При распаде аминокислот образуется свобод­ный аммиак, обладающий сильным токсическим действием на ЦНС. Он обезвреживается за счет превращения в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины. Синтез мочевины протекает с участием пяти ферментов: карбамилфосфатсинтетазы, орнитинтранскарбамилазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы. В об­щей сложности недостаточность этих ферментов встречается с частотой 1:30000 и служит одной из частых причин гипераммониемии.

Генетические причины

Высокий уровень аммиака плазмы наблюдается не только при недостаточности ферментов цикла мочевины, но и при других врожденных наруше­ниях метаболизма.

Клинические проявления гипераммониемии

У новорожденных гипераммониемия независимо от вызвавших ее причин проявляется главным об­разом симптомами нарушения функции головно­го мозга. Эти симптомы гипераммониемии возникают в первые дни после начала белкового питания. Отказ от груди, рвота, одышка и заторможенность быстро переходят в глубокую кому. Обычно наблюдаются и судороги. При физикальном обследовании обна­руживают гепатомегалию и неврологические при­знаки глубокой комы. В более поздние сроки острая гипераммониемия проявляется рвотой, атаксией, спутанностью сознания, возбуждением, раздражи­тельностью и агрессивным поведением. Такие при­ступы перемежаются периодами заторможенности и сонливости с переходом в кому.

В тех случаях, когда гипераммониемия обу­словлена недостаточностью ферментов цикла мочевины, рутинные лабораторные исследования не выявляют сколько-нибудь специфических откло­нений. Уровень азота мочевины крови обычно низ­кий, pH - нормальный или слегка повышен. Если органические ацидемии сопровождаются гиперам­мониемией, то, как правило, регистрируется тяже­лый ацидоз. Гипераммониемию у новорожденных нередко путают с сепсисом; неправильный диагноз грозит гибелью ребенка. При аутопсии обычно не находят ничего специфического. Поэтому у каж­дого ребенка, тяжелое состояние которого нель­зя отнести на счет явной инфекции, необходимо определять аммиак плазмы.

Диагностика

Основной диагностический критерий - повышение аммиака плазмы, концентрация которого обычно превышает 200 мкМ (норма < 35 мкМ). У детей с не­достаточностью карбамилфосфатсинтетазы или орнитинтранскарбамилазы уровень большинства аминокислот в плазме остается в норме. Исклю­чение составляют глутаминовая, аспарагиновая кислоты, аланин, содержание которых воз растает вторично (вследствие гипераммониемии).

При недостаточности орнитинтранскарбамилазы в моче резко повышен уровень оротовой кислоты, что отличает данный дефект от недостаточности карбамилфосфатсинтетазы.

Лечение острой гипераммониемии

Острая гипераммониемия требует быстрого и энергичного лечения. Его цель сводится к удалению аммиака и обеспечению организма достаточным количеством калорий и незаменимых аминокислот. Питательные вещества, жидкость и электролиты следует вводить внутривенно. Надежным источником калорий служат препараты липидов для внутривенного введения. К внутривенным растворам добавляют минимальное количество азотсодержащих соединений предпочтительнее в форме незаменимых аминокислот. Сразу же после улучшения состоя­ния начинают кормление низкобелковыми (0,5-1,0 г/кг в сутки) питательными смесями через но­совой зонд.

Почки плохо выводят аммиак, и для ускоре­ния этого процесса необходимо превратить его в быстро выводимые соединения. Бензоат натрия, взаимодействуя с эндогенным глицином, образует гиппуровую кислоту, и каждый моль бензоата выводит из организма 1 моль амми­ака в виде глицина. Фенилацетат, взаимодействуя с глутамином, образует фенилацетилглутамин, лег­ко проникающий в мочу. При этом 1 моль фенилацетата удаляет из организма 2 моля аммиака в виде глутамина.

При гипераммониемии, обусловленной наруше­нием цикла мочевины (за исключением недостаточ­ности аргиназы), следует вводить аргинин, посколь­ку он служит источником орнитина и ацетилглутамата для этого цикла.

Если через несколько часов, несмотря на все эти меры, концентрация аммиака в крови заметно не снизится, следует начать гемодиализ, пери­тонеальный диализ. Обменное переливание крови слабо снижает содержание аммиака в организме. К этому способу прибегают лишь тогда, когда не­возможно быстро провести диализ либо у ново­рожденного наблюдается гипербилирубинемия. Процедура гемодиализа технически сложна и не всегда доступна. Поэтому наиболее практичный метод - перитонеальный диализ. При его проведении уже через несколько часов аммиак плазмы значительно снижается, и в большинстве случаев через 48 ч полностью нормализуется. Перитонеальный диализ эффективно удаляет из организма не только аммиак, но и органические кислоты, поэтому он показан и при вторичной гипераммониемии.

Раннее введение неомицина и лактулозы через носовой зонд препятствует образованию аммиака кишечными бактериями. Нормализация аммиака не сразу приводит к исчезновению неврологических симптомов, иногда на это требуется несколько дней.

Длительная терапия гипераммониемии

Как только ребенок при­шел в себя, принимают меры, направленные против основной причины гипераммониемии. Независимо от ферментативного дефекта все больные нужда­ются в том или ином ограничении белка (не более 1-2 г/кг в сутки). При нарушении цикла мочеви­ны нормальный уровень аммиака в крови поддер­живается хроническим введением бензоата, фенилацетата и аргинина или цитруллина. Вместо обладающего неприятным запахом фенилацетата можно использовать фенилбутират. Рекоменду­ют также добавлять к диете карнитин, поскольку бензоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Однако клиническая эффективность карнитина не доказана. При гипераммониемии необходима профилактика любых состояний, усиливающих катаболические процессы.

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ (hyperammoniaemia ; греч, hyper- + аммониемия) - повышенное содержание свободных ионов аммония (NH 4 +) в крови, являющееся следствием некоторых патол, состояний. Нерекомендуемый син. - аммониемия. У здорового человека концентрация свободных ионов аммония в крови обычно не превышает 0,05 мг%, в эритроцитах их в 3 раза больше, чем в плазме.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками к-рого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях, но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие e аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и др.); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Г. может наблюдаться во время припадков эклампсии (см.) за счет повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (см.), цитруллинурии, семейной Г. Однако наиболее частой причиной Г. являются заболевания печени, особенно циррозы. Г. возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия порто-кавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5-10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (см.) после кровотечений из жел.-киш. тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Г. указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Г. путем приема внутрь 5 г уксуснокислого или 1 г хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причем в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Г. отмечается при значительной печеночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печеночной комы (см. Гепатаргия , Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (см. Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, т. к. при ее стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Г. сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путем регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой к-ты, аргинина, яблочной к-ты). Рекомендуется также введение гипертонического р-ра глюкозы с инсулином.

Гипераммониемия семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса-Гензелейта вследствие снижения активности орнитин-транскарбамилазы печени, к-рая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 г. Расселом (A. Russel). Основные клин, симптомы связаны чаще всего с поражением ц. н. с. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9-летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

Дифференциальный диагноз проводят с ацетонемической рвотой (см. Ацетонемии) и различными наследственными нарушениями синтеза мочевины.

Лечение : применяют внутривенные капельные вливания р-ров глюкозы, бикарбоната натрия и хлористого натрия, глутаминовую к-ту, а также L-кетоглутаровую и лимонную к-ты.

Прогноз неблагоприятный.

Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищ ев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., с. 1970, М., 1976; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973, библиогр.

Н. Д. Михайлова; О. К. Ботвиньев (пед.).

Гипераммониемия - это метаболическое нарушение, характеризующееся повышенеим аммиака в крови. Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот , при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток .
2. Ионы аммония NH 4 + вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.
3. Накопление свободного иона NH 4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов - он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .
4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой - глутамин - является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.
5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичные) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций. В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II, связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы. Заболевание рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Мыши-алкоголики помогут людям

Ученые из Института теоретической и экспериментальной биофизики Пущинского научного центра РАН открыли способ быстро и эффективно снизить уровень аммиака в крови при гипераммониемии - смертельно опасном недуге, от которого крайне редко вылечивают. Неужели достижение пущинских ученых не интересуют тех, кто выделяет деньги на исследования в нашей стране?

Елена Косенко со своей аспиранткой Людмилой Тихоновой.

«Ребенку 4 дня жизни, поставлен предварительный диагноз - гипераммониемия + аминоацидопатия + органическая ацидурия. Мальчик находится в отделении интенсивной терапии с первого дня. Он не усваивает белок, исключили грудное вскармливание. Ему вводят аминокислоты и глюкозу, промывают желудок и кишечник, но концентрация аммиака нарастает, идет потеря веса. Первые две беременности закончились нормальными родами, но смертью обоих мальчиков на 5-6-е сутки жизни от отека мозга. Генетические исследования в первых двух случаях не проводились. Каковы могут быть прогнозы по развитию малыша, если он останется жив? Заранее благодарю за ответ». Это сообщение Елена Косенко, доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории метаболического моделирования и биоинформатики ИТЭБ РАН, отыскала на форуме врачебных консультаций дискуссионного клуба русского медицинского сервера. В ответе говорилось, что «высоковероятен диагноз в вашем случае - недостаточность орнитинтранскарбамилазы, это одно из нарушений цикла мочевины. В Москве диагностикой этого заболевания занимаются в Медико-генетическом научном центре».

Спасти такого ребенка будет крайне сложно, если вообще возможно, считает Елена Косенко, потому что упущено время. Пока доедут до Москвы, проведут диагностику.

Гипераммониемией называют нарушение, при котором резко, в 2-3 раза, повышается уровень аммиака в крови. А это сильнейший нейротоксин, то есть он действует на мозг как яд, вызывая судороги, затем кому, отек мозга и гибель. Счет идет буквально на часы, если не предпринимать срочных мер.

В принципе, аммиак сам по себе в малой концентрации постоянно находится в организме человека, выполняя массу жизненно важных функций, а избыток его обезвреживается в цикле мочевины исключительно в печени. Остатки аммиака, которые не попали в цикл, удаляет особый фермент - глутаминсинтетаза. Если же печень больна, то аммиак накапливается в крови и отравляет организм. Гипераммониемия может возникать и после трансплантации органов, она случается у вегетарианцев при употреблении биодобавок, у бегунов на длинные дистанции, у стариков при плохом питании, у детей и взрослых от передозировки некоторых лекарств, к примеру, парацетамола. Каждый год в европейских странах от гипераммониемий умирают около пятисот тысяч человек. Но самый опасный случай - врожденный недостаток ферментов цикла мочевины. Из ста тысяч новорожденных на свет появляются 3-4 ребенка с этим заболеванием. Спасти удается немногих.

Высокая смертность связана с тем, что гипераммониемия возникает неожиданно. Ее сложно распознать. Любой случай излечения считается большой удачей и немедленно становится достоянием научной общественности. На западе существует экспресс-диагностика крови на содержание аммиака, но нет надежного препарата, способного прямо и длительно снижать яд в тканях и крови. У нас же пока биохимический анализ крови на содержание аммиака не делают. Нет ни диагностики заболевания, ни статистики. Распознать гипераммониемию и лечить от нее могут только в Москве.

Мыши не спиваются

То, что аммиак в большом количестве ядовит, доказал еще сто лет назад наш знаменитый соотечественник Иван Павлов. Он экспериментировал с собаками и выяснил, что белковая пища - а это мясо, рыба, яйца, молоко, если ее не обрабатывает печень, буквально отравляет организм. И ядовитым агентом служит аммиак, который образуется при разложении белков. Догадываетесь, почему к старости, когда печень уже барахлит, диетологи рекомендуют поменьше есть белковой пищи?

Елена Косенко занялась темой токсичности аммиака давно, еще во время работы над кандидатской диссертацией. Тогда она проводила опыты на мышах: поила их спиртом и наблюдала, как они становятся алкоголиками. Затем, проверив результаты экспериментов, она заметила, что у мышей-алкоголиков уровень аммиака в крови высокий. Будучи лишены горячительного, мыши быстро приходили в норму, уровень аммиака в крови у них снижался. Животные не привыкали к алкоголю навсегда, в отличие от человека.

В последующие годы исследовательница вместе с коллегами изучила разные формы отравления мышей аммиаком. Они имитировали у мышей не только алкоголизм, но и состояние после трансплантации, когда уровень аммиака резко повышается, и организм гибнет в течение 15 минут. Повторяли опыты Павлова, запуская аммиак в ткани минуя печень. Моделировали хроническое отравление аммиаком как у больных вирусным гепатитом. Ученые установили причины гибели мозга при этих состояниях. Оказалось, что большое содержание аммиака препятствует образованию глюкозы в печени, а ведь глюкоза - это источник энергии для мозга. Недаром мы любим сладенькое, а перед экзаменами налегаем на шоколадки. Если нет глюкозы, то голодающему мозгу снова приходит на помощь печень. Она достает «энзэ» - кетоновые тела. Долго на них не протянуть, но хотя бы выиграть время. Вот только аммиак мешает печени синтезировать и кетоновые тела. Поэтому при острой гипераммониемии мозг быстро гибнет. То, что аммиак служит ядом для мозга, знали со времен Павлова, а то, что он отравляет еще и печень, открыли в наше время в ИТЭБ РАН.

Эритроциты-почтальоны

Первую статью по гипераммониемии Елена Косенко опубликовала в начале 2000-х. После этого ее сразу пригласили на работу в испанский исследовательский центр цитологии в Валенсии, построенный на частные средства принца, а теперь короля Филиппа VI. Там работала одна из научных групп, которая изучала токсичность аммиака. Этой проблемой занимались в Канаде и США. В России же гипераммониемию изучали только в Пущино. В то время предлагались различные варианты борьбы с заболеванием, но было ясно, что нужно средство, которое напрямую снижало бы уровень яда в крови.

У меня зрела мысль, что фермент глутаминсинтетазу, которая нейтрализует аммиак, нужно добавить в какую-то капсулу и запустить в кровь, - рассказывает Елена Александровна. - И тут на глаза попалась очень старая работа, где авторам удалось добавить какой-то фермент в эритроциты.

Эритроциты - это красные кровяные тельца, которые насыщают организм кислородом. А что если в них внедрить глутаминсинтетазу? Исследовательница принялась за опыты. Сначала она работала с образцами человеческой крови, но кровь человека плохо действует на мышей, которым ее вливали уже с ферментом, поэтому пришлось полностью перейти на кровь грызунов. Вскоре удалось внедрить фермент в эритроциты, но в крови такие клетки не удерживались. Их быстренько распознавали и уничтожали макрофаги - иммунные клетки, выполняющие работу дворников, они чистят кровь от всяких инородных тел. Целых три года Косенко искала способ обмануть макрофагов и удержать измененные эритроциты в кровеносном русле. В итоге ей это удалось. Все это время исследование поддерживал ИТЭБ, испанцы, куда исследовательница периодически приезжала работать, и гранты от зарубежных фондов. Последнюю научную работу с описанием открытия она опубликовала в 2008 году. Больше финансирование ей найти не удалось. В Испании начался кризис, институт в Валенсии оказался на грани закрытия. А в России эта тема не популярна.

Сейчас все увлеклись наночастицами, как средствами доставки лекарств. Но ведь они токсичны, - поясняет Елена Косенко.

В одной из свежих научных статей на эту тему сказано, что наночастицы находятся в тканях полгода. Как они взаимодействуют с организмом? К каким последствиям приводят? Никто не знает, все это требует тщательных исследований.

Эритроциты гораздо безопаснее, - уверяет исследовательница. Хотя и этот способ нуждается в проверке и многочисленных доклинических исследованиях. Не до конца ясно, как будут вести себя в крови эритроциты, наполненные ферментом, как отреагирует организм на такое лечение. Чтобы все это изучить, нужно переоборудовать лабораторию: создать стерильные условия, приобрести прибор для приготовления образцов крови и много чего еще, включая реактивы.

Пройдет время, и ученые поймут, что наночастицы не выводятся из организма. Делать с их помощью диагностику можно, но как средства доставки лекарств они не подойдут, - считает исследовательница.

Она верит, что изобретенный ею способ борьбы с гипераммониемией перспективен и найдет своих продолжателей.