В последние годы на фармацевтический рынок выводится все меньше инновационных лекарственных продуктов. Эксперты отмечают стагнацию в инновационной фармацевтической сфере в 2010-2011 гг. Ситуация может быть усугублена тем, что в 2012-2014 гг. ряд оригинальных препаратов потеряет патентную защиту и монопольное положение, они вступят в конкурентную борьбу с воспроизведенными продуктами – дженериками и биосимилярами. Однако инновационные компании, занимающиеся исследованиями и разработкой оригинальных ЛП, готовы ответить на эти процессы выводом новых и усовершенствованных продуктов, причем в краткосрочной перспективе, и шансы для этого неплохие: до конца 2013 г. в арсенале врачей могут появиться лекарства против почти 130 болезней, в т.ч. против различных форм рака, сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний.
Перспективам внедрения в медицинскую практику новых ЛП был посвящен опрос, проведенный ассоциацией фарминдустрии. В нем приняли участие фармацевтические R&D-компании, базирующиеся в ЕС. Компании предоставили данные по 442 проектам, которые могут завершиться в 2013-2014 гг. регистрацией нового лекарственного продукта или новой области применения разрешенного препарата, если, конечно, оставшиеся этапы разработки пройдут успешно. Компании планируют вывести эти препараты как на европейский рынок, так и на фармрынки развивающихся стран (речь идет, в частности, о препаратах для лечения туберкулеза, малярии и тропических болезней).
Большинство этих проектов являются инновационными разработками новых активных веществ. Четвертую часть составляют разработки новых лекарственных форм известных фармацевтических продуктов, которые должны улучшить переносимость препаратов. Ряд исследований касается применения известных ЛП по новым показаниям, и здесь речь идет в первую очередь об онкологических препаратах (рис. 1). В этих проектах исследуются 324 активных вещества или комбинаций веществ (количество проектов больше, чем количество веществ, т.к. компании иногда исследуют одно и то же вещество в ряде проектов по разным показаниям), из них 228 – новые, которые никогда еще не входили в состав зарегистрированных лекарственных препаратов (new molecular entities, NMEs), большинство из них – химические молекулы (рис. 2).
Большинство проектов находятся в стадии завершения (III фаза клинических исследований), по 366 из них уже получены и опубликованы результаты (источник: www.ClinicalTrials.gov, данные на 8 мая 2011 г.). По ряду проектов досье уже переданы в ЕМА для регистрации лекарственного продукта в странах ЕС, некоторые уже получили положительное решение FDA о разрешении применения препарата в клинической практике в США.
Терапевтические направления
97% разработок посвящены тяжелым и жизнеугрожающим болезням (рис. 3) и лишь 3% — относительно более легким состояниям, таким как недержание мочи, нарушения менопаузы, эректильная дисфункция и пр. В целом это указывает на приоритеты инновационных фармацевтических компаний, которые концентрируют свои усилия на совершенствовании способов лечения тяжелых заболеваний и ориентируются на потребности здравоохранения.
Так, большинство исследовательских проектов связаны с онкологией (135 или 31%). Это объясняется не только частотой и тяжестью заболеваний, но и тем, что с конца 80-х годов ХХ в. проводятся интенсивные исследования биохимических и генетических аспектов злокачественных новообразований. Эти исследования позволили разработать ЛС целенаправленного действия, в частности ингибиторы сигналов стимулирующих рост клеток гормонов, ингибиторы ангиогенеза или ингибиторы киназы и др. Некоторые из них уже разрешены к применению в США и ЕС, другие ждут решения регуляторных органов.
В то же время продолжается разработка цитостатиков, поскольку в ряде случаев хороших результатов удается добиться с помощью комбинации ингибиторов киназы и цитостатиков.
Третье направление разработок онкологических препаратов базируется на воздействии на иммунную систему. В ряде проектов исследуются т.н. терапевтические вакцины или «антигенные иммунотерапевтические средства», которые, по идее, должны стимулировать иммунную систему пациента к борьбе с раковыми клетками. В большинстве этих проектов разрабатываются активные вещества против рака легкого (21 проект), предстательной железы (12 проектов), молочной железы (11 проектов) и кишечника (8 проектов).
Наибольшее число клинических исследований по онкологии спонсируют компании GlaxoSmithKline, Pfizer, Merck, Eli Lilly and Company, Bristol-Myers Squibb.
Другой группой заболеваний, обусловливающих высокую смертность в индустриально-развитых странах, являются сердечно-сосудистые болезни, такие как инфаркт миокарда и инсульт. В области кардиологии ведется 59 проектов, спонсируемых такими крупными компаниями, как Sanofi-aventis, Abbott, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Schering-Plough и др.
В 30 проектах разрабатываются лекарственные препараты для предупреждения тромбообразования и растворения тромбов. Две разработки направлены на профилактику артериосклероза путем повышения содержания липопротеинов высокой плотности в крови.
Создаются также новые антигипертензивные лекарственные препараты, предназначенные для контроля артериального давления у пациентов, плохо отвечающих на имеющиеся противогипертонические средства. Еще в 5 проектах разрабатываются лекарства для лечения легочной гипертензии.
Наиболее активными спонсорами клинических исследований ЛП для лечения сахарного диабета являются Merck, Eli Lilly and Company, Novo Nordisk, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Bayer HealthCare Diabetes Care, их совокупная доля в пуле исследований по сахарному диабету составляет более 70% (см.: www.ClinicalTrials.gov).
В области сахарного диабета 2 типа ведется 14 проектов, в которых разрабатываются новые сахароснижающие средства. В 4-х других проектах исследуются лекарственные препараты для предупреждения и лечения таких последствий этого заболевания, как макулопатии. Сахарный диабет 2 типа занимает второе место по числу исследуемых новых препаратов в анализируемом пуле проектов, близких к завершению.
два лекарственных препарата разрабатываются для лечения диабета 1 типа. Их действие направлено на предупреждение и замедление патологических процессов в поджелудочной железе.
57 проектов связаны с предупреждением и лечением инфекционных болезней. Наибольшее количество исследований в этой области спонсируют Schering-Plough, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Pfizer, Takeda Global Research, Novartis Pharmaceuticals. В 2013-2014 гг. в арсенале врачей могут появиться пять новых антибактериальных средств. Три из них направлены главным образом против MRSA (резистентный к метициллину Staphylococcus aureus). Первая вакцина против MRSA может быть зарегистрирована даже раньше. Два препарата предназначаются для лечения туберкулеза, с ними связаны надежды на сокращение 6-месячного курса лечения, чреватого серьезными побочными реакциями.
На лечение ВИЧ-инфекции направлены 8 проектов, близких к завершению. Разрабатываемые в них препараты способны не только уничтожать вирусы, резистентные к применяемой в настоящее время терапии, но и смягчать побочные эффекты лечения.
До 2013 г. ожидается завершение 2 проектов и регистрация лекарственных препаратов, которые должны расширить возможности лечения тяжелого системного микоза.
Разрабатываются также 3 вакцины для профилактики т.н. «свиного гриппа», т.е. против возбудителя типа Influenza A/H1N1. Фармацевтические компании исследуют также генно-инженерные вакцины против возбудителей, перед которыми приходилось долгое время капитулировать, прежде всего против менингококков серогруппы В и возбудителей малярии. Противомалярийная вакцина предназначается специально для детей младшего возраста, которые особенно часто становятся жертвами этой инфекции. Согласно полученным результатам исследований, эта вакцина позволяет вдвое сократить риск жизнеугорожающего течения болезни.
На завершающем этапе находятся клинические исследования нового лекарственного препарата для лечения распространенной в Африке и Латинской Америке «речной слепоты», которую вызывают микроскопические личинки.
К заболеваниям, при которых воспалительный процесс плохо поддается контролю, относятся бронхиальная астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, болезнь Крона. В исследованиях выявлено сходство воспалительного процесса при этих заболеваниях на молекулярном уровне. Поэтому предполагается, что лекарственный препарат, эффективный при одном из них, можно применять и при других заболеваниях этой группы. В этом направлении ведутся 42 разработки ЛС, способных целенаправленно подавлять воспалительный процесс за счет блокировки взаимодействия иммунных клеток. В 5 проектах разрабатываются пероральные лекарственные формы препаратов для длительного лечения рассеянного склероза (в настоящее время терапия проводится посредством регулярных инъекций).
11 проектов посвящены нейродегенеративным заболеваниям, которые получают все большее распространение вследствие демографических процессов. В 5 их них исследуются лекарственные препараты против болезни Альцгеймера, в т.ч. вещества, способные предупреждать образование бета-амилоидных бляшек.
Психическим заболеваниям посвящено 25 проектов. В 7 из них исследуются лекарственные препараты для лечения депрессии и в 4 – для лечения шизофрении.
Среди наиболее активных спонсоров этой группы проектов можно назвать Janssen-Cilag/Johnson & Johnson Pharmaceutical Research, Pfizer, Schering-Plough, Eli Lilly and Company.
43 лекарственных препарата, составляющие 10% от общего количества близких к завершению проектов, получили статус орфанных, поскольку они признаны способными внести серьезный вклад в лечение редких болезней. Заявка на регистрацию одного из них – препарата для терапии синдрома гиперэозинофилии — уже представлена в европейское агентство ЕМА. Большинство других орфанных лекарств также предназначены для лечения редких форм рака.
Преобладающая часть проектов включает педиатрические клинические исследования, поскольку, согласно регуляторным требованиям, проводить такие исследования необходимо в случаях, когда имеются основания предполагать целесообразность применения данного препарата у детей и подростков. Решения о проведении педиатрических исследований наряду с клиническими исследованиями у взрослых принимает Комиссия по педиатрическим ЛП европейского агентства ЕМА. На момент проведения опроса Комиссия одобрила 155 протоколов педиатрических исследований (PIP), еще 200 заявок находились на рассмотрении. 137 проектов реализуются в европейских странах. Список ведущих спонсоров клинических исследований с участием детей возглавляют GlaxoSmithKline, Eli Lilly, Merck, Sanofi-aventis, Schering-Plough, Pfizer. Разрабатываются также лекарственные препараты специально для детей, в частности, 1 препарат для лечения пароксизмальной боли («детской» колики) и 2 препарата — для терапии невротических нарушений опорожнения мочевого пузыря.
Примерно 36% проектов включают фрагмент фармакогенетических исследований (в 2003 г. доля этих дополнительных исследований в текущих проектах составляла 13%; в 2007 г. – 26%).
Новые лекарственные формы известных ЛС
105 проектов занимаются разработкой галенических инноваций, исследовательские компании планируют вывести эти новые продукты на фармрынок в 2013 г. Большинство инноваций направлены не только на совершенствование профиля безопасности ЛС, но и на улучшение биодоступности, а также на повышение комплаенса пациентов. Примером может служить назальный спрей для облегчения острых симптомов такого неврологического нарушения, как синдром Экбома (синдром «усталых ног»). Другие компании разрабатывают ингаляционные формы антибактериальных лекарственных препаратов, которые в настоящее время применяются только инъекционно. Подобная лекарственная форма разрабатывается и для лечения муковисцидоза – редкой наследственной болезни, поражающей также легкие пациентов. Один из проектов посвящен исследованию таблетированной формы ЛС против лейкемии, которое в настоящее время применяется только в форме инфузионной терапии, причем показанием является рассеянный склероз.
«Сегодняшние исследования – завтрашняя медицина»
В настоящем обзоре проанализированы основные терапевтические направления инновационных проектов, близких к завершению и позволяющих ожидать выхода на фармрынок и внедрения в клиническую практику препаратов уже в 2013-2014 гг. Однако следует отметить, что это далеко не полный перечень проектов, поскольку основой анализа послужила информация, предоставленная компаниями-производителями по их выбору, а также открытые источники и базы данных (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/search/advanced, https://www.clinicaltrialsregister.eu/, http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung и др.). Эти же источники указывают на приближение следующей «волны» выхода на фармрынок результатов инновационных проектов во второй половине десятилетия, ближе к 2020 г. Так, согласно официальному регистру агентства ЕМА сейчас клинические исследования в государствах-членах Евросоюза ведут почти 40 R&D-компаний с резиденциями в ЕЭС и Швейцарии, в общей сложности они спонсируют около 7000 исследовательских проектов. Анализ текущих исследований в открытых регистрах позволяет предположить, что в ближайшем будущем увеличится доля биотехнологических и генно-инженерных лекарственных препаратов. Медицина получит новые терапевтические технологии, которые позволят эффективнее лечить пациентов и предупреждать болезни.
Рисунки — в приложении
Танцерева Ирина Герасимовна
Доцент, кандидат фармацевтических наук
ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Поколения лекарственных форм
Классификация новых лекарственных форм по способу введения:
1.Имплантируемые (пеллеты)(капсулы норплант, таблетки эспераль)
2.Оральные (таблетки сустак, нитронг, микалит, системы «Орос»)
3.Ректальные (системы «Осмет»)
4.Буккальные (таблетки тринитролонга, леворина, эстрадиола)
5.Пластырные (ТДТС)
6.Инъекционные (липосомы, нанокапсулы)
По месту применения:
НакожныеПодкожныеВнутриполостныеВнутрисосудистыеВнутрисуставные и т.д.
По доставке ЛВ
1. С контролируемым высвобождением лекарственных веществ
Газообразные лекарственные формы.
Аэрозоли – лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии, суспензии лекарственных веществ, находящиеся под давлением вместе с пропеллентами в герметичной упаковке, снабженной клапанно – распылительной системой (дозирующей или недозирующей).
Аэрозоль, обеспечивающий высвобождение
содержимого упаковки с помощью воздуха, называется спрей .
Элементы упаковки для ЛП в форме спреев и аэрозолей
Аэрозоли предназначены для вдыхания (ингаляции).
Разновидностью ингаляций являются порошки для вдыхания (инхалеры), которые могут выпускаться в специальных упаковочно-дозирующих устройствах типа ротодисков, вентодисков и др.
Аэрозоли также могут быть предназначены для нанесения лечебного состава на кожу, слизистые оболочки, раны.
Небулайзеры.
Своё название небулайзеры берут от латинского nebula (облачко).
Принцип работы основан на генерации аэрозоля, включающего частицы, содержащие лекарственное вещество или смесь веществ.
Обычно для распыления лекарства небулайзеры используют энергию газа (чаще всего кислорода), который под большим давлением проходит через специальные трубочки.
Помогают экономить бюджетные деньги. И даже их увеличивать. Парадокс? Нет. Это доказал один из ведущих мировых экспертов в области фармакоэкономики Франк Р. Лихтенберг.
Ученый с одобрения российского минздрава начал масштабное исследование в нашей стране. Его итоги он представит на Санкт-Петербургском международном экономическом форуме летом этого года.
Мистер Франк, вы более 20 лет изучаете, как применение новейших влияет на динамику продолжительности жизни в стране, уровень заболеваемости, нетрудоспособности. Какие бесспорные выводы сделали?
Прогресс там, где применяется наибольшее количество новых .
В одном из исследований мы взяли за основу данные по 30 развивающимся и развитым странам и обнаружили, что в странах с наивысшим уровнем фармацевтических инноваций темпы увеличения средней продолжительности жизни были самыми высокими. Теперь мы собираемся провести подобное исследование в России.
Вывод действительно бесспорный. Но инновационные лекарства — дорогое удовольствие. Не каждый бюджет их потянет.
Так вот, мы обнаружили, что инновации приводят к сокращению издержек за счет снижения уровня нетрудоспособности населения и затрат на медицинские услуги.
Это более чем компенсирует высокую стоимость инновационных лекарств. Если население здорово, уменьшается число дней на больничном и увеличивается количество рабочих продуктивных дней. Вот что важно!
Хотелось бы это в цифрах «пощупать».
Давайте в цифрах. Продолжительность жизни в странах, где широко применяются инновационные препараты, с 2000 по 2009 годы выросла примерно на 1,7 года.
Благодаря созданию и выпуску инновационных онкологических препаратов с 1998 по 2008 год в Мексике спасли более 100 тысяч человеческих лет. Иными словами, более 100 тысяч мексиканцев смогли прожить еще один год благодаря новым лекарствам.
Каждый миллион долларов, потраченный на создание нового препарата, сохраняет два миллиона долларов, которые тратятся на госпитализацию пациентов. Плюс миллион долларов, который эквивалентен трудовым потерям в человеко-часах.
То есть работодатели, обеспечивая более современной терапией работников, сокращают количество рабочих часов, которые человек проводит на больничном. Но основная выгода от того, что снижается уровень госпитализации.
Если же речь идет о лечении пожилых и престарелых людей, то есть показатели, по которым внедрение новой терапии сказывается на снижении затрат на больничный персонал, а также на социальных работников по уходу за больными на дому.
В своих работах вы говорите, что при лечении пациентов надо нацеливаться на выздоровление. А разве возможно что-то другое?
В странах с ценностно ориентированной моделью здравоохранения государство платит за результаты лечения пациента, а не за оказанные медуслуги.
Эта модель — наиболее эффективная, она способствует принятию новых медицинских технологий. И ее применяют также к услугам врачей и больниц. Например, некоторые страховые компании выплачивают на лечение не полные суммы, а фиксированные, и потом варьируют их в зависимости от степени излечения пациента, его самочувствия после госпитализации.
Считаю, надо всем стремиться к ценностно ориентированной системе здравоохранения. Я понял, этому сейчас уделяется большое внимание в планах российского правительства. Сейчас же государство заключает контракты с производителями, препараты которых не всегда являются лучшими на рынке, возможно, это происходит из-за меньшей их стоимости.
И как Россия выглядит по сравнению с другими странами по доступности инновационных лекарств?
Есть два критерия доступности. Первый — количество зарегистрированных лекарств. Например, в период с 2000 по 2010 год в мире было выпущено примерно 222 новых препарата. Тем временем к 2011 году в России была доступна только половина от этого количества инновационных лекарств.
Одна из причин — они не были представлены на рынке, то есть незарегистрированы. Но знаете, я не уверен, необходимы ли клинические испытания в России для регистрации препаратов, получивших признание в мире.
К сожалению, моим данным уже шесть лет, поэтому сейчас я собираюсь актуализировать информацию и понять, что изменилось в вашей стране.
Второй параметр — насколько давно введены в практику лекарства, применяемые в России или других странах. По данным 2009 года, процент выписанных рецептов на лекарства, которые были выпущены после 1990 года, в Нидерландах составил 17 процентов, в США — 14, а в России — один процент.
Увы, доступ россиян к новейшим таблеткам весьма ограничен. Но есть, конечно, и возможности для улучшения этого показателя. Их я хотел бы рассмотреть в рамках исследования в России.
И какие это могут быть возможности?
На мой взгляд, упрощение процедур патентования, регистрации, лицензирования производств. Еще один путь — расширение списка инновационных лекарств, которые пациенты получают бесплатно в рамках ОМС, либо с ценовыми преференциями.
В России есть перечень лекарств, цены на которые необходимо сдерживать. В других странах есть такое?
Разные органы этим занимаются в разных странах, оценивая, имеет ли право то или иное лекарство быть включенным в список. Принимая такие решения, власти могут сдерживать компании от решения запускать новые препараты на рынке. Но надо искать новые подходы.
Но ведь понятно, что закупки новейших препаратов связаны с сомнениями в их полезности.
Да, не все новое обязательно будет лучше. Поэтому выплаты поставщикам должны основываться на результатах применения. А с компаниями, предлагающими новые препараты, надо вступать в соглашение по риск-шерингу (это соглашение о разделении рисков, когда государство закупает препараты с условием: если лечение не поможет, бизнес деньги вернет, либо деньги перечисляют уже после успешного лечения. — Прим. ред.).
Зачастую врачи сетуют, что для больниц и поликлиник закупаются не те лекарства, которые нужны, а которые лоббируют определенные фирмы. Фармакологическое лобби — это актуально? Нужно с ним бороться?
В США предприняты все меры, вплоть до уголовных, чтобы ограничить маркетинг, продвижение лекарств, препаратов через конкретные медицинские учреждения и тем более врачей.
На это направлен закон о раскрытии обязательных финансовых отношений между фармацевтическими компаниями и практикующими врачами.
Во-первых, от компаний требуется опубликование данных о своей маркетинговой деятельности. Если, например, они платят врачам за то, что рассказывают о препаратах, читают лекции и это публикуется, то это является достоянием общественности. Это один из способов.
Медицинские институты или больницы, госпитали даже запрещают такую деятельность фармацевтических компаний, запрещают ее представителям приходить на место работы врачей и рассказывать им о каких-то препаратах.
С чем это связано, что даже вышло на законодательный уровень?
Есть такое мнение, что скрытые финансовые отношения между фармацевтическими компаниями и врачами могут побудить врача назначать лекарства, которые могут быть не самыми лучшими для пациента. Это не только фармацевтики касается. Например, если доктор каким-то образом финансово участвует в каком-то радиологическом проекте, то может получаться так, что он посылает пациентов на рентген чаще, чем это ему надо.
Скорее, даже другие вещи гораздо более на слуху. Если, например, врач не назначает какое-то достаточное или правильное лечение и пациент от этого страдает, его здоровье ухудшается, то в этом случае может быть преследование по закону врача за неправильное лечение.
А кто это определяет? Сам пациент?
Пациент со своим адвокатом обращается в суд, и суд уже решает.
Мистер Франк, появится ли в будущем в мире волшебная таблетка, которую принял, и все прошло?
Не думаю, что такое возможно. Например, онкология — это не одно заболевание, а тысячи. И поэтому необходимо изобретать много разных лекарств.
А вот эксперты беспокоятся, мол, все меньше появляется прорывных лекарств, которые переворачивают мир, как когда-то аспирин, пенициллин.
Не согласен. Количество новых лекарств постоянно увеличивается, темпы наращиваются. Например, в США с 1975 по 1985 год появилось только 8 новых препаратов против рака. А с 2005 по 2015 год — 66.
Онкология — не исключение, есть еще болезни, по которым все время появляются прорывные технологии, они в разы увеличили выживаемость пациентов с некоторыми видами лейкемии, многоклеточной меланомы.
В 90-х годах в разработку новых препаратов активно инвестировали государства. Сейчас госинвестиции снижаются из-за изменения экономической ситуации в мире. Зато частные инвестиции растут. Это неплохо. Государственные инвестиции распространяются, как правило, на самые базовые исследования широкого масштаба, а частные отталкиваются от них и обеспечивают более узкоспециализированные решения.
Интересно, а разработки новых антибиотиков интересуют частный бизнес? В какие направления вкладываются мировые гиганты фармацевтики?
В те, где наибольшее количество пациентов, наибольший спрос. Онкология, гепатит С, ВИЧ, кардиология, препараты, снижающие жировые отложения и нагрузку на сердце. Компании в первую очередь заинтересованы окупать свои вложения.
Много дженериков и отсутствие оригинальных препаратов на рынке — это плохо?
К сожалению, дженерикам, которые производятся сегодня в России по лицензиям оригинальных лекарств, — 40-50 лет.
Это какие препараты?
Аспирин. Некоторые виды антибиотиков, противораковые препараты. Несмотря на то что есть старые, проверенные многими десятилетиями лекарства, пациенты все равно будут стараться получить доступ к более новым, современным. Они имеют гораздо более эффективные результаты, влияют на улучшение качества жизни.
Насколько опасна на случай форс-мажора — эпидемий, катаклизмов, мировых военных конфликтов — зависимость национальных лекарственных рынков от зарубежных компаний?
Да, такие риски есть — могут быть неожиданно прерваны поставки препаратов. Но к слову, большая часть препаратов, потребляемых в США, тоже импортируется. И сложно сказать, какая часть препаратов должна быть обязательно произведена в стране. Это может быть, например, привязано к большим затратам на производство внутри страны и меньшим — за рубежом.
Татьяна Зыкова
Глава 8. СОЗДАНИЕ ИННОВАЦИОННЫХ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - ОСНОВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИИ
Глава 8. СОЗДАНИЕ ИННОВАЦИОННЫХ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - ОСНОВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИИ
Главная цель модернизации российского здравоохранения - повышение доступности и качества медицинской помощи для широких слоев населения. Эта задача и в сегодняшних сложных экономических условиях является актуальной. Проводимые нами преобразования должны быть взвешенными и продуманными, носить системный характер, поскольку они ложатся в основу развития здравоохранения на длительную перспективу. Фармакологическая безопасность России в настоящее время оставляет желать много лучшего. Всем нам хорошо известна недостаточная доля продаж российских производителей на нашем собственном рынке лекарственных средств для лечения социально значимых заболеваний (рис. 57, 58).
Как мы говорили уже не раз, Россия, по сути, содержит значительную часть западного фармацевтического бизнеса, обеспечивая «замечательный» бездонный рынок для любого производителя лекарств. Только лечение гипертонии с 39% выглядит более или менее, остальное не выдерживает критики. Причем в этих «отечественных процентах» присутствует не полноценное, а лишь упаковочное производство, полностью зависящее от воли зарубежного хозяина-производителя, и в этом есть реальная угроза фармакологической безопасности нашего Отечества.
В озвученной в этом году министром здравоохранения и социального развития РФ «Концепции развития здравоохранения РФ до 2020 г.» одно из важнейших мест занимает проблема оказания лекарственной помощи населению (рис. 59). Сегодня абсолютно необходимы конкретизация госгарантий и улучшение лекарственного обеспечения граждан РФ.
Рис. 57. Доля продаж лекарственных средств в денежном выражении
Рис. 58. Доля продаж лекарственных средств в натуральном выражении
Рис. 59. Приоритетные задачи Концепции развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 года
Причем акцент, помимо чисто медицинской составляющей, сделан на экономическую доступность лекарственных средств для населения, что, безусловно, важно не только в условиях финансового дефицита.
Откуда берутся новые лекарства? Давайте рассмотрим исследовательский цикл нового лекарственного препарата (рис. 60).
В основе «рождения» нового лекарства лежат фундаментальные исследования. Их существование практически невозможно без особого внимания и финансирования со стороны правительства, лидеров фармацевтической индустрии, различных фондов.
Для создания новых препаратов нужны задачи, вытекающие из глубокого понимания патологических процессов, что возможно лишь в условиях клиник, имеющих в своих рядах не только практических врачей, занятых непосредственным оказанием медицинской помощи, но и ученых, развивающих знание о болезнях. Такие знания нельзя получить без выполнения прикладных исследований в клиниках, которые дают нам информацию об эффективности и безопасности лечения в ходе проведения, анализа и осмысления клинических исследований и метаанализов.
Сравнивая методы лечения между собой, мы можем выбрать наиболее эффективный и безопасный подход, который должен лечь в основу оказания медицинской помощи, ее стандарты.
Рис. 60. Исследовательский цикл нового лекарственного препарата
Рис. 61. Жизненный цикл лекарственного препарата
По окончании патентной защиты на рынке появляются генерические препараты, начинающие конкурентную борьбу против оригинального лекарства (рис. 61). «Дети против отцов» - мы бы никогда не приветствовали подобный процесс, но «дети» доступнее для широких масс населения, лекарство применяется шире, спасая людей и обеспечивая качество жизни наших пациентов.
Затем на рынке появляются новые генерики - новый этап конкуренции, теперь между генериками, качественными и не очень. Конкуренция ведет к снижению цены, что позволяет получить надлежащее лечение всеми гражданами сообщества, в том числе в условиях ОМС.
Следующий этап - «трезвый» анализ и разочарования. Это касается не всех лекарств, но и на Солнце есть пятна - недостаточность эффектов, НЛР требуют создания новых лекарств.
Рассмотрим финансово-временные затраты на создание оригинального препарата (табл. 2).
Таблица 2. Финансово-временные затраты на создание одного оригинального препарата
Примечание. В России реально многократно снизить сроки и стоимость разработки лекарственного препарата.
Это наш сегодняшний день. Однако сейчас в России реально многократно снизить сроки и стоимость разработки лекарственного препарата. Для этого необходимо сделать ряд шагов, которые мы сейчас обсудим.
У нас в настоящий момент есть стратегия развития фармацевтической промышленности российской федерации на период до 2020 года (это проект). Он предполагает определенные объемы и источники финан-
сирования. Всего на 2009-2020 гг. предусматривается 177 620 млн руб. (в ценах февраля 2009 г.), в том числе:
1)по направлению «Повышение квалификации кадров и создание инфраструктуры»: 35 220 млн руб.;
руб.
Государством обозначены основные группы мероприятий для реализации Стратегии. В первую группу мероприятий, необходимых к выполнению до 2012 г., входит размещение высокотехнологичного производств на территории РФ. Во вторую группу, до 2017 г., - генериковое импортзамещение, покупка лицензий и обеспечение лекарственной независимости. В третью группу, с 2008 по 2020 г. включительно, - разработка инновационных препаратов-аналогов, находящихся под патентной защитой, а также разработка инновационных препаратов, не имеющих аналогов.
Основные мероприятия и ожидаемые результаты реализации Стратегии предусматривают реализацию трех основных этапов:
. I этап - локализация производства и разработки лекарственных средств на территории РФ.
. II этап - развитие фармацевтической отрасли на рынке РФ.
. III этап - развитие фармацевтической отрасли на внешних рынках.
При этом, говоря о развитии современной фармацевтической отрасли, не забудем, что существуют две основные тенденции формирования фармацевтического рынка:
1)инновационные препараты (оригинальные разработки);
2)генерические лекарственные препараты.
Оба направления важны, каждое по-своему. Надо понимать, что свои инновации дороги, но чужие будут дороже! Оригинальные разработки - это «золотые яйца, снесенные курицей», важно только эту курицу вырастить и не пустить затем под нож. Генерики же - известный путь экономии финансов в любом государстве мира. Их применение позволяет получить надлежащую медицинскую помощь всем слоям населения, что хорошо вам известно.
Как же нам быть, и что необходимо сделать?
Ответ есть. Надо прекратить «посыпать голову пеплом» - в России есть собственные современные мощности и уникальные препараты.
Если отечественные генерики - ключ к нашей экономии, то для этого есть все предпосылки. Так, производство инсулина
в России гарантирует стабильность получения лекарства вне зависимости от внешней политической и экономической ситуации, способствует укреплению безопасности России. Качество требует доработки, улучшения, но производство налажено, и это важно.
Напомним про другое достижение - первый отечественный препарат гормона роста. Штамм и технология получения были разработаны учеными Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова под руководством акад. РАН А.И. Мирошникова.
Что необходимо без промедления сделать, чтобы расширить передовые тенденции и упрочить фармакобезопасность страны?
Предложения нашей профильной комиссии по клинической фармакологии уже озвучивались. Наша профильная комиссия считает важным на данном этапе определить приоритетные направления решения этой задачи через вновь созданный Экспертный совет, в частности:
1)популяционная лекарственная профилактика и лечение (дешевые, эффективные и безопасные лекарства) - препараты для лечения ССЗ, диабета, вирусных инфекций и т.д.;
2)создание полипилл (ИАПФ + статин + ацетилсалициловая кислота в редуцированных дозах) - в России есть те, кто выпускает отдельные компоненты, но есть возможность соединить их в одной таблетке.
Опыт эффективного взаимодействия научного сектора и фармпроизводств у нас, в Волгоградском фармакологическом кластере, уже есть.
Например, научно-исследовательский инновационный проект «Российский магний», результатом которого стало создание таких лекарств, как калия и магния аспарагинат (аспаркам-L ) - раствор для инфузий; Аспаркам-L* - раствор для внутривенного введения; магний-пиридоксин (комбинация магния L-аспарагината с пиридоксином). Разработчики: ВолГМУ, ЗАО «Биоамид» (г. Саратов).
Другой пример - производные нейроактивных аминокислот. Такие «звезды» отечественной фармакологии, как аминофенилмасляная кислота (фенибут *) и фонтурацетам (фенотропил *) были созданы с участием ученых коллективов нашего университета.
Что еще необходимо сделать?
Важно провести экспертную оценку, ревизию и внедрить уже имеющиеся отечественные разработки (например, разработанный нами диабенол , эффективный сахароснижающий препарат).
Важно соединить в едином научно-производственном цикле процессы исследований в отечественных научных центрах и производства крупных фармацевтических компаний.
На рисунке 62 показано присутствие оригинальных и генерических препаратов на фармацевтическом рынке различных стран.
Рис. 62. Соотношение оригинальных и генерических препаратов на фармацевтических рынках различных стран
У нас, по сравнению с другими странами, генериков продается слишком много. Тем не менее представленные данные постоянно устаревают: процент присутствия, продажи генериков во всех странах растут. Кризис заставляет считать деньги даже самых богатых.
При этом для России проблема генерических препаратов, в том числе и отечественного производства, приобретает особое значение. Известны оригинальные лекарства, имеющие по «33 копии». Конечно, не все они равнозначны. Тем не менее, если сравнивать качественные антигипертензивные генерики, все применяемые сегодня классы этих ЛС практически эквивалентны по способности понижать давление. Здесь, на примере артериальной гипертензии и ИАПФ, как одного из основных классов для ее лечения, видны очевидные проблемы по стоимости и количеству генерических препаратов.
Отметим, что в настоящий момент отечественные генерики представляют собой ключевой элемент в экономии средств здравоохранения. Важной задачей в процессе экономии средств будет обеспече-
ние качества отечественных генериков. Если мы станем их активно покупать, а это сейчас в стационарной помощи происходит уже повсеместно, надо требовать от производителей необходимый уровень качества!
Вновь вернемся к вопросу, «что конкретно сейчас необходимо сделать?» Есть несколько конкретных шагов в решении поставленных задач.
1.Законодательно запретить регистрацию новых генериков при наличии генерического препарата российского производителя (при усилении контроля качества их производства).
2.Исключить из «ограничительных» списков зарубежные препараты при наличии российского генерика (также при усилении контроля качества отечественных лекарств).
Закупки отечественных лекарств - это не только расходование средств, а и инвестирование в отечественное производство, и важно обеспечить надлежащий контроль качества даже при обязательном для этого процесса некотором росте цены лекарства за упаковку. Всякий, кто знаком с фармакоэкономикой, знает, что стоимость лечения при этом понижается за счет повышения эффективности и безопасности лечения.
Есть ли еще нерешенные проблемы? Да, конечно.
Прежде всего, разработка инновационных лекарственных средств требует прямых инвестиций в научные центры, а не опосредованно через фармпроизводителей. Не вложив сегодня средств в фундаментальную науку, мы не получим завтра результатов прикладных исследований. Не построив лабораторий, не обновив оборудования и не закупая реактивов для фундаментальных исследований, мы отбираем у страны завтрашние открытия и не позволяем растить своих собственных ученых, способных развивать собственные наукоемкие производства.
1. Государство должно взять часть рисков на себя, при этом важно вкладывать средства в коллективы, дающие конкурентоспособную научную продукцию. Россия большая и сильна регионами с их светлыми головами. Но если не развивать региональные научные центры, светлые головы начинают искать себе другие занятия, которые могут хоть как-то их кормить.
В этой связи хочется подчеркнуть роль государственных программ. В свое время при разработке уже упомянутого нами диабенола основные деньги были получены именно по государственной программе. Грантовые средства, в частности финансирование со стороны РФФИ,
составили лишь небольшую часть инвестиций. Вывод? Пусть для решения социально значимых задач будет больше государственных программ, подкрепленных финансированием.
2.Генерировать идею могут ученые, а не производители. Не секрет, что в сложившейся мировой практике производители покупают идею, молекулу, композицию у исследователей и лабораторий, инвестируя средства уже в отобранные, перспективные проекты. Молекулы рождаются не в производственных мощностях, а в тиши научных лабораторий, оснащенных кадрами, которые нарождающиеся отечественные фармпроизводители позволить себе не могут. Вывод? Нужна поддержка научного сектора.
3.Фармпроизводители не могут и не должны заниматься доклиническими и клиническими исследованиями новых разработок. Они должны отдавать эту работу на аутсорсинг сертифицированным НИИ и клиникам, которые еще есть в нашем Отечестве! Это укрепит научный потенциал страны и повысит качество проводимых исследований.
В качестве примера вновь приведем инновационные разработки с участием ВолГМУ на примере препарата кардостена , содержащего антитела к рецептору ангиотензина II.
Так, от фундаментальных исследований к знаниям о патологии, далее (и не один раз!) - к прикладным исследованиям, и лишь в финале мы получаем желанную цель - эффективное и безопасное лечение. Это, тем не менее, упрощенная модель создания метода лечения, не учитывающая бизнес-реалий и прочего, без чего новый препарат не попадет к пациентам, поэтому изменим схему на другую.
Обратите внимание: от фундаментальных исследований к доклиническим, а затем и к клиническим испытаниям; производство возможно только после регистрации. Все? Нет, прежде чем быть назначенным врачами в масштабах страны, нужны маркетинг, позиционирование на рынке, включение в отечественные стандарты - иначе производитель не станет выпускать новое лекарство, опасаясь того, что его не будут широко назначать.
Приводя примеры из опыта Волгоградского фармакологического кластера, рассмотрим, что может произойти с инновационными разработками в области отечественных лекарств.
На рисунке 63 приведен пример инновационной разработки с участием ВолгГМУ на примере препаратов.
Рис. 63. Цикл инновационной разработки препарата
Та же схема, но вот одна загвоздка - вопросительный знак слева, перед пунктом об эффективном и безопасном лечении. Все сделано, все фазы пройдены, есть производитель, и необходимые технологии тоже разработаны. Однако производитель не выпускает готовое лекарство, несмотря на его отличное качество: возможна финансовая неудача - а вдруг не станут покупать новое лекарство? А денег на мощный лонч (комплекс мер по внедрению лекарства на рынок) у небогатого завода нет.
Здесь по похожей причине важный и эффективный отечественный антиаритмик ритмидазол не может найти производителя. Лекарство лежит на полке, а мы продаем у себя зарубежные лекарства.
Диабенол прошел фазу клинических испытаний, и его документы находятся на рассмотрении, в процессе регистрации, с апреля этого года. Результата пока нет.
Если же (рис. 64) привести пример инновационной разработки противовирусных препаратов, скажем, например, что несколько удивительных перспективных формул не могут завершить доклинические исследования - у нас просто нет на это денег.
Рис. 64. Цикл инновационной разработки новых отечественных противовирусных препаратов
Кстати, для реализации обозначенной клинической части исследований Волгоградский регион имеет необходимую научно-методическую базу, подготовленные кадры и опыт. За последние 10 лет у нас, помимо инициативных исследований, проходит по 5-7 международных исследований II-IV фаз по самым современным стандартам, в разных областях медицинской науки. Развитие этого направления чрезвычайно важно, без него отечественные лекарства тоже не попадут на рынок. И здесь даже умеренное вложение средств может значимо развить уровень оснащенности исследований в клиниках российских регионов, чаще выводя их за пределы Садового кольца.
Это все примеры, и их предостаточно. Давайте же от примеров перейдем к перспективам и задачам в создании индустрии инновационных отечественных лекарственных средств.
Дело в том, что современные технологии создания инновационных лекарственных средств в современной науке существуют, этот шаг был сделан около 10 лет назад. Технологии дорогие, но они:
1)сокращают время разработки лекарств;
2)делают новые формулы более селективными и малотоксичными. опирается
на «три кита»: достижения геномики, протеомики и биоинжинери-
ки. Успехи в этих областях сегодня позволяют создавать новые
лекарства. То, как искали и создавали лекарства раньше, более неконкурентоспособно. При этом используются клеточные технологии и биомодели, высокопроизводительный скрининг и компьютерное моделирование (рис. 65).
Рис. 65. Современная система поиска лекарственных средств
При этом синтезируются сверхчистые соединения, создаются инновационные лекарственные формы с направленной доставкой в тот или иной орган с программированным высвобождением, а также с использованием наночастиц и т.д. Такой подход позволяет быстро подготовиться к проведению I-II фаз исследований, после чего препарат готов к коммерциализации, на этом этапе фармпроизводители готовы его купить.
В качестве примера разберем ситуацию, как за рубежом проводится поиск новых антидиабетогенных средств (рис. 66).
С помощью протеомных и геномных технологий были выявлены 18 принципиально новых мишеней действия лекарств для лечения сахарного диабета (они на рисунке слева в столбце). При этом широко использовались ЗD-структуры белков-мишеней, в частности карбоксипептидазы, и вариантов их взаимодействия с лекарственными веществами.
Понятно, что для работы на таком уровне требуется современное оборудование. Инновационная фармакологическая лаборатория предназначена для выполнения:
Рис. 66. Поиск новых антидиабетогенных средств за рубежом
1)геномных, протеомных и фармакопротеомных исследований (от получения биологического образца до поиска и идентификации белка в базах данных);
2)разработки фармакокинетической / фармакодинамической модели лекарственного средства; от оценки фармакодинамического эффекта лекарственного средства (спецметоды для каждого заболевания) и регистрации побочных эффектов до построения фармакокинетической / фармакодинамической модели и персонализации лечения;
3)биофармацевтических исследований (от проведения in vitro тестов до оценки качества лекарства).
Василенко И.А., Грамматикова Н.Э., Сладкова Т.В., Долгова Г.В.
В настоящее время в литературе и средствах массовой информации ведется оживленная дискуссия по проблемам, возникающим при обращении на фармацевтическом рынке оригинальных и дженериковых препаратов. Проблема сложная, здесь пересекаются вопросы, относящиеся к компетенции юристов, медиков, патентоведов.
Во-первых, необходимо четко определить используемые термины. Следует согласиться с определениями, данными в статьях Р. Панюшина «Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей», Ю.Б. Белоусова «Дженерики - мифы и реалии», А.П. Мешковского «Место дженериков в лекарственном обеспечении» и ряде других статей. Сомнений не вызывает следующее определение: «Оригинальный препарат - это новое, впервые синтезированное (выделенное - для биотехнологических продуктов) и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок».
Однако, несмотря на признание данного определения, остаются вопросы, которые требуют обсуждения, например: Если патентуется пролонгированная форма известного препарата (инсулина), открывающая совершенно новые возможности по его применению, то чем является такой препарат - оригинальным препаратом или дженериком? И что, в таком случае, представляет собой инновационный препарат?
Этот же вопрос возникает и при рассмотрении комбинированных препаратов бета-лактамных антибиотиков и ингибиторов бета-лактамаз сульбактама или клавулановой кислоты. В свое время это был прорыв в решении проблемы резистентности микроорганизмов по отношению к данным антибиотикам. Является ли такая комбинация веществ оригинальным препаратом, копией или дженериком?
В мире проводятся широкие исследования по поиску новых систем доставки лекарственных препаратов в организме. Речь идет о микрокапсулировании, липосомных препаратах, солюбилизации водонерастворимых препаратов, например, солюбилизованная форма амфотерицина. Новая форма известного препарата позволяет решить проблемы лечения ряда серьезных заболеваний, например, разработка раствора для ингаляций тобрамицина в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. Результаты подобных исследований позволяют найти совершенно новые направления применения препаратов.
Нечеткое понимание того, является ли данный препарат оригинальным или дженериком, приводит к правовым коллизиям. Так, например, одна фармацевтическая компания патентует определенную форму препарата и затем проводит всю процедуру его регистрации. Другая компания незначительно изменяет содержание основного вещества, дозировку, не патентует эту форму, но проводит всю процедуру регистрации. Производит ли эта компания дженерик или это является нарушением авторских прав? Третья компания просто воспроизводит один из вышеперечисленных вариантов. Нарушает ли также эта компания законодательство об интеллектуальной собственности?
В профильных журналах появились публикации, в которых был сделан вывод о том, что препарат «Тоби» производства ЗАО «Новартис-Фарма» имеет лучшие показатели по сравнению с препаратом «Брамитоб» производства «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ». Такие выводы были сделаны на основании весьма ограниченных экспериментальных данных без учета того, что препарат «Тоби» не запатентован, в отличие от препарата «Брамитоб».
Целью данной работы явилось проведение сравнительной оценки препаратов «Тоби - раствор для ингаляций» производство «Кардинал Хелс Инк», США/ЗАО «Новартис Фарма», Россия (далее по тексту «Тоби»), и «Брамитоб - раствор для ингаляций» производство «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ», Германия/ООО «Кьези Фармасьютикалс», Россия (далее по тексту «Брамитоб»).
Ингаляционные лекарственные формы антибиотиков незаменимы в лечении инфекций дыхательных путей, вызванных в первую очередь Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. (Dudley, M.N., J. Loutit, and D.C. Griffith. 2008. Aerosol antibiotics: considerations in pharmacological and clinical evaluation. Curr. Opin. Biotechnol. 19:637-643).
Раннее начало применения аэрозольных лекарственных форм тобрамицина, при псевдомонадной инфекции оказывается эффективным как само по себе, так и в комбинации с инъекционными препаратами. При диагностике хронической инфекции, ежедневное использование аэрозолей антибиотиков, стабилизирует локальное воспаление и улучшает легочную функцию.
В 2010 году ингаляционный тобрамицин (то есть препараты «Тоби» и «Брамитоб») занесен в список «Жизненно важных и необходимых лекарственных средств» (ЖНВЛС) по распоряжению Правительства РФ от 30.12.2009 года 2135-р в раздел антибиотики по международному непатентованному названию: тобрамицин раствор для ингаляций.
Ингаляционные антибиотики в высоких концентрациях доставляются непосредственно в участок поражения, что важно при лечении персистирующих инфекций. В то же время, при применении ингаляционных форм снижается риск системной токсичности аминогликозидов. Многочисленные мультицентровые исследования доказали безопасность и клиническую эффективность ингаляционного тобрамицина по снижению числа обострений, улучшению респираторной функции и уменьшению колонизации Pseudomonas aeruginosa в группе больных, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой (Ramsey B.W., et al. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 23-30. Nickerson B., et al. Pediatr. Pulmonol. 1999; suppl. 19: 243-244.
В работе были оценены показатели следующих образцов:
Испытуемый препарат «Брамитоб - раствор для ингаляций», тобрамицин 300 мг в 4 мл (серия - № LE 127, годен до: 12.2012) производства фирмы «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ», Германия.
Препарат сравнения «Тоби - раствор для ингаляций», тобрамицин 300 мг в 5 мл (серия - № X00473, годен до: 12.2012) производства фирмы «Кардинал Хелс Инк», США.
Таблица 1. Сравнительный анализ показателей препаратов.
|
«Брамитоб» |
«Тоби» |
||
|
Показатели НД |
Экспериментальные данные |
Показатели НД |
Экспериментальные данные |
|
1. Количественное содержание тобрамицина |
|||
|
276,0 - 324,0 мг/флакон |
297,08 мг/флакон |
276,0 - 324,0 мг/флакон |
308,0 мг/флакон |
|
2. Родственные примеси (небрамин) |
|||
|
не более 0,4% |
не более 0,4% |
||
|
3. Сумма всех примесей |
|||
|
не более 1,0% |
не более 1,0% |
||
|
4. Бактериальные эндотоксины |
|||
|
не более 60 ЕЭ |
менее 60 ЕЭ |
не более 60 ЕЭ |
менее 60 ЕЭ |
Таблица 2. Данные испытаний на токсичность препаратов.
|
Условия проведения испытания |
|
|
Испытание обоих препаратов было проведено в соответствии с требованиями Требования нормативного документа: |
|
|
Наименование препарата |
Результаты испытания |
|
«Тоби» |
Испытание от 16.12.2010 г. Испытуемый раствор препарата «Тоби»
в объеме 0,5 мл
Заключение:
Образец препарата «Тоби»
, подвергшийся |
|
«Брамитоб» |
Испытание от 16.12.2010 г. Испытуемый раствор препарата «Брамитоб»
в объеме 0,5 мл Через 48 часов все животные оставались живы. Заключение:
Образец препарата «Брамитоб»
, подвергшийся |
Данные, полученные при сравнительном изучении показателей препаратов «Тоби» и «Брамитоб», заложенных в нормативной документации на указанные препараты, позволяют сделать следующие выводы:
- Показатели, установленные нормативным документом, полностью соответствуют экспериментально полученным данным.
- Разница в сроках годности (2 и 3 года), вероятно, связана не с реальным различием в стабильности препаратов, а с наличием экспериментальных данных по данному вопросу.
- Препараты «Тоби» и «Брамитоб» близки по всем значимым показателям, указанным в нормативной документации.
Сравнение антибактериальной активности препаратов тобрамицина «Тоби» и «Брамитоб».
Цель исследований
Сравнительная оценка по спектру антибактериального действия лекарственных форм тобрамицина (растворы для ингаляций): «Брамитоб» (тобрамицин 300 мг в 4 мл) и «Тоби» (тобрамицин 300 мг в 5 мл).
Материалы и методы
Для оценки спектра антибактериального действия препаратов определяли значения минимальной подавляющей рост микроорганизмов концентрации (МПК) микрометодом серийных двукратных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон (Oxoid).
В 96-лунковых планшетах для иммунологических исследований готовили серии двукратных разведений антибиотиков в среде Mueller-Hinton Broth II ("Oxoid") в объеме 50,0 мкл. Каждый антибиотик был представлен концентрациями, позволяющими дифференцировать микроорганизмы по степени чувствительности в соответствии с критериями CLSI. (Планшеты с растворами антибиотиков замораживали при -70°С, хранили не более 2 недель).
Интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями CLSI.
Для приготовления инокулята из изолированных колоний готовили суспензию по стандарту McFarland 0,5 в физиологическом растворе. Суспензию разводили в среде Muеller-Hinton Broth II до концентрации 105 КОЕ/мл. Приготовленную суспензию вносили по 50,0 мкл в лунки планшет (предварительно размороженных). Инокулированные планшеты инкубировали в течение 18 ч при 37 °С. За МПК принимали наименьшую концентрацию антибиотика, при которой отсутствовал видимый рост микроорганизмов. В качестве контроля использовали референтные штаммы.
Основное клиническое значение тобрамицин имеет при лечении инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями. Для тобрамицина характерна активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов сем. Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp .). Тобрамицин активен в отношении стафилококков, кроме метициллинрезистентных штаммов. Природной устойчивостью к тобрамицину обладают анаэробы, Streptococcus spp. Enterococcus spp., S.maltophilia, B.cepacia . Как определено клиническими исследованиями, в анализе мокроты при хроническом инфицировании дыхательных путей в большинстве случаев высевается P. aeruginosa . (Амелина Е.Л., Черняк А.В., Чучалин А.Г., Пульмонология, 2006 ). В соответствии с представленными характеристиками препарата осуществляли выбор штаммов для сравнительной оценки тобрамицина.
В работе были использованы клинические штаммы микроорганизмов из коллекции ООО «ОЛФАРМ» и эталонные штаммы Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853.
Эталонные штаммы использованы для определения качества проводимого исследования. Если при исследовании чувствительности к антимикробным препаратам контрольных штаммов полученные значения МПК, соответствуют стандартным значениям, то это свидетельствует о точности соблюдения условий постановки эксперимента. Результаты определения чувствительности клинических изолятов, полученные в этих условиях, следует признать достоверными.
При соблюдении стандартных условий методики значения МПК эталонных штаммов не должны выходить за доверительные пределы, приведенные ниже:
- Staphylococcus aureus ATCC 29213 - (0,12 - 1,0) мкг/мл;
- Escherichia coli ATCC 25922 - (0,25 - 1,0) мкг/мл;
- Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,25 - 1,0) мкг/мл.
Результаты
Результаты сравнительной оценки антибактериальной активности испытуемых препаратов представлены в таблице.
Чувствительность микроорганизмов к тобрамицину, в соответствии с Clinical and Laboratory Standards Institute. 2005 (CLSI/NCCLS M100-S15), рассматривают как: чувствительные, если МПК не превышает 4 мкг/мл препарата, устойчивые, если МПК больше или равна 16 мкг/мл препарата.
Сравнение значений МПК 50 препаратов «Тоби» и «Брамитоб» в отношении клинических изолятов.
Результаты чувствительности контрольных штаммов в отношении Тоби® и Брамитоб соответственно:
- S. aureus ATCC 29213 - (0,12 - 0,06);
- Escherichia coli ATCC 25922 - (0,5 - 0,5);
- Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 - (0,12 - 0,12).
Обсуждение результатов
Проведенные исследования чувствительности 66 клинических изолятов определили, что препараты схожи по спектру действия и значениям МПК. Большинство штаммов Staphylococcus ssp, чувствительны кпрепаратам. Два штамма Staphylococcus aureus и два штамма Staphylococcus epidermidis проявили устойчивость в равной степени к тобрамицину обоих производителей. Для штаммов Serratia marcescens (n5) МПК обоих препаратов лежит в диапазоне концентраций 8-128 мкг/мл. Из 21 штамма P. aeruginosa , чувствительны к препаратам «Брамитоб» и «Тоби» в равной степени только 2 изолята. Значения МПК для остальных штаммов составили 16-128 мкг/мл. Учитывая, что разовая доза для ингаляции тобрамицина составляет 300 мг, критерии чувствительности для данной лекарственной формы могут быть иные. Необходимо отметить, что Институтом Клинических и Лабораторных Стандартов (CLSI; ранее Национальный комитет по Клиническим Лабораторным Стандартам США) критерии чувствительности применяются только для системного введения препарата и не применимы к аэрозольным дозам (Burns, J.L., J.M. Van Dalfsen, R.M. Shawar, K.L. Otto, R.L. Garber, J.M. Quan, A.B. Montgomery, G.M. Albers, B.W. Ramsey, and A.L. Smith. 1999. Effect of chronic intermittent administration of inhaled tobramycin on respiratory microbial flora in patients with cystic fibrosis. J. Infect. Dis. 179:1190-1196.; Dudley, M.N., J. Loutit, and D.C. Griffith. 2008. Aerosol antibiotics: considerations in pharmacological and clinical evaluation. Curr. Opin. Biotechnol. 19:637-643; Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard, 7th ed. CLSI document M7-A7. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA).
Испанский совет по стандартизации чувствительности и резистентности к антибиотикам экспериментально определил контрольной точки для ингаляционного тобрамицина в отношении P. aeruginosa как чувствительные - 64 мкг/мл; устойчивые - более 128 мкг/мл (критерии MENSURA) (Mesa Española de Normalización de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicrobianos. 2005. Recomendaciones del grupo MENSURA para la selección de antimicrobianos en el estudio de la sensibilidad y criterios para la interpretación del antibiograma. MENSURA, Madrid, Spain).
Заключение
Как видно из данных, приведенных в таблице, колебания в значениях МПК испытуемых препаратов в отношении эталонных штаммов не выходят за доверительные пределы.
Различия в значениях МПК сравниваемых препаратов не превышают 1-2 двукратных разведений, что соответствует ошибке опыта.
Результаты проведенных исследований по сравнительной оценке антибактериальной активности in vitro лекарственных форм тобрамицина: препарат «Брамитоб - раствор для ингаляций» , (тобрамицин 300 мг в 4 мл), серия - № LE127 производства фирмы «Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ» (Германия) и препарат «Тоби - раствор для ингаляций» , (тобрамицин 300 мг в 5 мл) серия - № X00473, производства фирмы «Кардинал Хелс Инк» (США), в отношении 66 клинических изолятов и 3 эталонных штаммов показали, что оба препарата по спектру антибактериального действия и значениям МПК идентичны.
Токсикологические и физико-химические исследования препаратов показали, что их свойства близки. То есть, если препарат «Брамитоб» является запатентованным, а препарат «Тоби» не имеет патентной защиты, то встает вопрос о правомерности производства компанией «Новартис-Фарма» ингаляционной формы тобрамицина под торговым названием «Тоби».
