды.

Миеломная болезнь характеризуется поражениями нервной системы в результате проникновения патологического процесса в нервные отростки или спинной мозг, а также как следствие гиперкальциемии или вязкости крови. Иногда можно наблюдать симптомы полиневропатии в результате амилоидоза. Практически в 30% отмечается компрессионное состояние спинного мозга и поражение конского хвоста. Радикулопатия развивается после распространения патологического процесса с позвонков на пространства экстрадурального характера. Очень часто появляются характерные боли в спине, которые предшествуют параплегалиям. В результате компрессии появляется слабость в мышцах, теряется чувствительность, нарушается мочеиспускание, которые приводят к парезам.

Наиболее часто миеломная болезнь локализуется в отделе грудной клетки, что удаётся установить с помощью рентгенологического и томографического обследования.

Невропатия периферической локализации встречается очень редко. А если к ней присоединяется амилоидоз, то развивается синдром запястного канала. Также можно встретить невропатию периферического сенсомоторного свойства в виде чулок-перчаток. Она может проявляться и при отсутствии отложений амилоидного типа; возникать на фоне солитарного поражения или множественных очагов миеломной болезни. Отмечается определённая связь между невропатией и остеосклеротическими изменениями, а также полицитемии, кожной пигментации и утолщением фаланг пальцев. В эти моменты повышается белок в спинномозговой жидкости. Вследствие поражения миеломной болезнью костей черепа развиваются параличи нервов черепно-мозговых отделов, а при поражении костей орбиты нарушаются функции глазодвигательного и зрительного нервов с последующей офтальмоплегалией.

В 10% у пациентов при миеломной болезни наблюдается синдром макроглобулинемии. Именно синдром повышенной вязкости становится причиной кровотечений из носа и дёсен. Также больные очень часто теряют зрение, и самым постоянным симптомом заболевания является ретинопатия. Она характеризуется кровоизлияниями пламенеющего характера, венами, которые расширены и извиты, тромбозом вены сетчатки, отёчностью зрительного нерва. Неврологическая симптоматика очень богата. Она может начинаться в виде сонливости, болей в голове или головокружения, а затем переходить в такие состояния, как потеря сознания и кома.

В 20% отмечается гиперкальциемия, которая возникает при резорбции костей остеокластами. Это проявляется отсутствием аппетита, расстройствами желудка в виде тошноты, рвоты и . Гораздо позже появляется сонливое состояние со спутанным сознанием, переходящее в коматозное состояние. Развивается полидипсия и полиурия, а затем кальций откладывается в почках, происходит обезвоживание организма, что становятся причиной почечной недостаточности.

В 15% при меломной болезни появляется осложнение в виде кровоточивости.

Очень часто миеломная болезнь снижает способность к противостоянию инфекциям. Практически у половины больных на разных стадиях заболевания развивается тяжёлая форма инфекционного осложнения, которая становится причиной частых случаев летального исхода. Самыми распространёнными являются инфекции мочевыводящих путей и дыхательной системы, к возбудителям которых относятся Н. influenzae, пневмококк, менингококк, кишечные бактерии, а также вирус герпеса.

Миеломная болезнь стадии

На данный момент общепризнанна система стадирования по S.Salmon и B.Durie, которая основана на зависимости массы злокачественных клеток с показателями лабораторного и клинического свойства, а также прогнозировании миеломной болезни.

В настоящее время, существует и другая система, в основе которой лежит определение таких параметров, как β2-микроглобулин и альбумин в сыворотке. Первым, в данном случае, является низкомолекулярный белок, который вырабатывается с помощью ядерных клеток и выделяется с мочой. Для сывороточного альбумина характерно непрямое содержание ИЛ-6 остеокластактивирующего и ростового фактора. Такая же система стадий при миеломной болезни предложена IMWG, которая является международной группой в изучении этого заболевания.

При использовании классификации миеломной болезни иммунохимического свойства выделяют пять форм заболевания: Бенс-джонса, A, E, G и D. Среди редких форм можно выделить несекретирующую и М-миелому. В 50% обнаруживают G-миелому, в 25% – А-миелому, в 1% – D-миелому, остальные встречаются в незначительном отношении и довольно редко.

Стадия миеломной болезни зависит от массы самого опухолевого очага. Поэтому для этого патологического заболевания характерно три стадии болезни. Масса клеток опухоли до 0,7 мг/м 2 (низкая) свойственна первой стадии миеломной болезни, от 0,7 до 1,3 мг/м 2 (средняя) – второй стадии, более 1,3 мг/м 2 (высокая) – третья стадия.

Миеломная болезнь диагностика

Для постановки диагноза пользуются тремя основными критериями. Как правило, во-первых, необходимо выявить клональные плазматические клетки, при использовании миелограммы, и плазмоклеточную опухоль при биопсии материала из поражённого очага. Во-вторых, определить моноклональный lg в сыворотке крови и моче. В-третьих, обнаружить признаки поражения тканей и органов, которые имеют связь с миеломной болезнью: гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, или лизисные очаги в костях.

При диагностировании миеломной болезни особая роль принадлежит имеющемуся плазмоклеточному опухолевому поражению. Это позволяет выявить пациентов с заболеванием в активной или симптоматической форме.

Для диагностики миеломной болезни применяют рентгенологическое исследование костей черепа, ключиц, грудины, лопаток, рёбер, всех отделов позвоночника, костей таза, бедренных и плечевых костей, а также других отделов скелета по клиническим показаниям. Биохимическое исследование крови позволяет определить общий белок, альбумин, кальций, креатинин, мочевую кислоту, щелочную фосфатазу, ЛДГ, трансаминазу и билирубин. В общем анализе крови подсчитывают лейкоцитарную формулу и число тромбоцитов. Радиальная иммунодиффузия позволяет определить уровень иммуноглобулинов в крови. Используется электрофорез для выявления денситометрии.

Также собирается моча для общего анализа и по Зимницкому, для определения потери белка в суточной моче. А также выявляют уровень парапротеина с помощью иммунофиксации белков и электрофореза.

Ещё используют дополнительные методы диагностики такие, как МРТ всего позвоночника, цитогенетические исследования, иммунофенотипирование раковых клеток.

Миеломная болезнь лечение

На первой стадии (А) при вялотекущей форме миеломной болезни лечение не требует незамедлительной терапии. Только при появлении увеличенного парапротеина, геморрагического и гипервискозного синдромов, при прогрессировании поражений остеолитического характера, таких как боли в костях, компрессия спинного мозга и позвоночника, патологические переломы, гиперкальциемия, нарушение работы почек, амилоидоз, анемический синдром и осложнения в виде инфекций, приступают к назначению специфического лечения.

При компрессии мозга в спинномозговом канале проводят ламинэктомию и кифопластику в комплексном лечении Дексаметазоном, локальным облучением, а при патологических переломах костей применяют ортопедические фиксации.

Метод лучевой терапии при миеломной болезни считается паллиативным лечением локально расположенных поражений, особенно если выражен болевой синдром. Дозирование облучения составляет от 20 до 24 Гр на протяжении двух недель за пять – семь сеансов. Для терапии солитарных плазмоцитом назначают суммарное дозирование от 35 до 50 Гр. В основном лучевое облучение применяется для лечения поражённых костей черепа в области лица и основы.

К основному методу лечения пациентов с диагнозом миеломная болезнь относится полихимиотерапия с применением циклонеспецифических средств, особенно алкилирующих агентов, таких как Циклофосфамид, Мелфалан при поддержке кортикостероидами. Важно также учитывать, что все алкилирующие препараты могут стать причиной возникновения, в дальнейшем, миелодиспатического синдрома или острой формы миелолейкемии. Кроме того, накапливаемые токсические действия на костный мозг, которые нарушают продукцию стволовых клеток, могут помешать в проведении аутологической пересадки.

Чаще всего для лечения больных используются такие схемы химиотерапии, как протокол М 2, альтернирующие – VMCP/VBAP и AB/CM. Тем не менее, традиционное лечение миеломной болезни Алкераном и Преднизолоном, а также схемами полихимиотерапии не превышает пяти процентов в достижении абсолютной ремиссии и исчезновении парапротеина в моче и крови.

В лечении первичнорезистентной формы миеломной болезни и рецидивов рефрактерного характера, а также при почечной недостаточности или для быстрого достижения эффекта в лечении, стали широко применять в течение четырёх дней Винкристин, Дексаметазон и Доксорубицин с использованием круглосуточного введения препаратов. Эту же схему используют на протяжении трёх – четырёх курсов в качестве предварительной циторедуктивной терапии перед назначением химиотерапии высокими дозами (Мелфалан в 150–200 мг/м 2). А затем проводят пересадку стволовых клеток.

Очень эффективна на сегодняшний день пульсовая монотерапия с применением кортикостероидов в высоких дозах, например, Дексаметазона. Особенно это эффективно при гемоцитопении, истощении костного мозга и явлениях почечной недостаточности.

Для терапии миеломной болезни заавансированного типа используются полихимиотерапевтические схемы с Циспластином: DT-PACE, EDAP и DCEP.

За последние десятилетия всё большего признания получил Талидомид, как препарат спасения. В основе его механизма действия лежит угнетение патологического ангиогенеза. Также имеются свидетельства успешного комбинирования Талидомида со схемами полихимиотерапии, Мелфаланом и Дексаметазоном. Поэтому такое сочетание в высоких дозах успешно может заменить VAD перед аутологической пересадкой. Кроме того, нет необходимости в длительном лечении суточными вливаниями во избежание тромбозов. Как правило, Талидомид переносится пациентами благополучно. Чаще всего отмечаются запоры, сонливое состояние и нейропатия периферического характера. А вот производные этого препарата не имеют таких побочных действий, кроме миелосупрессии.

Среди антиангиогенных препаратов в лечении миеломной болезни выделяют препарат, в основе которого лежит акулий хрящ. Он используется в очищенном виде и угнетает раковый ангиогенез.

Также в качестве лечения этого тяжёлого и сложного заболевания применяется протеасомный ингибитор Бортезомиба. Этот препарат непосредственно угнетает пролиферацию и индуцирует апоптоз в злокачественных клетках. Также он не допускает взаимодействующих процессов между миеломными клетками и микроокружением, угнетает молекулярную адгезию на поверхности клетки.

Эффективным препаратом в лечении миеломной болезни является Триоксид мышьяка. Он кроме уничтожения опухолевых клеток стимулирует молекулы, которые расположены на клетках миеломной болезни, что помогает распознать их иммунной системе.

Высокодозная терапия с последующей пересадкой стволовых клеток в основном используется для лечения больных моложе 65 лет, как с первичными, так и с рецидивными формами заболевания.

При планировании терапии высокими дозами предпочтение отдаётся Дексаметазону, схемам полихимиотерапии и схеме VAD с Циспластином. Все данные манипуляции могут сочетаться с Талидомидом или производными препаратами.

Некоторые учёные-медики в 41% достигли абсолютной ремиссии и в 42% – частичной ремиссии после применения тотального метода лечения, который включает отличные индукционные режимы полихимиотерапии (EDAP и VAD), тандемную высокодозную терапию с пересадкой и поддерживающую терапию в виде интерферона до появления рецидивов.

Миеломная болезнь является опухолевым заболеванием, при котором растущие клетки имеют малую фракцию, т.е. их незначительное количество находится в клеточном цикле. Именно поэтому длительное время (несколько лет) применяется Интерферон, который поддерживает организм по достижении ремиссии.

Для профилактического лечения миеломной болезни с системным остеопорозом и остеолитическими поражениями применяется Клодронат внутривенно или внутрь, Золедронат и Памидронат, которые способны угнетать злокачественную гиперактивность остеокластов, а также их вызревание. После длительного использования этих препаратов на протяжении более одного года кости прекращают подвергаться резорбции, уменьшаются боли в костях, снижаются переломы и гиперкальциемия.

Бифосфонаты показаны в лечении миеломной болезни всем больным, особенно тем, кто имеет поражения костей литического свойства, с признаками остеопороза и костной болью. А вот продолжительность такого лечения пока не установлена. Имеются также доказательства, что бифосфонаты не только угнетают остеокласты, но и напрямую оказывают противоопухолевые действия на клетки злокачественного заболевания. Также надо всегда помнить, что бифосфонаты могут оказывать нефротическое действие.

Для лечения многих больных с миеломной болезнью широко применяется гемосорбция и плазмофорез, особенно это касается гипервискозного синдрома, почечной недостаточности, довольно высокого уровня парапротеина в крови. В терапии с гиперкальциемией кроме кортикостероидных препаратов используют гидратацию, а затем назначают диуретики и немедленное внутривенное введение бифосфонатов.

Также назначаются больным миеломной болезнью заместительные трансфузии эритроцитарной массы и препараты эритропоэтина при анемии.

Миеломная болезнь прогноз

Современные методы лечения продлевают жизнь пациентам с миеломной болезнью в основном до четырёх лет вместо одного или двух лет без соответствующего лечения.

Как правило, продолжительность жизни больных зависит от чувствительности к полихимиотерапевтическому лечению цитостатическими препаратами. Больные при первичных рецидивах после лечения выживают в среднем не менее года. А вот при длительной терапии цитостатиками в 5% учащаются случаи развития острых форм, когда это заболевание практически не встречается у больных, не проходивших лечение.

Конечно, продолжительность жизни многих пациентов зависит от той стадии заболевания, на которой была диагностирована миеломная болезнь. Кроме того, на продолжительность жизни влияют три важнейших фактора, такие как уровень мочевины и гемоглобина в крови, а также клиническая симптоматика больного.

Причинами летального исхода могут стать прогрессирующие процессы миеломной болезни, заражение крови (сепсис), почечная недостаточность, иногда и инсульт.