Иммуносупрессоры – препараты, подавляющие иммунный ответ. К ним относят кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, производные аминосалициловой кислоты.

Кортикостероиды

Преднизолон . Преднизолон (и метилпреднизолон) является иммуносупрессором выбора при проведении иммуносупрессивной терапии у взрослых и детей. Дексаметазон обладает сходным иммуносупрессивным действием в эквивалентных дозах; однако, в связи с неблагопри­ятным влиянием на активность ферментов щеточной каемки его применение не рекомендуется.

Начальные дозы преднизолона составляют 2-4 мг/кг/сутки при пероральном или парентераль­ном введении, а затем его дозу постепенно снижают. Целью терапии всегда является опре­деление минимально эффективной дозы, которая при благоприятных обстоятельствах будет нулевой или минимально низкой (0,5 мг/кг); кроме того, препа­рат желательно давать через день. Побочный эффект преднизолона — синдром Кушинга — является общеиз­вестным. В связи с этим при наличии выраженных не­желательных явлений при назначении минимальной эффективной дозы следует применять дополнительные препараты иммуносупрессоры, которые позволят достичь терапевти­ческого эффекта при низких дозах стероидов.

Будесонид . В аптеках можно приобрести этот но­вый препарат с энтеросолюбильной оболочкой. Буде­сонид в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, и поэтому его си­стемные побочные эффекты иммуносупрессора минимальны. Однако у некоторых пациентов была отмечена стероидная гепатопатия и неко­торое угнетение функции надпочечников. Имеются отдельные сообщения об эффективности будесонида; однако, в некоторых иссле­дованиях применяли препарат без энтеросолюбиль­ной оболочки, выпускаемый для ингаляционного ле­чения бронхиальной астмы, а в других исследованиях не уточняется соответствующая доза. Необходимы дальнейшие исследования иммуносупрессоров у мелких больных для обоснованных рекомендаций относительно примене­ния будесонида.

Азатиоприн

У человека этот иммуносупрессивный препарат неэф­фективен, если только пациент уже не получает сте­роиды. Достижение нужного результата занимает 2­4 недели, а преждевременное прекращение лечения мо­жет привести к рецидиву. В большинстве случаев аза­тиоприн применяется не как препарат иммуносупрессор первой линии, а в качестве средства, дающего возможность уменьшить дозу стероидов.

Токсическое влияние иммуносупрессора на костный мозг (нейтропения, ) отмечается редко, но у некоторых больных оно может развиться в течение нескольких недель. У этих пациентов, вероятно, имеется недоста­точность тиопурин-метил-трансферазы (ТПМТ) — фермента, необходимого для распада 6-меркаптопурина, активного метаболита азатиоприна. У детей активность ТПМТ низкая, что объясняет чрезвычайно малые рекомендуемые дозы для детей по сравнению с взрослыми (0,3 мг/кг/сутки против 2,0 мг/кг/сутки). Наименьшей дозой иммуносупрессора, имеющейся в про­даже, является доза 25 мг, и в связи с невозможностью разделения этого цитотоксического препарата, азатио­прин редко назначают детям. В других странах в прода­же есть данный препарат в различной дозировке, но он выводится с мочой, что может вызывать беспокойство с точки зрения охраны окружающей среды.

Другие цитотоксические препараты

Детям с воспалительным заболеванием в большей степени показаны другие иммуносупрессоры, такие как хлорамбуцил или циклофосфамид, при отсутствии у них эффекта от монотерапии преднизолоном.

Производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК)

Колит — достаточно распространенное заболевание в некоторых странах. Кроме того, воспалитель­ные изменения в толстом кишечнике могут возникнуть вторично при поражении тонкого кишечника или яв­ляться частью генерализованного ВЗК. Во всех случа­ях изолированного острого или хронического колита применение иммуносупрессоров — производных 5-АСК в качестве противо­воспалительных средств является обоснованным.

Сульфасалазин . Является про-лекарством; диа­зосвязь, соединяющая сульфапиридин с 5-АСК, раз­рывается при действии кишечных бактерий с высво­бождением 5-АСК, которая в высокой концентрации оказывает противовоспалительное местное действие в толстом отделе кишечника. Может отмечаться гепатотоксичность, но главным побочным эффектом иммуносупрессора является сухой кератоконъюнктивит (СКК), поэтому следует регулярно проводить тест Ширмера для оцен­ки количества вырабатываемой слезной жидкости. СКК считается осложнением, связанным с действием такого компонента, как сера, хотя он также наблюдал­ся при применении олсалазина, который не содержит сульфонамида.

Олсалазин . Представляет собой две 5-АСК моле­кулы, соединенные диазосвязью, и вновь высвобожда­ющиеся под влиянием кишечных бактерий. Препарат-иммуносупрессор был разработан с целью снижения частоты развития СКК, который рассматривался как побочное действие сульфапиридина в составе сульфасалазина. Олсала­зин с успехом применялся, хотя иногда все же сообщалось о развитии СКК. Доза иммуносупрессора олсалазина состав­ляет половину дозы сульфасалазина, поскольку он со­держит двойное количество активного вещества.

Балсалазид . Является новым про-лекарством (4-аминобензоил-р-аланин-месаламин). Балсалазид активируется с помощью того же механизма, что и сульфасалазин, но его безопасность и эффективность у маленьких больных не изучена.

Месалазин . Представляет собой 5-АСК без других молекул, входящих в состав его аналогов (может также называться месаламином). Для лечения колита у лю­дей существует лекарственная форма иммуносупрессора с медленным вы­свобождением активного вещества в связи с наличием оболочки, растворяющейся в кишечнике. Преждевре­менное высвобождение в тонком отделе кишечника, ве­роятно, способно абсорбироваться и оказывать нефротоксический эффект, но при pH в кишечнике человека большая часть 5-АСК становится активной именно в его толстом отделе. Безопасность пероральных форм иммуносупрессора неизвестна. Клизмы и свечи с месалазином безопасны, но эти формы введения иммуносупрессора не нашли широкого применения.

Иммуносупрессор циклоспорин

Циклоспорин А (ЦсА) – эффективный иммуносупрессор, один из девяти циклоспоринов, выделенных из грибов, является мощным иммуносупрессивным препаратом, применяемым при трансплантации органов и отдельных (ауто) иммунных заболеваний у человека. Может быть нефротоксичным, поэтому в идеале рекомендуется внимательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в сыворотке крови.

В гастроэнтерологии ЦсА применялся в качестве монотерапии при лечении анального фурун­кулеза. Активность иммуносупрессора можно усилить с помощью одно­временного введения кетоконазола, который подавляет его метаболизм в печени. В предварительных исследова­ниях эффективность циклоспорина при ВЗК была непо­стоянной, поэтому его еще нельзя рекомендовать.

Микофенолата мофетил

Микофенолата мофетил является иммуномодулятором, который применяется для предотвращения отторжения трансплантата. Препарат является антиметаболитом, подавляющим синтез пуринов в лимфоцитах. Имеется сообщение (Dewey et. al. 2000) об успешном лечении миастении гравис с помощью данного средства, в том числе речь шла об очаговой миастении пищевода в тя­желой форме. Нет данных о широком применении этого иммуносупрессора, а случаи спонтанного выздоровления могут создать ложное впечатление его эффективности.

Иммуносупрессор такролимус

Такролимус является класса макролидов, его получают из Streptomyces, препарат подавляет активацию Т-клеток и применяется как иммуносупрессор для предотвра­щения отторжения трансплантата. У детей он более токсичен, чем циклоспорин, но может применяться местно для лечения фурункулеза.

Новые виды иммуносупрессоров

Было показано, что некоторый эффект у человека при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК) ока­зывают пентоксифиллин (окспентифиллин), ингиби­торы синтеза тромбоксана, антагонисты лейкотриенов, талидомид и модуляторы цитокинов. Их эффектив­ность как иммуносупрессоров пока мало изучена. Инфликсимаб является моноклональным антителом, направленным против фактора некроза опухоли А, и применяется для лечения ВЗК у людей.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Иммунодепрессанты используются для подавления реакций отторжения трансплантатов, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, в качестве противоопухолевых средств. Иммунодепрессантное влияние оказывают многие вещества. Классифицируют их следующим образом:

· 1. подавляющие иммунный ответ в целом (например, цитостатики);

Особенно выраженная иммунодепрессивная активность присуща цитостатикам - алкилирующим средствам (циклофосфамид, хлорамбуцил, тиофосфамид, проспидия хлорид), антиметаболитам (6-меркаптопурин, 5-фторурацил), некоторым антибиотикам (дактиномицин). Представители этих групп применяются в настоящее время как иммунодепрессанты. Специфическим иммунодепрессантом является азатиоприн, близкий по строению и действию к 6-меркаптопурину (антиметаболиту). Иммунодепрессивные препараты могут снизить тканевую несовместимость и быть весьма эффективными при лечении аутоиммунных заболеваний. Однако ныне существующие препараты не обладают достаточной избирательностью действия и их применение может сопровождаться побочными явлениями. Иммунодепрессанты (цитостатики, в том числе азатиоприн) должны применяться по строгим показаниям с соблюдением необходимых мер предосторожности. К сожалению, цитостатики действуют как на здоровые, так и на опухолевые клетки(рост опухоли тормозится более действенно). Они действительно подавляют иммунный ответ в целом, влияя как на кроветворение, так и на созревшие клетки. Но этот эффект скорее побочный, так как используют их, главным образом, все-таки в качестве противоопухолевых средств. А. Алкилирующие и интеркалирующие агенты К алкилирующим агентам относят химические соединения, образующие ковалентные связи с нуклеиновыми основаниями. Если в таких веществах имеются две реакционноспособные группировки, то в двунитевой ДНК образуются внутри- и межмолекулярные мостики, что приводит к изгибу двойной спирали. В качестве примера можно привестициклофосфамид и неорганический комплекс цисплатин. Интеркалирующие агенты, такие, как адриамицин встраиваются между плоскостями нуклеиновых оснований за счет нековалентных связей и вызывают локальные изменения пространственной структуры ДНК.Б. Антиметаболиты Антиметаболитами называют ингибиторы ферментов, избирательно блокирующие метаболические пути. Большинство важных в клиническом отношении цитостатиков вмешиваются в биосинтез нуклеотидов. Многие из них являются производными нуклеиновых оснований или нуклеотидов и служат конкурентными ингибиторами соответствующих ферментов. Некоторые антиметаболиты встраиваются в ДНК и тем самым препятствуют репликации. Введенные в организм цитостатики часто действуют опосредовано, т. е. приобретают активность в результате метаболической трансформации. Так, аналог аденина 6-меркаптопурин вначале превращается в мононуклеотид тиоинозинмонофосфат (тИМФ). Из тИМФ через ряд промежуточных стадий получается тдГТФ (серосодержащее производное дГТФ), который встраивается в ДНК где образует поперечные связи и вызывает другие аномалии. Другим активным производным 6-меркаптопурина является S-метил-тИМФ, ингибитор амидофосфорибозилтрансферазы. Гидроксимочевина избирательно ингибирует рибонуклеотид-редуктазу. Как ловушка свободных радикалов это соединение нейтрализует тирозин-радикал, необходимый для функционирования редуктазы. Два других важных цитостатика препятствуют синтезу тимина на стадии дезоксимононуклеотида. Дезоксимононуклеотид, образующийся из 5-фторурацила или соответствующего нуклеозида, ингибирует тимидилат-синтазу. Ингибирование основано на том, что атом фтора в пиримидиновом цикле не замещается на метильную группу. Кроме того, фтор содержащий аналог встраивается в ДНК.

· 2. оказывающие специфическое иммунодепрессивное действие (в т.ч. антилимфоцитарная сыворотка);

Антилимфоцитарная сыворотка - сыворотка крови животного, иммунизированного лимфоцитами животного другого вида или человека (донора). Содержит антитела против донорских лимфоцитов. Подавляет функции лимфоидной ткани и реакциии ммунитета.

· 3. устраняющие реакции, сопровождающие иммунные процессы, обладающие противовоспалительным и лишь частично иммунодепрессивным действием (например, глюкокортикоиды).

Свойствами иммунодепрессантов обладают глюкокортикоиды, которые применяют при пересадке органов и тканей, для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний. Кроме того, они обладают противовоспалительной активностью и их часто назначают при воспалительных процессах.

Показания

1. Тканевая несовместимость при трансплантации органов и тканей. 2. Системная красная волчанка. 3. Тромбоцитопеническая пурпура. 4. Узелковый периартериит. 5. Аутоиммунный гломерулонефрит. 6. Неспецифический язвенный колит. 7. Ревматоидный артрит. 8. Онкологические заболевания.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции - тошнота, рвота, понос, боли в животе, снижение аппетита, которые исчезают после снижения дозы или отмены препарата. Реже встречаются кожные высыпания, изменение клеточного состава крови. В течение первых трех месяцев лечения клеточный состав крови следует контролировать каждые 2-4 недели, затем - каждые 3 месяца. Обладают тератогенным, канцерогенным эффектом, подвляют функцию половых клеток, возможна алопеция, дерматологические реакции, хромосомные аберрации. У мужчин под влиянием лечения может снижаться способность к оплодотворению. Она возвращается к норме через 2 месяца после отмены препарата. Цитостатики подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении, тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), возможно понижение общих защитных функций организма, активация вторичной инфекции, развитие септицемии, при длительном применении они могут способствовать развитию злокачественных новообразований.

Иммуносупрессивные лекарственные средства (иммунодепрессанты ) - это препараты различных фармакологических и химических групп, которые подавляют иммунологические реакции организма. Назначают для лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний и угнетение реакции отторжения трансплантата, а также для ослабления воспалительных процессов неясной этиологии. Некоторые иммунодепрессанты входят в арсенал противоопухолевых лекарственных средств.

Классификация иммуносупрессивных лекарственных средств:

1. Антиметаболиты: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, бреквинар, микофе- нолат мофетила, аллопуринол и др.;

2. Алкилирующие соединения: циклофосфан, хлорбутин и др.

3. Антибиотики циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, противоопухолевые (актиномицин: дактиномицин) и др.;

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин;

5. ГКС: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.;

6. Антитела: антилимфоцитарной глобулин (АЛГ), антитимоцитарный глобулин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, Симулект, Зенапакс) и др.;

7. Производные различных групп НПВП (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, диклофенак натрия, напроксен, кислота мефенаминовая и др.), Ферментные препараты (аспарагиназа), производные 4-аминохинолина (делагил), гепарин, кислота аминокапроновая, препараты золота, пеницилламин и др.

Среди современных методов подавления иммунитета (назначение специфических антигенов и антител, антилимфоцитарной и антимоноцитарнои сывороток, рентгеновское облучение, удаление лимфоидной ткани) предпочтение отдается назначению имуносупресантив как в виде мототерапии, так и в сочетании с другими ЛС.

Фармакодинамика. Действие имуносупресантив на клетки иммунокомпетентных системы является неспецифической. Влияние их направлен на фундаментальные механизмы клеточного деления и ключевые этапы биосинтеза белка в различных клетках, в том числе имунокомпе- тентных. Несмотря на универсальные цитостатические свойства, иммунодепрессанты различаются по направленности действия на определенные этапы иммуногенеза, что важно учитывать при выборе препарата, адекватного каждой конкретной ситуации (рис. 15.1). Фармакология отдельных групп приведена в разд. "Противоопухолевые средства".

Все известные ныне иммунодепрессанты проявляют разную активность. Мягкую имуносупре- сивного действием обладают НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин, хлорохин и некоторые другие, в связи с чем их нередко называют "малыми" иммуносупрессантами. Умеренный иммуносупрессивным эффект проявляют средние дозы ГКС. Мощными есть цитостатики (препараты, применяемые как противоопухолевые), в частности антиметаболиты и алкилирующие соединения, антитела, антибиотики и др., Которые считают настоящими иммуносупрессоров, или «большими» иммуносупрессантами.

Рис. 15.1. Точки приложения имуносупресантив

Показания. Для выбора иммунодепрессанты общим ориентиром может служить классификация, в которой выделяются 3 основные группы:

I группа объединяет соединения, которые проявляют наиболее выраженный иммуносупрессивным эффект при введении перед антигенной стимуляцией или одновременно с ней. Возможными точками их влияния механизмы распознавания, переработки АГ и передачи информации. К этой группе относятся некоторые алкилирующие соединения, ГКС и др.

II группа препаратов осуществляет иммуносупрессивным эффект при введении через 1-2 суток после антигенной стимуляции, потому что в это время происходит торможение пролифера- тивной фазы иммунного ответа. При их введении в организм в АГ или более чем через неделю после него, иммуносупрессивным эффект не развивается. В эту группу входят антиметаболиты, алкалоиды, актиномицин и большинство алкилирующих соединений.

III группа содержит соединения, которые являются эффективными как до, так и после антигенного воздействия. Они, как правило, несколько точек приложения в цепи иммунного ответа. К этой группе относятся, например, АЛГ, АТГ, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следуя этой классификации, препараты I группы следует назначать при трансплантации органов, когда необходимо достижение имунотолерантности с целью предотвращения развития реакции "трансплантат против хозяина". При аутоиммунных заболеваниях, когда необходимо затормозить пролиферативные процессы, в случае длительной сенсибилизации антигеном по типу "цепной реакции", целесообразно применять препараты II или ИН групп.

Спектр препаратов, которые необходимо использовать, и схемы дозирования зависят от специфики расстройств. В таблице 15.3 приведены некоторые аспекты клинического применения иммуносупрессивных средств.

Таблица 15.3

Показания к назначению имуносупресантив

заболевания	Препараты, используемые
аутоиммунные:
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин, азатиоприн
острый гломерулонефрит	Преднизолон, циклофосфамид, меркаптопурин
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	Преднизолон, винкристин, иногда меркаптопурин или азатиоприн, высокие дозы γ-глобулина
Различные "аутореактивные" расстройства (СКВ, хронический активный гепатит, липоидные нефрозы, воспалительные заболевания кишечника и др.)	Преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин
изоиммунные :
Гемолитическая анемия новорожденных		Rh0 (D) -имуноглобулин
Трансплантация органов:
	Циклоспорин, азатиоприн, преднизолон, АЛГ, ОКТЗ
	ОКТЗ, дактиномицин, циклофосфамид
	Циклоспорин, преднизолон
Костного мозга (HLA-совместимые)	АЛГ, общее облучение, циклоспорин, циклофосфамид, преднизолон, метотрексат, костный мозг донора, обработанный моноклональными анти-Т-клеточными антителами, имунотоксины

Практический опыт показывает, что иммунодепрессанты легко подавляют первичный иммунный ответ, труднее - вторичную. В связи с этим иммунодепрессанты рекомендуют назначать в самом начале заболевания. Поскольку большинство истинных иммуно супрессоров имеют ограниченное влияние на эффекторные механизмы иммунного ответа, одновременно с ними применяют глюкокортикостероиды или НПВС, которые уменьшают интенсивность эффекторных реакций.

Необходимо отметить, что хотя некоторые препараты, применяемые при химиотерапии рака, используются и для иммуносупрессии, лечение этих категорий больных основано на различных принципах. Разница в характере и кинетике пролиферации опухолевых и иммунных клеток позволяет обеспечить большую избирательность токсического действия препарата в отношении нежелательного иммунного клона при аутоиммунных заболеваниях, чем при лечении опухоли. Для иммуносупрессии цитостатики используют ежедневно в низких дозах. Те же средства при химиотерапии рака назначают прерывисто в больших дозах, вызывает восстановлению иммунитета между "" ударными "курсами.

Назначая иммунодепрессанты, следует помнить, что ряд препаратов (например, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид и т.д.) дозой, меньше лечебную, могут стимулировать отдельные звенья иммунной системы и, таким образом, вместо иммуносупрессорной действия производить иммуностимулирующее действие (эффект "маятника »). Поэтому иммунодепрессанты необходимо назначать такой дозой, которая обеспечивает выраженное торможение иммунитета (пролиферацию). Лечение, как правило, длится от нескольких недель до года и более. Из-за отмены препарата возможны рецидивы или ухудшение течения заболевания. При достижении терапевтического эффекта следует переходить на поддерживающую дозу, которая в 2-3 раза ниже.

Пока невозможно влиять на изолированные клеточные группы и проводить селективную иммунотерапию, поэтому чаще наибольший терапевтический эффект вызывает комбинированное применение иммуносупрессивных средств. Комбинированное лечение позволяет снизить дозы выбранных средств в 2-4 раза против привычных и не только достичь лучшего эффекта, но и лучшего переносимость препаратов.

Побочное действие. Иммуносупрессанты очень токсичны. Итак, если применение имуносу- пресорив при трансплантации органов является жизненно необходимым, то вопрос о целесообразности назначения их для лечения аутоиммунных заболеваний каждый раз должен решаться индивидуально. Назначение иммуносупрессоров следует делать только тогда, когда возможности другой терапии исчерпаны, а шансы на успех превышает риск иму- носупресии.

Осложнения, вызываемые иммуносупрессантами, чрезвычайно опасными и должны учитываться при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты могут возникать на ранних и поздних сроках после назначения иммуносупрессивной терапии.

На ранних сроках чаще наблюдаются такие осложнения.

1. Нарушение функций костного мозга. Это осложнение вследствие малой селективности имуносупресантив, которые поражают все клетки с высокой митотической активностью. Костный мозг поражается практически у всех больных при длительной терапии с назначением высоких доз. Нарушения гемопоэза особенно часто возникают при лечении метотрексатом и алкилирующими соединениями. При применении средних доз азатиоприна и актиномицина они наблюдаются редко.

2. Нарушение функций желудочно-кишечного тракта. При применении иммуносупрессивных препаратов часто наблюдаются тошнота, рвота, понос. Иногда эти расстройства самостоятельно исчезают даже при длительном лечении. В некоторых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения, особенно это характерно для метотрексата. Для снятия или уменьшения этих побочных эффектов рекомендуют вводить препараты парентерально.

3. Склонность к инфекциям. Наибольшая опасность для возникновения инфекций наблюдается при комбинировании имуносупресантив с кортикостероидами. Следует отметить, что иногда даже на этом фоне могут возникать тяжело протекающего грибковые и бактериальные заболевания. При проведении профилактических прививок иммуносупрессивную терапию отменяют.

4. Аллергические реакции. Чаще всего они возникают при введении имуносупресантив из группы антител и проявляются в виде кожных поражений, медикаментозной лихорадки, эозинофилии.

Нарушения, проявляющиеся на поздних сроках, еще достаточно не изучены. их следует отличать как от проявлений самого заболевания, так и от расстройств, возникающих от приема имуносупресантив:

1. Канцерогенная действие. Цитостатические препараты могут иметь онкогенную действие, так как они приводят к изменениям ДНК и вместе с тем - генетического кода. Одновременно может блокироваться иммунологический контроль за индукцией и ростом опухолевых клеток. Злокачественные опухоли (лимфосаркомы) у больных, подлежащих иммуносупрессии с целью подавления реакции отторжения трансплантата, появляются в 100 раз чаще, чем у остального населения.

2. Влияние на репродуктивную функцию и тератогенный эффект. Иммуносупрессивная терапия может вызвать бесплодие у женщин и мужчин. Это осложнение отмечают от 10 до 70% случаев. Данные о тератогенным действием препаратов не являются однозначными. По крайней мере, рекомендуется избегать беременности в течение хотя бы 6 месяцев после окончания курса лечения.

3. Иммуносупрессанты вызывают задержку роста у детей.

4. Другие осложнения (фиброз легких, синдром гиперпигментации, геморрагические циститы, алопеция). При применении антиметаболитов наблюдаются нарушения функций печени. Алкалоиды барвинка имеют нейротоксическое действие.

Рациональная иммуносупрессивная терапия возможна лишь при условии иммунологического контроля и постоянного наблюдения врача.

Противопоказания. Поскольку иммунные заболевания очень часто имеют неблагоприятное прогнозирования, то противопоказания для проведения иммуносупрессивной терапии являются относительными. Особенно осторожными следует быть при таких ситуаций: наличие инфекции, недостаточная функция костного мозга, снижение функции почек (опасность по кумуляции), беременность, нарушение функции печени, почек, органические нарушения в иммунной системе, онкозаболевания. Следует подходить взвешенно к назначению имуносупресантив детям и подросткам.

• Ранее использовали термины "иммунодепрессия", "иммунодепрессанты" Однако на сегодня общепринятым является корректно определение "угнетение иммунитета" как "иммуносупрессия" ("иммунодепрессанты").
• Лекарственные средства, обозначенные в этой рубрике, не имеют самостоятельного клинического значения, их назначают в комплексной иммуносупрессивной терапии в сочетании с другими иммуносупрессантами, которые относятся к 1-5 й групп.

ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА (лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + depressi о подавление, угнетение)- лекарственные средства, угнетающие иммунную реактивность организма.

Иммунные механизмы в ряде случаев могут играть отрицательную роль и быть причиной нежелательных реакций, напр, при пересадке органов и тканей (см. Несовместимость иммунологическая), а также при аутоиммунных заболеваниях (инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка и др.). В связи с этим в клинике широкое распространение получили фармакол, препараты, снижающие пролиферативные процессы в лимфоидной ткани. К ним относятся: алкилирующие вещества - циклофосфан (см.); антиметаболиты пуриновых и пиримидиновых оснований - 6-меркаптопурин (см.), имуран (см.); антагонисты фолиевой к-ты - метотрексат (см.); препараты глюкокортикоидных гормонов - гидрокортизон (см.), кортизон (см.), преднизолон (см.); метафазные яды - винбластин (см.), винкристин (см.); производные хинолина - хингамин (см.). В качестве И. в. используются также некоторые антибиотики, напр, актиномицины С и D (см. Актиномицины) и антилимфоцитарные сыворотки (см. Антилимфоцитарная сыворотка). Практически все иммунодепрессанты относятся к группе цитостатических средств, т. е. средств, блокирующих деление клетки, однако все они более или менее избирательно тормозят пролиферацию лимфоидных клеток.

Алкилирующие вещества оказывают иммунодепрессивное действие за счет алкилирования фосфатов, входящих в состав нуклеиновых к-т. Из них только циклофосфан обладает удовлетворительной избирательностью в отношении лимфоидной ткани. Соединения этой группы тормозят деление клеток преимущественно на синтетической фазе клеточного цикла (см. Деление клетки). Антиметаболиты пуриновых и пиримидиновых оснований угнетают иммунол, реактивность путем создания в делящихся лимфоидных клетках дефицита нуклеотидов. Некоторые вещества этой группы включаются в молекулы ДНК и РНК, вызывая их дефект. Они блокируют деление клетки в основном на синтетической фазе клеточного цикла. Антагонисты фолиевой к-ты вызывают летальные нарушения аминокислотного, белкового и энергетического обмена клетки. Глюкокортикоидные гормоны оказывают лимфолитическое действие, молекулярные механизмы к-рого еще не установлены. Цитостатический эффект этих соединений основан на равномерном удлинении всех фаз клеточного цикла. Метафазные яды блокируют деление клеток на фазе митоза. Цитостатический и иммунодепрессивный эффект хингамина связан, по-видимому, с нарушением метаболизма нуклеиновых к-т.

И.в. действуют неодинаково на различные виды иммунитета: продукцию антител они блокируют активнее, чем клеточный иммунитет. Наиболее оптимальный срок введения большинства И. в. (меркаптопурин, метотрексат, имуран, циклофосфан и др.) - вторые сутки с момента антигенного воздействия (по данным эксперимента). В этот период сенсибилизированная лимфоидная популяция переходит из равновесной в экспоненциально растущую, более чувствительную к цитостатическим препаратам. Глюкокортикоидные гормоны приблизительно одинаково эффективны при введении как до, так и после антигенного стимула. Латентная фаза иммунного ответа в несколько раз сильнее угнетается иммунодепрессантами, чем продуктивная. Иммунный ответ на растворимые антигены тормозится препаратами этого ряда значительно легче, чем на корпускулярные антигены. Синтез IgM-антител блокируется ими в большей степени, чем образование антител класса IgG (см. Антитела).

В клинике иммунодепрессанты используют для предупреждения криза отторжения при аллогенной трансплантации органов и тканей и лечения аутоиммунных заболеваний. При трансплантации органов и тканей широко применяют глюкокортикоидные гормоны и имуран. Препараты начинают вводить реципиенту в больших дозах за неделю до операции. Затем проводят поддерживающую терапию в половинных дозах. При появлении симптомов отторжения дозу И.в. увеличивают.

Для лечения аутоиммунных заболеваний (неспецифического язвенного колита, инфекционного неспецифического полиартрита, бронхиальной астмы, нефритов, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии) применяют 6-меркаптопурин, препараты глюкокортикоидных гормонов, метотрексат. Лечение проводят курсами.

И. в. могут вызвать поражение быстро пролиферирующих тканей (костного мозга, слизистой оболочки жел.-киш. тракта), проявляющиеся анемией, лейко- и лимфопенией, понижением свертываемости крови и изъязвлением слизистых оболочек жел.-киш. тракта. Кроме того, под влиянием И. в. снижается сопротивляемость организма к бактериальным и вирусным инфекциям.

И.в. противопоказаны при заболеваниях печени и лейкопении.

Клинико-фармакол. характеристику основных И.в., применяемых в мед. практике, см. в табл.

Таблица. Клинико-фармакологическая характеристика основных иммунодепрессивных веществ, применяемых в медицинской практике

Наименование препарата (русское, латинское) и основные синонимы	Характер и механизм иммунодепрессивного действия	Показания к применению	Применение и дозы	Основные побочные	Противопоказания
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
Циклофосфан (Cyclophosphanum) Cyclophosphamidum Cyclophosphamide	Легко реагирует с нуклеиновыми к-тами, белками и ферментами. Специфическую активность препарат приобретает под влиянием фосфатаз, которые освобождают из его молекулы бис-(бета-хлорэтил)амин. Тормозит иммуногенез, подавляет продукцию антител	Аутоиммунные заболевания: инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка, ревматизм, гломерулонефрит	При ревматизме вначале по 100 - 150 мг в сутки в течение 3 нед. с перерывами в 1 нед., затем по 50-75 мг в течение 3-4 нед. с перерывами в 2-3 нед., курс лечения 5-8 мес.; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 50-200 мг в сутки в течение 1 - 71/* мес.; при системной красной волчанке по 50 - 300 мг в сутки в течение 1 - 1,5 лет; при гломерулонефрите по 3 мг/кг в сутки в течение 1 года. Высшие дозы внутримышечно и внутривенно: разовая 300 мг, суточная 600 мг	Тошнота, рвота, головокружение, ухудшение зрения, выпадение волос, дизурические явления, гематурия, мышечные, суставные и головные боли, цистит, угнетение кроветворения	Анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, заболевания печени и почек, кахексия
АНТИМЕТАБОЛИТЫ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ
	Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие (тормозит иммуногенез, угнетает продукцию антител), подавляет пролиферативные процессы в лимфоидной ткани, угнетает биосинтез нуклеиновых к-т. Вызывает нарушение синтеза нуклеиновых к-т	1. Аллотрансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, хронический аутоиммунный гепатит, гломерулонефрит, бронхиальная астма, инфекционный неспецифический полиартрит, неспецифический язвенный колит, ревматизм	При аллотрансплантации почки назначают до операции (за 1 - 7 дней) ежедневно по 4 мг/кг в день в 2-3 приема; после операции - в той же дозе в течение 1-2 мес.; затем дозу снижают постепенно (на 50 -100 мг в день в течение недели) до 2 - 3 мг/кг в сутки. При возникновении симптомов отторжения пересаженного органа дозу увеличивают до 4 мг/кгв день. При ревматизме назначают по 5 0-100 мг в сутки в течение 4 - 10 дней с перерывами по 3- 10 дней, на курс 1000 - 1400 мг; при системной красной волчанке - по 2 - 3 мг/кг в сутки в течение 1,5-2 мес. (иногда до 3 лет); при хроническом аутоиммунном гепатите - сначала по 100 мг в сутки, затем по 50 мг в течение 2-12 мес. (иногда до 3-5 лет); при гломерулонефрите - по 2 - 3 мг/кг в сутки в течение 1 года. Высшая суточная доза - 4 мг/кг	Потеря аппетита, тошнота, рвота, диспептические расстройства, токсический гепатит	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, угнетение гемопоэза, лейкопения, гипоплазия костного мозга, заболевания печени	Таблетки по 0,05 г (50 мг). Сп. А
6-Меркаптопурин(6-Mercaptopu-rinum) Leupurin Ismipur Mercapurin Mycaptine Purinethol	Влияет на пуриновый обмен, вызывая нарушение синтеза нуклеиновых к-т, особенно в некоторых опухолевых клетках и незрелых лейкоцитах. Угнетает иммуногенез, подавляет продукцию антител. Обладает примерно такой же иммунодепрессивной активностью, что и имуран, но большей по сравнению с ним цитостатической активностью	2. Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, бронхиальная астма, инфекционный неспецифический полиартрит, нефрит, хронический аутоиммунный гепатит	При аллотрансплантации назначают в тех же дозах и по той же схеме, но значительно реже, чем имуран. При ревматизме - по 50 - 100 мг в сутки в течение 4 - 10 дней с перерывами по 3 - 10 дней, на курс 1500 - 3000 мг; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 2 - 4 мг/кг в сутки в течение 30 - 40 дней; при системной красной волчанке - по 1 50-300 мгв сутки в течение 1,5-2 мес. (иногда до 1,5 лет); при гломерулонефрите-по 1 - 2 мг/кг в сутки в течение 10 - 12 мес. или по 2 - 4 мг/кг в сутки в течение 3 - 6 мес.; при хроническом аутоиммунном гепатите - по 25- 200 мг в сутки в течение 2 мес. (иногда до 5 лет)	Диспепсия, рвота, понос, эрозия слизистых оболочек жел.-киш. тракта, лейкопения, тромбоцитопения, угнетение кроветворения, геморрагии	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипоплазия костното мозга, тяжелые заболевания печени и почек	Таблетки по 0,0 5 г (50 мг). Сп. А
АНТАГОНИСТЫ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
Метотрексат(Methotrexatum) Methylaminopterinum	Подавляет активность фермента фолатредуктазы, в результате чего нарушается превращение фолиевой к-ты в тетрагидрофолиевую. Последняя принимает участие в обмене и репродукции клеток. Подавляет пролиферацию в лимфоидных тканях, угнетает продукцию антител	Аутоиммунные заболевания: инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка и др.	При инфекционном неспецифическом полиартрите -по 2,5 - 7,5 мг в сутки в течение 1/2 - 4 мес.; при системной красной волчанке - но 5 - 10 мг в сутки в течение 1 - 1,5 мес.	Стоматиты, диарея, изъязвления слизистой оболочки рта и жел.-киш. тракта, угнетение кроветворения, кровоточивость	Гипоплазия костного мозга, беременность, заболевания печени и почек	Таблетки по 0,0025 и 0,005 г (2,5 и 5 мг) и ампулы, содержащие по 0,0 0 5 г (5 мг)препарата.
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ
Гидрокортизон(Hydrocortisonum)	Подавляет пролиферацию лимфоидной ткани, оказывая угнетающее влияние на иммуногенез; угнетает синтез антител. Оказывает также противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие. Вызывает антитоксический и противошоковый эффект	1. Алло-трансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания - инфекционный неспецифический полиартрит	При аллотрансплантации назначают очень редко, по той же схеме, что и преднизолон (см.). При инфекционном неспецифическом полиартрите вводят интрасиновиально по 5-25 - 75 мг (0,2-1 - 3 мл)микрокристаллической суспензии 1 раз в неделю; на курс 3-5 инъекций			Флаконы по 5 млвзвеси, содержащие 125мг гидрокортизона ацетата.
Преднизолон(Prednisolonum) Antisolon Codelcortone Dacortin Hydeltra Metacortalon Nisolone Paracortol Sterane	По основным фармакол. свойствам и механизму действия близок к гидрокортизону	1. Алло-трансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания: ревматизм, инфекционный неспецифический полиартрит, системная красная волчанка, склеродермия, бронхиальная астма и др.	При аллотрансплантации сначала по 100-300 мг в сутки, через 3-4 нед. по 60-90 мг, затем по 25-40 мгпостоянно; при кризе отторжения дозу увеличивают до 200-400 мг в сутки. При ревматизме по 20-30 мгв сутки в течение 172-2 мес.; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 1-2 мг/кг в сутки в течение 6 мес.; при системной красной волчанке по 2 0-4 0 мг в сутки, постепенно снижая дозу до 5- 20 мг; на курс 1000-2000 мг; при склеродермии по 10-50мг в сутки в течение 1,5 мес. (иногда до 1,5 лет); при бронхиальной астме по 1-2 мг/кг в сутки 1 раз в 7 -12 дней в течение 2 мес. (иногда до 8 лет). Высшие дозы внутрь: разовая 15 мг, суточная 100 мг	Отеки, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вплоть до прободения, нарушение менструального цикла, гипокалиемия, остеопороз, психические расстройства, атрофия надпочечников, генерализация инфекций	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность, повышение свертываемости крови, психозы, нефрит, остеопороз, активная форма туберкулеза, сахарный диабет, старческий возраст
Преднизон	Является дегидрированным аналогом кортизона. В несколько раз активнее его. Препарат подавляет пролиферацию лимфоидной ткани, оказывая угнетающее влияние на иммуногенез, угнетает синтез антител. Оказывает также противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие	1. Алло-трансплантация органов. 2. Аутоиммунные заболевания: инфекционный неспецифический полиартрит, ревматизм, системная красная волчанка, склеродермия, бронхиальная астма и др.	Применение и дозы те же, что и для преднизолона	Те же, что и при применении преднизолона	Те же, что и для преднизолона	Таблетки по 0,001 и 0,005 г (1 и 5 мг). Сп. Б
МЕТАФАЗНЫЕ ЯДЫ
Винбластин (Vinblastinum) Velban Vincaleukoblastine	Избирательно блокирует митоз на стадии метафазы, угнетает пролиферативные процессы в лимфоидной ткани, тормозит синтез антител	Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, аутоиммунная форма гемолитической анемии	Внутривенно 1 раз в неделю по 0,1-0,3 мг/кг. Курсовая доза 100 мг	Общая слабость, потеря аппетита, тошнота, рвота, диспептические расстройства, парестезии, боли в животе, альбуминурия, желтуха, лейкопения, флебиты	Угнетение кроветворения, заболевания печени и почек
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
Хингамин	Угнетает иммуногенез, вызывая нарушение метаболизма нуклеиновых к-т в иммунокомпетентных клетках	Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, инфекционный неспецифический полиартрит, ревматизм, бронхиальная астма	При ревматизме по 0,25 г 2 раза в день, затем 1 раз в день в течение 1-3 лет; при инфекционном неспецифическом полиартрите по 0,25 г 1- 2 раза в день в течение 3 - 8 мес.; при системной красной волчанке так же, как и при ревматизме; при бронхиальной астме по 0,25 г 1 раз в день в течение 1 мес. (иногда до 1,5 лет). Высшая разовая доза 0,5 г, суточная 1,5 г	Головокружение, шум в ушах, диспептические расстройства, дерматиты, сыпи, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения, лейкопения, поражение печени, дистрофические изменения в миокарде	Тяжелые поражения сердца и почек, нарушения функции печени, беременность	Таблетки по 0,25 г (250 мг).

Библиография: Зарецкая Ю. М. и др. Иммунологические аспекты аллотрансплантаций, М., 1974, библиогр.; Кинетика клеточных популяций при иммунологическом ответе, под ред. В. А. Бабичева, с. 5, М., 1974, библиогр.; Ковалев И. Е. и С ергеев П. В. Введение в иммунофармакологию, Казань, 1972; Насонова В. А. и др. Фармакотерапия в ревматологии, с. 99, М., 1976; Петров Р. В. и Манько В. М. Иммунодепрессоры, М., 1971, библиогр.; Утешев Б. С. и Бабичев В. А. Ингибиторы биосинтеза антител, М., 1974, библиогр.; Antineoplastic and immunosuppressive agents, ed. by A. G. Sartorelli a. D. G. Johns, pt 1-2, В. a. o., 1974- 1975; Bradley J. a. ElsonC.J. Suppression of the immune response, J. med. Genet., v. 8, p. 321, 1971, bibliogr.; Chalmers A. H., Burgoyne L. A. a. Murray A. W. Antineoplastic and immunosuppressive drugs, Drugs, v. 3, p. 227, 1972, bibliogr.; Makinodan Т., Santo s G. W. a. Quinn R. P. Immunosuppressive drugs, Pharmacol. Rev., v. 22, p. 189, 1970, bibliogr.

В. А. Бабичев.

Иммунодепрессанты (ИД) – средства, которые тормозят организма в результате угнетения функций клеток лимфоидной системы.

К таким препаратам относится целый ряд статических средств, они оказывают ярко выраженное антипролиферативное действие на клетки, т.е препятствует их размножению. Иммунодепрессанты классифицируются по нескольким разновидностям:

• те, что полностью угнетают иммунную реакцию;
• оказывают специфическое воздействие;
• устраняют реакции, что сопровождаются иммунными процессами;
• с противовоспалительным воздействием.

Есть специальные иммунодепрессанты, нацеленные на уменьшение защитных сил организма, они могут вызывать угнетение кроветворения, активирование вторичной инфекции и прочие нежелательные эффекты.

Фото 1. Иммунодепрессанты всегда назначаются при пересадке органов или установке протеза. Источник: Flickr (Andrew Cunningham).

Когда назначают иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты применяются, чтобы подавлять реакции отторжения трансплантата, при терапии аутоиммунных и аллергических болезней, а также как противоопухолевые средства .

Медикаментозные средства помогут справиться с:

• ревматоидным артритом;
• красной волчанкой;
• склеродермией;
• васкулитом.

Иммунодепрессанты назначают при аутоиммунном гепатите, клеточном поражении тканей печени или щитовидки, щитовидки, склерозе рассеянной форме, сахарном диабете.

Препараты оказывают избирательный эффект и применяются исключительно после проведения трансплантации.

Это интересно! Практически во всех случаях до внедрения в практику иммунодепрессантов пациентам не удавалось пересадить органы другого человека, и только с использованием этих препаратов, стало возможно проводить трансплантацию.

Подбирать лекарственные средства из этой группы должен исключительно врач, поскольку у препаратов разный состав и принцип действия. Также многие из них могут вызывать побочные последствия.

Перечень иммунодепрессантов

Существует много ИД, они отличаются своим составом и характером воздействия на организм.

Азатиоприн

Медикаментозное средство приписывают для устранения:

• ревматоидного артрита;
• дерматомиозита, узелкового периартериита;
• гемолитической анемии;
• гангренозной пиодермии;
• псориаза;
• синдрома Рейтера;
• заболевания Крона.

Активное вещество иммунодефицитного средства – Azathioprine . Лекарство выпускается в таблетированной форме. Эффект препарата возникает, когда его активные вещества вступают в метаболические реакции, срывают синтез нуклеиновых кислот.

Обратите внимание! Проявление терапевтического эффекта Азатиоприна может не наблюдаться на протяжении нескольких дней или даже 2-3 недель после старта использования вещества. Но если в течение 90 суток состояние пациента не меняется к лучшему, то необходимо пересмотреть целесообразность использования средства.

Существуют противопоказания. Его нельзя применять людям, гиперчувствительным к активному компоненту, а также запрещается употребление препарата при печеночной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, лейкопении. Не допускается прием детьми.

Дозировку лекарства должен определять врач в зависимости от индивидуальных показаний пациента.

Циклоспорин

Циклоспорин (Cyclosporin ) относится к полипептидной группе, состоит из аминокислотных веществ (11 компонентов). Выпускается в форме раствора для инъекций. Средство оказывает мощное иммунодепрессивное воздействие, угнетает защитные функции организма, увеличивает срок выживания разного рода трансплантатов.

Cyclosporin применяется в качестве профилактического средства для отторжения трансплантата при пересадке органов.

Обратите внимание! Циклоспорин оказывает высокую гепатотоксичность, что пагубно влияет на функционирование почек и печени.

Диклизума

Препарат используется для введения в центральную или периферическую вену. В сутки обычно используется 0,001 г в сутки, препарат смешивается с раствором хлорида натрия. Диклизума эффективно помогает при проведении пересадки органов, поскольку выполняет отторжение тканей чужеродного характера.

Фото 2. Прием всех иммунодепрессантов должен идти под строгим надзором врача. Источник: Flickr (Ken Hedlund).

Правила приема иммунодепрессантов

Иммунодепрессанты применяются в зависимости от вида и формы препарата. Азатиоприн используется при трансплантации органов. Терапия стартует с внутреннего приема препарата по 0,005 г в сутки. Если у пациента хронический активный гепатит или ревматоидный артрит, то доза сокращается до 0,0012 г в день. При аутоиммунных недугах количество средства составляет 0,0015 г. Курс терапии подбирается индивидуально и длится по указаниям врача.

Циклоспорин чаще всего назначается для внутривенного введения. Но иногда может приниматься и перорально. При пересадке органов терапию начинают за 5 дней до оперативного вмешательства. При выполнении трансплантации костного мозга введение препарата осуществляется накануне операции.

Средняя доза Cyclosporin составляет 0,004 г в день. При внутреннем приеме количество препарата увеличивается до 0,015 г в сутки. Обязательное условие использования Циклоспорина без возникновения побочных реакций – выполнение процедуры введения препарата только квалифицированными врачами.

Побочные реакции и противопоказания

Иммунодепрессанты – лекарственные препараты, применение которых практикуется только при наличии определенных показаний на протяжении указанного периода времени и под наблюдением квалифицированного врача.

Серьезными противопоказаниями являются беременность, период грудного вскармливания, почечная недостаточность, аллергии на составляющие препарата.

Реакции на лекарства могут проявляться в виде угнетения костномозгового кроветворения. Также иммунодепрессанты могут вызывать:

• гемолитическую анемию;
• тошноту;
• отсутствие аппетита;
• рвота;
• расстройство стула;
• неприятное ощущение в области живота;
• холестаз;
• сбои в работе печени.

После использования иммунодепрессантов для проведения трансплантации органов может возникать панкреатит, язва желудка, кишечные кровотечения, перфорация и некроз кишечника , а при продолжительном употреблении – гепатит токсической формы .

Могут быть и другие последствия такие, как высыпания на коже, миалгия, а также лекарственная лихорадка.

При правильном приеме иммунодепрессантов, соблюдении всех рекомендаций , удастся избежать побочных реакций.