Кардиотонические средства представляют собой препараты, усиливающие активность работы ее сократительную способность и применяемые в терапии сердечной недостаточности. Группа включает в себя значительное количество препаратов, имеющих различные активные вещества в составе и разный механизм действия. Кардиотоники используются для лечения острой и хронической формы сердечной недостаточности.
Кардиотонические средства: классификация
Общее действие всех препаратов, входящих в группу, основано на способности повышать силу сокращений миокарда, в результате чего увеличивается сердечный выброс крови и ударный объем. Кардиотонические средства снижают диастолический объем, легочное и системное давление в венах, а также давление при наполнении желудочков.
- Сердечные гликозиды - «Строфантин», «Коргликон», «Дигоксин».
- Адренергические препараты - «Изадрин», «Добутамин», «Дофамин».
- Неадренергические синтетические препараты - «Амринон», «Милринон».
Выбор используемых препаратов связан с тяжестью состояния пациента и формой течения заболевания.
Сердечные гликозиды
Группа представлена средствами растительного или синтетического происхождения. Препараты на основе растительных веществ получены из наперстянки, горицвета, ландыша весеннего, олеандра, строфанта и др.
Продолжительность лечебного накопления в организме и нейротоксичность препаратов полностью зависят от их способности образовывать комплексы с белками плазмы крови. Чем прочнее подобная связь, тем выше эффективность гликозида. Кардиотонические средства этой группы оказывают действие, основанное на следующих механизмах:
- происходит укорочение систолы с ее одновременным усилением;
- период отдыха сердечной мышцы удлиняется;
- снижается частота сердечных сокращений;
- усиливается способность мышцы миокарда к возбуждению;
- при передозировке препаратами развивается желудочковая аритмия.
«Дигоксин»
Препарат синтезирован из листьев наперстянки. Относится к гликозидам длительного действия, не дающим серьезных побочных эффектов. Применяется для комплексного лечения хронической сердечной недостаточности и тахисистолической аритмии.
Выпускается в виде таблеток и инъекционного раствора. Дозу необходимо подбирать осторожно, для каждого больного индивидуально. В случае применения других сердечных гликозидов перед «Дигоксином» дозировка уменьшается.
«Строфантин»
Является сердечным гликозидом короткого действия, применяемым в случае острой формы недостаточности. «Строфантину» не свойственно накапливаться в организме. Препарат способствует усилению сократительной функции миокарда и увеличению Параллельно происходит сокращение размеров сердечной мышцы и уменьшение ее потребности в кислороде.
Применяется внутривенно, внутримышечно, в некоторых случаях - внутрь. Прием большого количества может привести к передозировке. Применение с другими препаратами изменяет эффективность действия гликозида:
- с барбитуратами эффект снижается;
- с "Резерпином", симпатомиметиками и антидепрессантами может вызвать развитие сердечной аритмии;
- прием с тетрациклинами, "Левомицетином", "Амиодароном" и "Каптоприлом" усиливает кардиотоническое действие;
- магния сульфат способствует развитию сердечной атриовентрикулярной блокады.
Адренергические препараты
Негликозидные кардиотонические средства, имеющие кратковременное действие. Группа применяется при остром течении сердечной недостаточности, чтобы поддержать важные функции организма.
«Изадрин» является стимулятором адренорецепторов сосудов, бронхов и сердца. Препарат оказывает гипотензивное действие, усиливает сократительную способность сердечной мышцы. Используется в кардиохирургии при резком снижении сократимости во время операционных мероприятий, а также при кардиогенном шоке. Отзывы врачей предостерегают: неправильное применение или превышение дозировки могут вызвать сердца.
«Добутамин» - кардиотоническое средство негликозидной структуры, оказывающее стимулирующее действие на сердечную мышцу, а также нормализующее коронарный кровоток. Риск развития аритмий при использовании этого средства достаточно низкий, поскольку «Добутамин» практически не имеет влияния на сердечный автоматизм.
Назначается при быстрой необходимости усилить сократительную способность миокарда. В некоторых случаях может вызывать развитие побочных эффектов:
- тошнота;
- головная боль;
- гипертензия;
- усиленное сердцебиение;
- боль за грудиной.
«Дофамин» является катехоламином, стимулирующим адренорецепторы. Препарат повышает артериальное давление, усиливает коронарный кровоток. Назначается при острой недостаточности миокарда, шоке. Осторожно следует использовать при инфаркте миокарда, беременности, заболеваниях щитовидной железы, аритмиях.
Неадренергические синтетические кардиотоники
Это используемые в случае кардиотонические средства. Препараты действуют на сократимость сердечной мышцы, усиливая ее. Могут спровоцировать развитие аритмии и снижение артериального давления, нарушения со стороны работы почек.
Кардиотонические лекарственные средства этой группы нельзя применять при пороках сердца, а также кардиомиопатии, нарушении сердечного ритма, аневризме аорты, недостаточности почек, инфаркте и в период вынашивания ребенка.
Средство «Амринон» используется исключительно в отделениях интенсивной терапии, чтобы пациент постоянно находился под контролем специальных аппаратов, сигнализирующих о его состоянии. Помимо усиления сердечных сокращений препарат расширяет сосуды, увеличивает выброс крови во время систолы, снижает легочное давление.
Выпускается в виде раствора. Для внутривенного введения разводится исключительно в физиологическом растворе натрия хлорида. Нельзя смешивать с другими медикаментозными средствами. При введении возможно резкое снижение давления, учащение сердечного ритма, аритмия, появление головной боли, желудочно-кишечных расстройств.
«Милринон» является более активным, чем первый представитель группы, и согласно отзывам лучше переносится пациентами. Противопоказано использование медикамента при беременности и развитии инфаркта миокарда. Относится к препаратам группы А. Необходимость применения средства определяется исключительно врачом.
Заключение
Кардиотонические средства доказали эффективность применения еще несколько поколений назад. Отзывы свидетельствуют, что препараты данной группы помогают справиться с сердечной недостаточностью. Однако прием подобных медикаментов в виде самолечения строго противопоказан из-за развития возможных осложнений, побочных эффектов или передозировки. Выбор препарата, как и дозу приема, определяет кардиолог в каждом клиническом случае индивидуально.
Под влиянием сердечных гликозидов в миофибрилах возрастает количество свободного кальция и удлиняется время, в течение которого кальций остается в свободном состоянии.
1. Это происходит из-за того, что сердечные гликозиды своим лактонным кольцом блокируют SH-группы Na-K- АТФазы. Нарушается перенос ионов калия внутрь клетки и ионов натрия из клетки. Накопившийся в клетке натрий обменивается на кальций. Кальций способствует образованию актомиозинового комплекса, что приводит к усилению сократительной способности миокарда.
2. Кроме того, сердечные гликозиды способствуют высвобождению из депо катехоламинов, которые возбуждают b-адренорецепторы, функционально связанные с аденилатциклазой. Стимулирование аденилатциклазы способствует переходу АТФ в ц3’5’АМФ, которая повышает проницаемость мембраны для кальция.
Сердечные гликозиды оказывают хронотропное действие из-за рефлекторного усиления влияния вагуса и из-за удлинения диастолы.
Сердечные гликозиды также оказывают отрицательное дромотропное и положительное батмотропное действие.
1 . Неполярные СГ а) Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте,
б) прочно связываются с белками плазмы крови, поэтому действие начинает проявляться через 2-4 часа, а максимальное действие - через 8-12 часов
в) способны длительно задерживаться в организме, кумулируют. Коэффициент элиминации - 7%.
Обладают более выраженным вагусным действием.
Применяются при хронической сердечной недостаточности.
2 . Смешанные СГ . Максимальный эффект через 6-8 часов. Применяются при хронической сердечной недостаточности. Коэффициент элиминации - 20%.
3 . Полярные СГ. а) Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте.
б) вводятся внутривенно. Эффект развивается через 10 мин. Максимальный эффект через 1 час после введения. Коэффициент элиминации - 40-50%.
Назначают при острой и хронической недостаточности.
Показания . Сердечные гликозиды назначают при сердечной недостаточности, при нарушениях сердечного ритма (мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия), редко - при неврозах сердца (настой травы горицвета).
При применении сердечных гликозидов у 20% больных возникает интоксикация:
Нарушения ритма,
Диспепсические явления,
Слабость,
Головная боль,
Это происходит из-за того, что 1) небольшая широта терапевтического действия (1 терапевтическая = 1/3 токсической).
2) Нарушают функцию проводимости.
3) Кумулируют.
При интоксикации применяют: при нарушениях сердечного ритма - антиаритмики, унитиол (донатор SH-групп) - для восстановления работы Na-K-АТФазы, трилон Б, Na 2 ЭДТА - для связывания избыточного кальция.
Для профилактики интоксикации сердечными гликозидами - препараты калия (панангин ) и b-адреноблокаторы (анаприлин ).
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Аритмии возникают из-за нарушения проведения импульса или нарушения образования импульса.
Нарушение проведения импульса могут быть как из-за ускорения проведения , так и за счет замедления проведения импульса (блокад). При ускорении проведения надо уменьшить симпатические влияния на сердце, например, применить b-адреноблокаторы (анаприлин ) или усилить парасимпатические (М-холиномиметики, антихолинэстеразные). При блокадах проведения надо усилить симпатические влияния (например, применить b-адреномиметики - изадрин ) или ослабить парасимпатические (применить М-холиноблокаторы - атропин ).
1 K +
Na + б. Ca 2+ Na +
4 фаза (фаза медленной диастолической деполяризации обусловлена входом ионов натрия и кальция по медленным натриевым и кальциевым каналам. От этой фазы зависит автоматизм. Блокада медленных натриевых и кальциевых каналов приводит к угнетению автоматизма эктопических очагов.
0 фаза (фаза деполяризации) обусловлена входом ионов натрия по быстрым натриевым каналам. От этой фазы зависит проводимость. Угнетение быстрых натриевых каналов приводит к замедлению скорости проведения импульса и переводит односторонний блок проведения импульса в двусторонний. Угнетение входа ионов кальция приводит к угнетению сократимости.
1, 2, 3 фаза (фаза реполяризации) обусловлена выходом ионов калия по калиевым каналам.
Фаза 2 – «плато» – обусловлена входом ионов натрия и кальция наряду с выходом ионов калия.
Блокада выходящего калиевого тока приводит к замедлению фазы реполяризации, а значит - удлинению потенциала действия, а значит - удлинению эффективного рефрактерного периода, а это переводит односторонний блок проведения импульса в двусторонний.
При нарушениях образования импульса применяют антиаритмические препараты, которые делятся на 4 группы:
I группа - мембраностабилизирующие средства, которая, в свою очередь, делится на 3 подгруппы:
IA подгруппа ();
IB подгруппа (лидокаин, тримекаин, дифенин );
IC подгруппа (аймалин, аллапинин, этацизин ).
II группа - b-адреноблокаторы (анаприлин ).
III группа - препараты, замедляющие реполяризацию, а, значит, и потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол ).
IV группа - блокаторы кальциевых каналов или, иначе, антагонисты ионов кальция (верапамил, нифедипин).
Препараты I группы блокируют ионные каналы.
Препараты IA подгруппы (хинидин, новокаинамид, этмозин ) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость (так как блокируют быстрые натриевые каналы), тем самым переводят односторонний блок в двусторонний, угнетают автоматизм эктопических очагов (так как блокируют медленные натриевые каналы), увеличивают эффективный рефрактерный период (так как блокируют выходящий калиевый ток), сократимость (так как угнетают кальциевые каналы). Применяются при всех нарушениях ритма, но не при инфаркте миокарда, так как угнетают сократимость.
Хинидин применяют 3-5 раз в день.
Новокаинамид назначают 4-6 раз в сутки.
Нежелательные эффекты новокаинамида:
Диспепсические расстройства
Усугубление сердечной недостаточности
Артериальная гипотония
Нарушение зрения
Тромбоцитопения
Аллергические реакции
Гепатотоксичность
Проаритмическое действие
Препараты IB подгруппы (лидокаин, тримекаин, дифенин ) блокируют медленные натриевые каналы, поэтому угнетают автоматизм эктопичеких очагов. Не угнетают проводимость, укорачивают потенциал действия (так как ускоряют выходящий калиевый ток за счет активации калиевых каналов). Применяются только при желудочковых нарушениях ритма, в том числе и при инфаркте миокарда, так как не угнетают сократимость.
Побочные эффекты лидокаина:
Артериальная гипотония
Слабость, сонливость, головокружение
Онемение языка и губ
Препараты IC подгруппы (аймалин, аллапинин, этацизин ) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость (так как блокируют быстрые натриевые каналы), угнетают автоматизм (так как блокируют медленные натриевые каналы), увеличивают эффективный рефрактерный период (так как блокируют выходящий калиевый ток), сократимость (так как угнетают кальциевые каналы). Применяются при всех нарушениях ритма, но не при инфаркте миокарда, так как угнетают сократимость. Отличаются от препаратов IА группы тем, что еще больше угнетают проводимость, поэтому противопоказаны при блокадах проведения импульса.
Препараты II группы - b-адреноблокаторы (анаприлин ) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость, автоматизм, сократимость. Применяются при всех нарушениях ритма, но особенно при аритмиях, вызванных повышенным тонусом симпатической системы, так как блокируют b-адренорецепторы сердца. Снижают артериальное давление.
Препараты III группы (амиодарон, орнид, соталол ) блокируют выходящий калиевый ток, поэтому замедляют реполяризацию, а, значит, и потенциал действия, следовательно, удлиняют потенциал действия. Не угнетают сократимость, меньше угнетают проводимость. Применяются при всех нарушениях ритма.
Препараты IV группы (верапамил, нифедипин ) блокируют кальциевые каналы. Замедляют проводимость и автоматизм, сократимость. Снижают артериальное давление. Применяются только при предсердных нарушениях сердечного ритма.
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Кровоснабжение миокарда осуществляют коронарные артерии. С возрастом вследствие атеросклеротического стенозирования этих сосудов при увеличении нагрузки на сердце возникает несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. Возникающая при этом ишемия миокарда характеризуется как «грудная жаба» или стенокардия. Болевой синдром при стенокардии, вероятно, связан с накоплением в ишемизированных участках миокарда недоокисленных продуктов.
Основными направлениями медикаментозной терапии стенокардии являются: уменьшение работы сердца (и, соответственно, уменьшение потребности сердечной мышцы в кислороде) и увеличение доставки кислорода к сердечной мышце.
Антиангинальные препараты применяются при лечении стенокардии, ишемической болезни сердца, когда возникает несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.
Классификация :
1. Нитраты:
Препараты, содержащие нитроглицерин (тринитролонг, сустак, нитронг )
- производные нитроглицерина (эринит, нитросорбид ).
2. Антагонисты кальция:
Производные дигидропиридина (нифедипин (коринфар, кордафен), никардипин): II поколение – нитрендипин (байпресс), нимодипин (нимотоп), никардипин (локсен)
Недигидропиридиновые: производные фенилалкиламина (верапамил (изоптин, финоптин), II поколение – галопамил, анипамил, фалипамил; производные бензотиазепина (дилтиазем ), II поколение – клентиазем.
III поколение – нафтопидил (обладает a-адреноблокирующей активностью), эмопамил (обладает симпатолитическими свойствами)
II. .
b-блокаторы (анаприлин (индерал), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), алпренолол )
III. (коронароактивные средства).
1. Миотропные спазмолитики (молсидомин (корватон, сиднофарм), курантил (дипиридамол), эуфиллин, но-шпа, папаверин, интенкордин (карбохромен) ).
2. b- адреномиметики (нонахлазин, оксифедрин ).
3. (валидол ).
I. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку.
3. Нитраты.
Нитроглицерин , воздействуя на высшие симпатические центры, способствует расширению сосудов, особенно верхней половины туловища. Из-за расширения артериальных сосудов уменьшается сопротивление сосудов, следовательно, снижается преднагрузка на сердце. Из-за расширения вен уменьшается венозный возврат, т.е. уменьшается постнагрузка на сердце. Уменьшение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Сосуды расширяются из-за взаимодействия нитратов с сульфгидрильными группами эндогенных «нитратных рецепторов». При этом от молекулы нитрата отщепляется группа NO 2 , превращающаяся затем в NO (оксид азота), который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента образующийся из гуанозинтрифосфата (ГТФ) циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) снижает концентрацию свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток и этим вызывает их расслабление. Это роднит его с эндогенным релаксирующим фактором. Нитраты могут способствовать также освобождению простациклина из эндотелия сосудистой стенки и угнетать продукцию тромбоксана А 2 , что тоже приводит к сосудорасширяющему действию.
Кроме этого нитроглицерин уменьшает центральные сосудосуживающие импульсы. Обладает способностью блокировать центральное звено афферентной болевой импульсации, идущее из очага гипоксии. Высвобождает в миокарде небольшое количество катехоламинов, в результате сокращения сердечной мышцы становятся более энергичными, компрессорное влияние на интрамуральные сосуды уменьшается, восстанавливается кровоснабжение в субэндокардиальном слое миокарда.
Применяется, в отличие от пролонгированных препаратов (сустак ) для купирования приступа стенокардии.
Побочные эффекты : ортостатическая гипотония, привыкание, головная боль, тахикардия, шум в ушах, прилив крови к сердцу.
2. Антагонисты кальция . Взаимодействуют со специфическими местами связывания на мембранах клеток вокруг входа в потенциал-зависимый кальциевый канал или внутри него. Уменьшают поступление ионов кальция в клетку сердечной мышцы, уменьшают работу сердца, следовательно, уменьшают нагрузку на миокард. Расширяют сосуды, снижают артериальное давление, снижают нагрузку на сердце.
Уменьшают поступление ионов кальция в коронарные сосуды, расширяют сосуды и увеличивают доставку к сердцу кислорода.
Применяются при ИБС со стабильной стенокардией напряжения, болезни Рейно, мигренях, артериальной гипертензии, аритмиях (верапамил).
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, покраснение кожных покровов, отеки на ногах.
Кроме того, применение производных дигидропиридина (нифедипин) приводит к гиперплазии десен, психозам, а недигидропиридиновых производных (верапамил ) – к брадикардии и блокадам проводящей системы сердца.
II. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде .
1. b-блокаторы (анаприлин, талинолол ). Уменьшают работу сердца за счет блокады b-рецепторов сердца и уменьшения симпатических влияний. Благодаря уменьшению частоты сердечных сокращений увеличивается время диастолического наполнения и коронарной перфузии. При инфаркте миокарда b-блокаторы, уменьшая систолическое напряжениестенок сердца, снижают вероятность их разрыва в зоне инфаркта.
Применяют при стенокардии напряжения, аритмиях и гипертонической болезни.
Побочные эффекты : сердечная недостаточность, бронхоспазм, общая слабость, резкая брадикардия, гипергликемия.
III. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к миокарду (коронароактивные средства).
1. Спазмолитики .
Молсидомин активирует цитозольную гуанилатциклазу, чем увеличивает образование цГМФ. Последний снижает внутриклеточную концентрацию ионов свободного Са, что ведет к расслаблению сосудов, преимущественно вен.
Дипиридамол относится к производным пиримидина. Механизм действия связан с увеличением концентрации аденозина в миокарде, торможения агрегации тромбоцитов.
Карбохромен расширяет сосуды за счет блокады фосфодиэстеразы и накопления за счет этого цАМФ; повышением активности 5-нуклеотидазы и увеличением образования аденозина.
При ишемии миокарда вызывают синдром «обкрадывания» (в очаге гипоксии сосуды уже максимально расширены, поэтому расширяются сосуды неповрежденных участков и кислород перераспределятся в пользу этих участков, обделяя очаги повреждения). Кроме того, к побочным эффектам относятся головная боль, снижение АД.
2. b-адреномиметики (нонахлазин, оксифедрин ). Возбуждают b-адренорецепторы сосудов сердца, в результате чего они расширяются.
3. Препараты рефлекторного действия (валидол ). Содержит в своем составе ментол, который действует на холодовые рецепторы слизистой ротовой полости и рефлекторно расширяет коронарные сосуды. Успокаивает ЦНС. Применяется сублингвально.
Применяется при легких приступах ИБС, неврозах, морской и воздушной болезни.
Корвалол (валокардин) – седативное и спазмолитическое средство. Применяется при резко выраженных спазмах коронарных сосудов, тахикардии, неврозах, бессоннице.
Кардиотонические средства представляют собой препараты, усиливающие активность работы сердечной мышцы, ее сократительную способность и применяются в терапии сердечной недостаточности. Группа включает в себя значительное количество препаратов, имеющих разные активные вещества в составе и разный механизм действия. Кардиотоники используются для лечения острой и хронической формы сердечной недостаточности.
Кардиотонические средства: классификация
Общее действие всех препаратов, входящих в группу, основано на способности повышать силу сокращений миокарда, в результате чего увеличивается сердечный выброс крови и ударный объем. Кардиотонические средства снижают диастолический объем, легочное и системное давление в венах, а также давление при наполнении желудочков.
Выбор используемых препаратов связан с тяжестью состояния пациента и формой течения заболевания.
Сердечные гликозиды
Группа представлена средствами растительного или синтетического происхождения. Препараты на основе растительных веществ получены из наперстянки, горицвета, ландыша весеннего, олеандра, строфанта и др.
Продолжительность лечебного действия, эффект накопления в организме и нейротоксичность препаратов полностью зависят от их способности образовывать комплексы с белками плазмы крови. Чем крепче подобная связь, тем выше эффективность гликозида. Кардиотонические средства этой группы оказывают действие, основанное на следующих механизмах:
«Дигоксин»
Препарат синтезирован из листьев наперстянки. Относится к гликозидов длительного действия, не вызывает серьезных побочных эффектов. Применяется для комплексного лечения хронической сердечной недостаточности и тахисистолической аритмии.
Выпускается в виде таблеток и инъекционного раствора. Дозу необходимо подбирать осторожно, для каждого больного индивидуально. В случае применения других сердечных гликозидов перед «Дигоксином» дозировка уменьшается.
«Строфантин»
Является сердечным гликозидом короткого действия, которые применяются в случае острой формы недостаточности. «Строфантина» не свойственно накапливаться в организме. Препарат способствует усилению сократительной функции миокарда и увеличение минутного объема крови. Параллельно происходит сокращение размеров сердечной мышцы и уменьшение его потребности в кислороде. Применяется внутривенно, внутримышечно, в некоторых случаях – внутрь. Прием большого количества может привести к передозировке. Применение с другими препаратами изменяет эффективность действия гликозида:
Адренергические препараты
Негликозидние кардиотонические средства, что имеют кратковременное действие. Группа применяется при остром течении сердечной недостаточности, чтобы поддержать важные функции организма. «Изадрин» является стимулятором адренорецепторов сосудов, бронхов и сердца. Препарат оказывает гипотензивное действие, усиливает сократительную способность сердечной мышцы. Используется в кардиохирургии при резком снижении сократимости во время операционных мероприятий, а также при кардиогенном шоке. Отзывы врачей предостерегают: неправильное применение или превышение дозировки могут вызвать фибрилляцию желудочков сердца. «Добутамин» - кардиотоническое средство негликозидной структуры, что оказывает стимулирующее действие на сердечную мышцу, а также нормализующее коронарный кровоток. Риск развития аритмий при использовании этого средства достаточно низкий, поскольку «Добутамин» практически не имеет влияния на сердечный автоматизм. Назначается при быстрой необходимости усилить сократительную способность миокарда. В некоторых случаях может вызвать развитие побочных эффектов:
«Дофамин» является катехоламинов, стимулирующим адренорецепторы. Препарат повышает артериальное давление, усиливает коронарный кровоток. Назначается при острой недостаточности миокарда, шок. Осторожно следует использовать при инфаркте миокарда, беременности, заболеваниях щитовидной железы, аритмиях.
Неадренергические синтетические кардиотоники
Это используемые в случае острой коронарной недостаточности кардиотонические средства. Препараты действуют на сократимость сердечной мышцы, усиливая ее. Могут спровоцировать развитие аритмии и снижение артериального давления, нарушение работы почек.
Кардиотонические лекарственные средства этой группы нельзя применять при пороках сердца, а также кардиомиопатии, нарушения сердечного ритма, аневризме аорты, недостаточности почек, инфаркте и в период вынашивания ребенка. Средство «Амринон» используется исключительно в отделениях интенсивной терапии, чтобы пациент постоянно находился под контролем специальных аппаратов, сигнализирующих о его состоянии. Кроме усиления сердечных сокращений препарат расширяет сосуды, увеличивает выброс крови во время систолы, снижает легочное давление.
Выпускается в виде раствора. Для внутривенного введения разводится исключительно в физиологическом растворе натрия хлорида. Нельзя смешивать с другими медикаментозными средствами. При введении возможно резкое снижение давления, учащение сердечного ритма, аритмия, появление головной боли, желудочно-кишечных расстройств. «Милринон» является более активным, чем первый представитель группы, и согласно отзывам лучше переносится пациентами. Противопоказано использование препарата при беременности и развития инфаркта миокарда. Принадлежит к препаратам группы А. Необходимость применения средства определяется исключительно врачом.
Заключение
Кардиотонические средства доказали эффективность применения еще несколько поколений назад. Отзывы свидетельствуют, что препараты этой группы помогают справиться с сердечной недостаточностью. Однако прием подобных медикаментов в виде самолечения строго противопоказано из-за развития возможных осложнений, побочных эффектов или передозировки. Выбор препарата, как и дозу приема, определяет кардиолог в каждом клиническом случае индивидуально.
Препараты, стимулирующие деятельность сердца, нередко подразделяются на:
1. Сердечные гликозиды.
2. Препараты «негликозидной» структуры.
Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.
I. Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са
1. Ингибиторы Na + , К + -АТФазы Сердечные гликозиды:
Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон
2. Средства, повышающие содержание цАМФ А. За счет рецепторной активации адренилатциклазы
Средства, стимулирующие β 1 -адренорецепторы: Дофамин Добутамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы III Амринон Милринон II. Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са Левосимендан
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сердечной недостаточности, которая чаще всего развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона 1). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксо- зой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. (см. структуры). Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.
Иногда к сахаристой части присоединен ос- таток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. Что касается роли сахаристой части, то от нее зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.
Сердечные гликозиды легко подвергаются гид- ролизу (энзиматическому, кислотному, щелочному). Отмечено, что в самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Последним объясняется возможность гидролитического расщепления первичных (генуинных 2) гликозидов в самом лекарственном сырье в пери-
В. УИТЕРИНГ (1741-1799). Внедрил в практическую медицину препараты наперстянки (1785).
1 От греч. glykys - сладкий.
2 От греч. genos - род, происхождение.
од его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.
Основные пути химического превращения ряда сердечных гликозидов, содержащихся в соответствующих растениях, показаны на схеме 14.1. Они используются в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов сердечных гликозидов (особенно более стойких вторичных гликозидов).
В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:
Наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea; рис. 14.1) - дигитоксин;
Наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид);
Схема 14.1. Распад гликозидов наперстянки, строфанта, ландыша
Строфанта Комбё (Strophanthus Komb é)- строфантин К 1 ;
Ландыша (Convallaria) - коргликон;
Горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.
Источники получения сердечных гликозидов, применяемые препараты и их действующие начала приведены в табл. 14.1 2 . Наибольший интерес представляют индивидуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевти- ческом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное 3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение стано-
Рис. 14.1. Наперстянка пурпуровая - Digitals purpurea L. (содержит первичные гликозиды наперстянки - пурпуреагликозиды А и В, которые в процессе высушивания растения превращаются во вторичные гликозиды - дигитоксин и гитоксин).
Таблица 14.1. Растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды
1 Смесь гликозидов из семян строфанта Комбе (в основном β-строфантина К и К-строфантозида).
2 Более полную таблицу см. в 1-м и 2-м изданиях этого учебника (1980, 1981).
3 От греч. is (род. п. inos) - волокно, мускул, tropos - направление.
вится более энергичным и быстрым. На ЭКГ это проявляется укорочением интервала Q-T; со стороны желудочкового комплекса типичны также снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).
Примечание. Структуру дофамина и добутамина см. в главе 4.
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа + ,К + -АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов (рис. 14.2). Это приводит к нарушению тока Na + и К + . В итоге содержание К + внутри кардиомиоцитов снижается, а Na + - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na + уменьшается, что понижает трансмембранный Na + /Са 2+ -обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са 2+ , что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са 2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са 2+ из сарко- плазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов
Рис. 14.2. Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. а-в - этапы действия сердечных гликозидов; ми- нус - угнетающее действие; () - повышение содержания ионов; (↓) - снижение содержания ионов.
Са 2+ в саркоплазме, что и обеспе- чивает кардиотонический эффект. Ионы Са 2+ взаимодействуют с тро- пониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда (см. рис. 14.2).
Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное 1 действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Не исключено, что опре- деленную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р.
Кроме того, сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блужда- ющий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромо- тропное 1 действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.
1 От греч. chronos - время.
2 От греч. dromos - путь, дорога.
В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии (в частности, экстрасистолы).
Судя по опытам на животных, в малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное 1 действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.
Таким образом, возбудимость и автоматизм - два различных параметра, которые изменяются под влиянием сердечных гликозидов неоднозначно. Изменение автоматизма и возбудимости связано с прямым действием сердечных гликозидов на миокард.
При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом (табл. 14.2). Основное действие сердечных гликозидов на кровообращение при
Таблица 14.2. Эффекты сердечных гликозидов при сердечной недостаточности
1 От греч. bathmos - порог.
декомпенсации сердца заключается в уменьшении венозного застоя. При этом венозное давление падает и отеки постепенно исчезают. При устранении венозного застоя не происходит рефлекторного учащения сердечного ритма (рефлекс Бейнбриджа с устьев верхних полых вен). Артериальное давление не изменяется или повышается (если было понижено). Общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются. Нарушенные функции внутренних органов (печени, желудочно-кишечного тракта и др.) восстанавливаются. Кровоснабжение сердца сердечные гликозиды могут улучшать за счет нормализации общей гемодинамики (у препаратов наперстянки при их введении в высоких дозах отмечено незначительное прямое коронаросуживающее действие).
Функция почек в результате благоприятного влияния сердечных гликозидов на кровообращение нормализуется. Диурез увеличивается. Имеются данные о том, что препараты наперстянки и строфанта оказывают и прямое действие на почки, уменьшая реабсорбцию ионов натрия. Однако это имеет второстепенное значение.
Повышение диуреза способствует выведению из организма избыточной жидкости. Последнее облегчает условия гемодинамики, так как вследствие уменьшения объема циркулирующей крови снижается нагрузка на сердце. Кроме того, уменьшается или полностью исчезает отек тканей.
До сих пор речь шла об общих свойствах сердечных гликозидов. Вместе с тем разные препараты имеют и определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики веществ.
По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов (галеновых, новогаленовых и др.) используют биологическую стандартизацию. В этом случае активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД 1).
Для примера приведены требуемая активность лекарственного сырья, содержащего ряд сердечных гликозидов, и активность индивидуальных гликозидов.
Лекарственное сырье
1 г листьев наперстянки содержит 50-66 ЛЕД
1 г травы горицвета содержит 50-66 ЛЕД
1 г травы ландыша содержит 120 ЛЕД
1 г семян строфанта содержит 2000 ЛЕД
Индивидуальные гликозиды
1 г дигитоксина содержит 8000-10 000 ЛЕД
1 г целанида содержит 14 000-16 000 ЛЕД
1 г конваллятоксина содержит 63 000-80 000 ЛЕД
1 г строфантина К содержит 44 000-56 000 ЛЕД
Таким образом, биологическая активность строфантина К и конваллятоксина (гликозид ландыша) значительно выше, чем гликозидов наперстянки - дигитоксина и целаида.
В клинике об активности сердечных гликозидов можно судить по равноэффективным дозам при их внутривенном введении.
Различия сердечных гликозидов заключаются также в длительности латентного 2 периода действия и скорости нарастания эффекта. Так, при внутривенном введении строфантин и конваллятоксин начинают действовать на сердце через 5-10 мин, а целанид - через 5-30 мин. При введении дигоксина внутрь эффект
1 1 ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия (подробности методик см. в Государственной фармакопее).
2 От лат. latens - скрытый.
развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина - примерно через 2 ч (табл. 14.3).
При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения (внутривенном) максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина 1 (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч). Следовательно, даже среди препаратов наперстянки скорость развития эффекта неодинакова. По скорости развития кардиотропного эффекта сердечные гликозиды можно представить следующим рядом: строфантин = конваллятоксин > целанид > дигоксин > дигитоксин.
Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения (см. табл. 14.3). Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает гликозид наперстянки пурпуровой дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают гликозиды наперстянки шерстистой дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).
Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т.е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (t 1/2 ≈ 160 ч). В меньшей степени кумулируют дигоксин (t 1/2 ≈ 34-36 ч) и целанид.
Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому при его применении кумуляция выражена в небольшой степени. По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин рас-
Таблица 14.3. Сравнительная характеристика ряда сердечных гликозидов наперстянки и строфанта
1 Это относится и к новогаленовому препарату коргликону, одним из действующих начал которого является конваллятоксин.
полагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин. Препараты горицвета и ландыша кумулируют еще меньше, чем строфантин.
Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте в значительной степени разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигоксин). Внутрь принимают также препараты горицвета (настой травы горицвета).
После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Таким образом, основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарственных веществ.
Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы (например, дигоксин на 30-35%, строфантин менее чем на 5%).
Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются главным образом в печени. Один из основных принципов химического превращения заключается в том, что они последовательно отщепляют молекулы сахаров (гликонов) до образования несахаристой части (агликона, или генина). Кроме того, могут происходить их гидроксилирование (например, дигитоксина) и частичное образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).
Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью (из кишечника они частично повторно абсорбируются). При патологии почек длительность действия сердечных гликозидов увеличивается.
Дигитоксин выделяется преимущественно в виде метаболитов и конъюгатов. Дигоксин лишь в небольшой части подвергается химическим превращениям. Строфантин выделяется в неизмененном виде.
Применяют сердечные гликозиды главным образом при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Эффективность гликозидов при указанных аритмиях связана с повышением тонуса блуждающего нерва и угнетением проведения возбуждения по проводящей системе сердца (см. главу 14.2).
Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально. Подкожные инъекции нецелесообразны, так как они могут быть причиной нежелательных реакций - раздражения на месте введения, боли, абсцессов.
Противопоказаниями к применению сердечных гликозидов являются неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит. С осторожностью следует использовать сердечные гликозиды с препаратами кальция и при гипокалиемии. Это связано с тем, что при повышенном содержании ионов кальция в сыворотке крови чувствительность миокарда к сердечным гликозидам повышается и соответственно возрастает возможность токсического действия этих препаратов. Аналогичным образом меняется действие сердечных гликозидов при снижении содержания ионов калия (что может возникать при применении мочегонных средств из группы салуретиков, при диарее, в послеоперационном периоде).
Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии (например, экстрасистолы), частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков.
Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения (в том числе цветового), утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, рвота 1 , диарея), могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.
Лечение отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам» 2 . Панагин и аспаркам выпускают и в ампулах для внутривенного введения. Следует учитывать, что вещества, снижающие концентрацию ионов калия в крови (ряд мочегонных средств, кортикостероиды), способствуют проявлению кардиотоксического действия сердечных гликозидов.
При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие (см. главу 14.2). При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин.
При интоксикации сердечными гликозидами могут быть также использованы моноклональные антитела. Так, к числу антидотов дигоксина относится один из таких препаратов Digoxin immune fab (Digibind).
Некоторый положительный эффект при интоксикации сердечными гликозидами дает также содержащий в своей молекуле сульфгидрильные группы унитиол. По-видимому, это связано с тем, что он реактивирует транспортную АТФазу клеток миокарда, ингибированную сердечными гликозидами. Однако применяют его редко.
Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатриевая соль ЭДТА, динатрия эдетат, Na 2 ЭДТА, трилон Б), а также цитраты.
Вводят динатриевую соль ЭДТА внутривенно при аритмиях, возникающих при отравлении сердечными гликозидами. Однако эффект выражен в небольшой степени и непродолжителен, поэтому применяют ее редко.
1 Тошнота и рвота, наблюдаемые при введении препаратов наперстянки, связаны главным образом с возбуждением пусковой зоны центра рвоты и частично - с раздражающим влиянием на слизистую оболочку пищеварительного тракта.
2 Следует, однако, учитывать, что содержание ионов калия в панангине (0,158 г калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке) при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Калий-нормин содержит в одной таблетке 1 г калия хлорида.
Кардиотонические средства.
Это группа лекарственных средств, повышающих силу сердечных сокращений. Поэтому применяются подобные препараты при сердечной недостаточности - состоянии характеризующемся падением силы сердечных сокращений. Тактика фармакотерапии сердечной недостаточности менялась с течением времени и на сегодня наиболее важным признан профилактический подход. Т.е. при соответсвующих угрожающих состояниях осуществляют гемодинамическую разгрузку миокарда соответствующими лекарственными средствами, препятствуя его истощению и декомпенсации. В более редких случаях, например при острой сердечной недостаточности возникшей, например на фоне инфаркта миокарда, или при развившейся хронической сердечной недостаточности, например на почве постинфарктного кордиосклероза, применяют изучаемую группу сердечно - сосудистых средств.
Классификация кардиотонических средств.
I. Препараты сердечных гликозидов: дигоксин, строфантин К.
II. Кардиотонические средства негликозидной структуры:
1) препараты β 1 -адреномиметиков: добутамuн.
2) препараты ингибиторов фосфодиэктеразы: мuлринон.
3) сенситизаторы кальция: левосимендан.
Самыми древними среди кардиотонических средств являются препараты сердечных гликозидов. Источником их получения являются лекарственные растения - дигоксин получен из Digitalis Lonata, а строфантин - из семян африканской лианы Strofantus Combe.
Химически молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей - сахаристой или гликона (отсюда и название группы сердечные гликозиды) и несахаристой - агликона. Гликон отвечает за фармакодинамические свойства сердечных гликозидов, а агликон - за их фармакокинетику. Фармакодинамические свойства сердечных гликозидов практически одинаковы, а вот фармакокинетические существенно разнятся.
Дигоксин - выпускается в таблетках по 0,00025; в ампулах, содержащих 0,025% раствор в количестве 1 мл.
Назначается препарат перорально, парентерально вводится в/в. В/м введение не используется из-за выраженной болезненности и непредсказуемости всасывания и развития эффекта. В/в препарат вводится очень медленно из-за опасения интоксикации, т.к. он плохо смешивается с кровью. Разводится дигоксин только в изотонических растворах, в гипертонических растворах препараты сердечных гликозидов разрушаются и теряют эффективность. Биодоступность перорального пути введения препарата составляет около 80%. Но приблизительно у 10% пациентов препарат может подвергаться микробному метаболизму, что формирует ярко выраженную толерантность. В крови 25% связывается с белками плазмы, образуя очень прочную связь. В основном препарат накапливается в скелетных мышцах, обладает большим объемом распределения, что делает малоэффективным процедуру экстракорпоральной детоксикации путем гемодиализа. Поэтому для удаления препарата при интоксикации более предпочтительно использование препаратов моноклональных антител к дигоксину (дигибинд ). Хорошо проникает через плаценту. В основном препарат элиминируется в неизмененном виде, преимущественно с мочой. T ½ составляет 36 - 48 часов.
Учитывая такую способность кумулировать, для хронического лечения препараты сердечных гликозидов назначают в два этапа: вначале дозу насыщения, далее поддерживающую дозу. Дозу насыщения назначают до появления в крови не связанной с белками, активной терапевтической фракции лекуарства. Лучше всего это видно на ЭКГ. Как только необходимый эффектк достигнут назначают поддерживающую дозу, компенсирующую суточную элиминацию лекарства.
При пероральном введении эффект лекарства проявляется через 1 - 2 часа, сохраняется несколько дней. При в/в введении эффект развивается примерно через час, длится около суток.
Механизм действия связан с блоком активности мембранной К + - Na + - FNA - азы кардиомиоцитов. В результате в цитоплазме кардиомиоцитов повышается концентрация ионов Na + и уменьшается внутриклеточная концентрация ионов К + . Накопления ионов Na + включает Na + - Са 2+ обменник, и из внутриклеточных депо Са 2+ начинает поступать в цитоплазму. По достижении определенного порога открываются медленные Са 2+ - каналы клеточной мемебраны и в клетку начинает поступать и внеклеточный Са 2+ . В этих условиях инактивируется тропо-миозиновый блок, и нити актина и миозина приобретают способность к слиянию. Энергию для этого поставляет Са 2+ - зависимая миозиновая АТФ - аза. Все это приводит к формированию первичного кардиотонического эффекта дигоксина - возникает мощная короткая систола. Образовавшаяся мощная пульсовая волна вызывает повышение тонуса блуждающего нерва, что ведет к замедлению атрио - вентрикулярной проводимости. В результате урежается ЧСС, удлиняется диастола. А это способствует восстановлению энергопотенциала кардиомиоцитов, повышая их коэффициент полезного действия. Нормализация насосной функции миокарда ведет к улучшению показателей гемодинамики, которые нарушаются при сердечной недостаточности. Параллельно стимулируется автоматизм эктопических зон, что носит негативное значение.
О.Э. 1) + инотропный (мощная, короткая систола).
2) - дромотропный (замедляется A - V - проводимость).
3) - хронотропный (урежается ЧСС, удлиняется диастола).
4) улучшаются показатели гемодинамики: УО, МО, скорость кровотока; ↓ венозное давление, ОЦК вследствие увеличения диуреза.
П.П. 1) Лечение больных с хронической сердечной недостаточностью.
2) В/в при острой сердечной недостаточности.
3) Хроническое лечение больных с предсердными тахиаритмиями.
4) В/в при парксизмальной предсердной тахиаритмии.
П.Э. Нарастающая брадикардия, экстрасистолы, гипоК + емия, тахикардия. Тошнота, рвота, понижение аппетита; нарушение зрения (исчезновение цвета, мелькание «мушек» перед глазами), головная боль, головокружение.
Строфантин К - выпускается в ампулах, содержащих 0,025% или 0,05% раствор в ампулах по 1 мл. Действует и применяется подобно дигоксину , отличия: 1) не всасывается в ЖКТ, назначается только парентерально в/в; 2) не связывается с белками плазмы, эффект развивается через 5 минут, максимальный достигается через 15 - 30 минут, длится часы; 3) у него практически нет эффекта урежения ЧСС; 4) применяется исключительно при острой сердечной недостаточности; 5) значительно более сильное, но и более токсичное средство, нежели дигоксин.
Интоксикация препаратами сердечных гликозидов развивается часто. Этому способствуют: 1) малая широта терапевтического действия подобных лекарств; 2) способность выраженно связываться с белками плазмы и кумулировать; 3) при сердечной недостаточности всегда плохо работают печень и почки, главные биотрансформирующие и экскретирующие органы, что тоже чревато кумуляцией; 4) несоблюдение особенностей назначения в 2 этапа; 5) сочетание с другими К + - выводящими средствами (салуретиками, препаратами глюкокортикоидных гормонов); 6) низкая квалификация медперсонала. Зная эти причины, нетрудно профилактировать побочные эффекты и интоксикацию препаратами сердечных гликозидов.
Картина интоксикации смотри побочные эффекты дигоксина. Меры помощи будут следующие. Во-первых, обязательно нужно учитывать малоэффективность экстракорпоральной детоксикации в этом случае. Помимо стандартного при отравлениях лечения применяют специфические мероприятия. Для инактивации препаратов сердечных гликозидов показано использование препаратов моноклональных антител, например, к дигоксину - дигибинд . При нарастающей брадикардии в/в вводят атропина сульфат, а при развившейся тахикардии препараты К + и лидокаин. При назначении препаратов К + сле-дует помнить, что основной способ их поступления в клетки заблокирован. Поэтому следует использовать альтернативные механизмы. Калия хлорид вводят в составе поляризующей смеси с инсулинами быстрого, короткого действия. Инсулин повышает проницаемость клеточных мембран, в том числе и для ионов К + . Также в/в вводят К + и Mg + - содержащие средства панангин и аспаркам . Это активирует альтернативные Mg + - зависимые К + - каналы.
Характеристику добутамuна смотри самостоятельно в предыдущих лекциях. Применяется препарат исключительно при острой сердечной недостаточности, в отличии от препаратов сердечных гликозидов не увеличивает КПД миокарда, сильнее истощая его.
Милринон (примакор) - выпускается в ампулах или во флаконах, содержащих 0,1% раствор в количестве 10 мл.
Назначается в/в капельно. Связывается с белками плазмы, поэтому назначается в 2 этапа: доза насыщения, а по достижении необходимого эффекта поддерживающую дозу можно снизить. Препарат действует быстро, кратко, T ½ составляет 30 - 60 минут.
В организме больного препарат ингибирует цГМФ-ингибируемую цАМФ - фосфодиэстеразу. В результате этого меняется внутриклеточный баланс ионов, а именно повышается в кардиомиоцитах концентрация внутриклеточного Са 2+ . Это ведет к повышению сократительной функции миокарда и ускоряет его расслабление. Кроме того, препарат вызывает расширение артерий и вен, осуществляя гемодинамическую разгрузку миокарда. Все это позволяет применять препарат для кратковременной единичной стимуляции миокарда при острой сердечной недостаточности, при кардиогенном, но отнюдь не сосудистом шоке. Препарат не повышает КПД сердца и для более частого применения, а тем более для хронического лечения не показан. Из П.Э. следует отметить понижение АД, различные виды аритмий, боль в сердце, тошноту, рвоту, головную боль, головокружение, иногда возможны явления тромбоцитопении.
Левосимендан (симдакс) - выпускается во флаконах, содержащих 0,25% раствор в количестве 5 мл.
В крови связывается с белками плазмы на 98%, поэтому назначается в 2 этапа: доза насыщения, а по достижении необходимого эффекта назначают индивидуальную поддерживающую дозу. Метаболизируется препарат как в кишечнике, так и в печени. В кишечнике левосимендан превращается в активную форму сначала путем восстановления, а потом под влиянием N - ацетилтрансферазы. Поэтому при назначении следует учитывать генетические особенности быстрых и медленных ацетиляторов. В печени препарат превращается в метаболиты реакцией конъюгации с цистеином. Следует отметить, что препарат в печени понижает активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450. Около 54% назначенной дозы экскретируется с мочой через почки, а почти 44% экскретируется с желчью через кишечник. Часть препарарта экскретируется в неизмененном видею T ½ составляет около 1 часа.
В организме больного левосимендан повышает чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к Са 2+ путем связывания с тропонином в Са 2+ - зависимой фазе. Помимо этого препарат способствует открытию АТФ - зависимых К + - каналов сосудистой стенки, что приводит к релаксации артерий и вен. Это приводит к понижению пред - и постнагрузки на миокард, а вследствии релаксации коронарных сосудов увеличивается доставка кислорода к миокарду. Поэтому, несмотря на увеличение ССС и работы сердца, потребность миокарда в кислороде не повышается. Благодаря вышеописанному, левосимендан УО и МОК, ↓ ОПСС ведет к ↓ системного АД, давления в легочной артерии. Эти эффекты сохраняются 24 часа и регистрируются в той или иной степени в течении 9 дней после проведения 6 - часовой в/в инфузии.
Применяется препарат для кратковременной единичной стимуляции миокарда при острой сердечной недостаточности, хотя есть подходы к применению препарата часто и повторно.
Из П.Э. следует отметить понижение АД, тахиаритмии, боль в сердце, головную боль, головокружение, бессонницу, тошноту, рвоту, диарею или запор, гипоК + емию, гипогемоглобинемию.
