При отсутствии в организме белка WASp, который обеспечивает взаимодействие клеток крови при кровотечениях, медики говорят о синдроме Вискотта-Олдрича. Связывают это заболевание с мутацией в Х-хромосоме. Особенность заболевания - проявление симптомов исключительно у мужчин, поскольку женщины являются носителем и передают заболевание с вероятностью в 25%.

Симптомы заболевания

Как и у многих заболеваний, связанных с иммунной системой, при синдроме Вискотта-Олдрича наблюдаются частые инфекционные заболевания, поскольку в организме не вырабатываются полностью или частично белки, уничтожающие болезнетворные микроорганизмы. Эти заболевания очень трудно поддаются лечению, причем это так называемые оппортунистические инфекции, они живут в организме человека длительное время, не приводя к заболеваниям, зачастую они являются представителями микрофлоры. Это инфекции, вызываемые стрептококками, стафилококками, . Чаще всего они поражают глотку, ухо или носовую полость. Это могут быть грибковые поражения в слизистой носа, глаза, пищевода, мочевыделительной и половой системы, а также кожи.

Среди вирусных инфекций это могут быть герпетические заболевания, проявляющиеся на кожных покровах, вирус Эпштейн-Барра или даже гепатиты вирусной природы.

Также проявлением синдрома Вискотта-Олдрича могут быть частые кровотечения. Причина их связанна с нарушениями функции свертывания из-за малого числа эритроцитов. Кровотечения могут быть как наружными, чаще всего из десен, носа, а также при ранениях и слабых порезах, а также внутренними, понос с кровью, подкожные точечные кровоизлияния, гематомы, возникающие при незначительных ушибах.

На коже больного возможно появление экзем аллергического происхождения проявляющихся в виде многочисленных язв и эрозий кожных покровов. Эти проявления носят рецидивирующий или даже хронический характер. Маскируясь под аллотропический дерматит, имеющий сезонный характер, накожные проявления, связанные с синдромом Вискотта-Олдрича поражают руки, лицо, ягодицы.

Причины

Как показали исследования, причина возникновения синдрома Вискотта-Олдрича объясняется мутацией в гене WASp, который локализирован на коротком плече у Х-хромосомы. Следствием этой мутации является снижение синтеза белка WASp играющего интеграционную (связывающую) функцию между клетками крови – участниками иммунной системы.

Диагностика

При установлении диагноза синдрома Вискотта-Олдрича следует обратить особое внимание на жалобы пациента на поносы с кровью, а также жалобы на труднообъяснимые накожные заболевания в виде язв и эрозий. Следует выяснить, когда появились кровотечения или проблемы с кожей, а также как часто возникают у больного инфекционные заболевания. Поскольку заболевание имеет наследственный характер необходимо выяснить, нет ли подобных проявлений у ближайших родственников, особенно следует обратить внимание на проявления заболевания исключительно у мужчин. При первичном осмотре также следует обратить особо пристальное внимание на наличие гематом, петехий (точечные кровоподтеки) и экзем.

При исследовании крови, а именно микроскопии мазка, важно обратить внимание на количество тромбоцитов. У больных синдромом Вискотта-Олдрича число тромбоцитов значительно снижено, это состояние имеет название тромбоцитопении. Также важным является и размер тромбоцитов. При анализе белков присутствующих в крови обязательно надо посмотреть на уровень иммуноглобулинов, белков, которые борются с инфекциями и служат показателем надежности работы иммунной системы. Прямым указанием на синдром Вискотта-Олдрича служит количество белка WASp.

Но самым точным в диагностике синдрома Вискотта-Олдрича естественно является генетические исследования, а именно исследование наличия мутации в зоне гена WAS р. Эти исследования могут быть проведены как у взрослого человека, так и у еще не родившегося ребенка по анализу ворсинок хориона плода уже на девятой-двенадцатой недели беременности.

Лечение

Сегодня для лечения больных синдромом Вискотта-Олдрича существует достаточно широкий спектр воздействий. Практически в каждой больнице таким больным может быть назначена трансфузионная терапия, заключающаяся в переливании компонентов крови. От доноров больному переливают тромбоциты, которые обеспечат свертывание крови, эритроциты – кровяные тельца, переносящие кислород от легких к внутренним органам, а также плазму крови, содержащую особые белки иммуноглобулины. Для усиления лечебного эффекта применяется заместительная терапия только иммуноглобулинами.

Особое внимание следует уделить лечению сопутствующих заболеваний, экзем, для этого применяют содержащие глюкокортикостероиды мази и кремы, антигистаминные препараты, а также успокаивающие средства для снятия кожного зуда. Грибковые поражение, проявления воздействий инфекций лечат традиционно антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми лекарственными препаратами.

Среди современных методов лечения заболевания следует отметить трансплантацию стволовых клеток красного костного мозга. Это наиболее эффективный способ лечения синдрома Вискотта-Олдрича. Такая процедура производится в специализированных лечебных учреждениях. Больного помещают в специальную палату с замкнутой системой вентиляции и очистки воздуха. Больному дают препараты-иммуносупрессоры, то есть подавляющие собственный иммунитет. Больному оказывается поддерживающее лечение. Затем проходит операция, при которой больному пересаживают клетки костного мозга совместимые по целому ряду параметров. В итоге костный мозг производит полноценные клетки крови, что ведет к полному выздоровлению пациента.

Самым перспективным современным методом лечения синдрома Вискотта-Олдрича медики всего мира считают методы генной терапии. Суть лечения сводится к корректировке на генетическом уровне клетки, вырабатывающие элементы крови. Процедура производится с помощью переносчиков. Наиболее перспективно в качестве переносчика использовать вирусы.

Осложнения

Очень часто инфекционные заболевания, сопутствующие синдрому Вискотта-Олдрича, приводят к тяжелым формам пневмонии, также возможно развитие сепсиса. Зачастую возможно развитие аутоиммунных заболеваний, то есть заболеваний, при которых клетки крови атакуют свои собственные. Очень опасным считают медики развитие, как следствие синдрома Вискотта-Олдрича, онкологических заболеваний, лейкозов и лимфом.

Профилактика

Для больных синдромом Вискотта-Олдрича очень важно соблюдение правил профилактики инфекционных заболеваний. Под этим подразумевается не только применение определенных лекарственных средств, но и соблюдение правил гигиены жилых помещений, а также отсутствие контактов с больными. Поскольку у больных синдромом наблюдаются значительные кровоизлияния даже при незначительных ударах и ушибах, важно приучить ребенка к аккуратности и использования во время игр защитной амуниции. Согласно графика, утвержденного лечащим врачом, надо производить переливания крови от доноров. При вакцинации больные синдромом Вискотта-Олдрича следует прививать только «убитыми» вакцинами, во избежание тяжелых форм заболевания.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) - наследственная патология, обусловленная дефицитом особого белка WASp, обеспечивающего взаимодействие между клетками крови . Он принимает непосредственное участие в процессе свертывания крови при повреждении кровеносных сосудов, а также в поддержании иммунной защиты организма от патогенных и условно-патогенных микробов. СВО относится к группе первичных иммунодефицитных состояний, обусловленных поражением Т- и В - лимфоцитов, продуцирующих антитела. Дефицит тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости и массивной кровопотере. Заболевание проявляется триадой симптомов - экземой , первичным иммунодефицитом и тромбоцитопенией .

СВО является редкой Х-сцепленной рецессивной патологией, при которой женщины считаются носителями мутантного гена . При этом сами они не болеют, а передают поврежденный ген детям. Это легко объяснить наличием у них здоровой аналогичной хромосомы, которая не позволяет недугу развиться. У сыновей болезнь проявится клинически, а дочери становятся носителями мутантного гена.

Принципы наследования СВО

Синдром впервые был описан в 1937 году немецким педиатром Вискоттом. Он наблюдал за тремя братьями, у которых имелись проявления тромбоцитопении, рецидивирующих инфекций уха, экземы. В 1954 году детский врач из Америки Олдрич определили характер наследования заболевания. Спустя много лет был выявлен ген, мутации которого приводят к синдрому. В 50-х и 60-х годах 20-го века синдром вошел в список первичных иммунодефицитов на основании признаков иммунной недостаточности у больных.

Патология иммунной системы развивается в период эмбриогенеза. Врожденный иммунодефицит приводит к развитию тяжелых инфекционных недугов. Он часто сочетается с тромбоцитопенией и экземой на лице, конечностях или всего тела. У больных СВО значительно повышается риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений. Дети с данной патологией в наибольшей степени подвержены бактериальной, грибковой или вирусной инфекции.

СВО встречается у 4-10 из 1 миллиона родившихся живыми детей. Географический фактор при этом не имеет значения. Страдают патологией исключительно мужчины. Женщины же являются гетерозиготными носителями патологии.

ребенок с синдромом Вискотта-Олдрича

Выделяют три формы СВО:

• Легкая форма – микротромбоцитопения, иммунодефицит, отсутствие экземы, нечастые инфекции, проходящие без осложнений;
• Среднетяжелая и тяжелая формы фактически мало чем отличаются друг от друга и проявляются экземой, плохо поддающимися лечению аутоиммунными, инфекционными и онкологическими заболеваниями.

Этиология

СВО - генетически детермированная патология, в основе которой лежит мутация гена, ответственного за синтез белка, функция которого до конца не известна. Его дефект, недостаток или полное отсутствие приводят к нарушению иммунной защиты и работы свертывающей системы крови. У больных с СВО в результате мутации развивается иммунодефицит и тромбоцитопения.

Иммунодефицит обусловлен неспособностью иммунокомпетентных клеток воспринимать информацию об антигенах и продуцировать антитела. Подобные расстройства связаны с нарушениями белкового обмена. При снижении иммунной защиты организма возникают острые инфекции различной этиологии у людей с СВО.

Поражение белковых молекул, участвующих в процессе тромбоцитообразования, приводит к снижению количества и ухудшению качества этих клеток. В результате возникают частые кровотечения, экземы, язвы на коже. Аномально уменьшенные в размерах тромбоциты перестают выполнять свои функции в полном объеме и разрушаются в селезенке. Это приводит к тромбоцитопении и спленомегалии. У больных часто появляются синяки и петехии, кровотечения из носа и десен, кровавый понос. Причиной плохого самочувствия у таких больных становится анемия.

Основные типы мутации генов при СВО:

1. Мутации гена, приводящие к образованию усеченного белка, вызывают СВО с тяжелым течением и ярко выраженной симптоматикой. Когда выработка белка полностью прекращается, возникает «классическая», самая опасная, форма болезни.
2. Мутации гена, кодирующего нормальную длину белка, приводят к развитию типичной формы СВО. Выработка некоторого количества измененного белка проявляется среднетяжелым течением синдрома.

Оба типа генетических мутаций могут привести к аутоиммунным заболеваниям и злокачественным новообразованиям у больных.

Мутантный ген, носителем которого является беременная женщина, передается по наследству детям следующими способами:

• в 25% случаев беременности рождается здоровая дочь-носительница,
• в 25% – здоровая дочь,
• в 25% – больной сын,
• в 25% – здоровый сын.

Симптоматика

СВО проявляется симптомами атопического дерматита и геморрагического синдрома. Дефицит В- и Т-лимфоцитов приводит к часто повторяющимся и тяжело протекающим инфекционным процессам. У больных развиваются заболевания ЛОР-органов, бронхов и легких, кожи, почек и пищеварительного тракта.

Чаще всего организм поражают инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами - золотистым стафилококком, гемолитическим стрептококком, синегнойной палочкой, некоторыми энтеробактериями, а также патогенными грибками и вирусами. Бороться с оппортунистическими инфекциями очень сложно, поскольку аутофлора, вызывающая воспаление, присутствует на всей поверхности тела человека. У больных часто рецидивирует герпетическая инфекция, проявляющаяся ангинами, стоматитом, поражением половых органов. Активируются вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. Организм не может противостоять бактериальной атаке, поскольку имеется неполноценность белков, подавляющих размножение микробов и уничтожающих их.

Симптомы СВО впервые проявляются на первых месяцах жизни. С возрастом они прогрессируют. У мальчиков с синдромом Вискотта – Олдрича возникают следующие клинические признаки:

1. наружные кровотечения при травматическом повреждении, кровоточивость десен, носовые кровотечения;
2. внутренние кровотечения - желудочно-кишечное, подкожное, внутрисуставное;
3. признаки анемии - головокружение, слабость, упадок сил, тошнота;
4. гематурия, кровь в кале, кровавая рвота;
5. боль в суставах;
6. экзема - поражение кожи аллергической природы с образованием гиперемированных пятен, язв и эрозий на лице, конечностях и ягодицах;
7. зудящие шелушащиеся высыпания на коже, напоминающие клиническую картину атопического дерматита и возникающие в межсезонье в ответ на аллергенный агент.

Проявления синдрома Вискотта-Олдрича

На фоне кровопотери снижается общий гемоглобин и возникает гипоксия тканей. Компенсаторно повышается давление и увеличивается нагрузка на миокард и стенки сосудов. Так развивается сердечная недостаточность. Эндотелий сосудов легко повреждается и плохо восстанавливается, приводя к опасным для жизни сосудистым катастрофам.

Тяжесть клинических проявлений может варьироваться от проходящей тромбоцитопении с незначительными геморрагическими признаками до тяжелого заболевания с выраженным симптомами инфекционных и аутоиммунных нарушений. Симптомы СВО ухудшают общее состояние больных и выбивают их из привычного ритма жизни.

Дети, дожившие до 10 лет, обычно страдают хотя бы одним, а чаще несколькими, аутоиммунными заболеваниями – васкулитом, гемолитической анемией, полиартритом. Постоянные васкулиты приводят к гибели пациентов от острой коронарной или мозговой недостаточности. Подавление активности иммунных клеток или снижение их количества приводит к развитию онкозаболеваний - лейкоза или лимфомы. Осложнениями частых инфекционных заболеваний становятся тяжелые пневмонии и сепсис.

Диагностические мероприятия

Синдром Вискотта-Олдрича подозревают у всех мальчиков с кровотечениями и врожденной тромбоцитопенией. Признаки острых инфекций и аутоиммунных расстройств могут отсутствовать или быть слабо выраженными.

16-летний мальчик с СВО

• Чтобы подтвердить или опровергнуть предполагаемый диагноз, специалисты собирают анализ и выслушивают жалобы больных. Особого внимания заслуживает время возникновения кровотечения, его характер, симптомы инфекционных болезней.
• Поскольку СВО является наследственным заболеванием, очень важен анализ семейного анамнеза. Его выявление у родственников считается важным диагностическим критерием.
• Затем специалисты переходят к общему осмотру больного, во время которого обнаруживают многочисленные гематомы, петехии и экземы.
• Данные гемограммы - тромбоцитопения, анемия.
• Иммунограмма - снижение иммуноглобулинов М, повышение иммуноглобулинов A и E, нормальный уровень иммуноглобулинов G.
• В ходе генетического исследования выявляют мутации в гене, кодирующем синтез белка, ответственного за иммунную защиту организма.
• Больным с СВО показана консультация специалистов в области аллергологии, иммунологии, гематологии, медицинской генетики.

Диагностика СВО является сложной и многоуровневой, определяющей дальнейшее лечение больных.

Лечение

Синдром Вискотта-Олдрича относится к неизлечимым наследственным патологиям. Все лечебные манипуляции носят исключительно симптоматический характер, поскольку невозможно изменить геном человека. Их основная цель - уменьшить выраженность клинических проявлений и облегчить состояние больных, не допустив дальнейшего прогрессирования недуга и развития опасных осложнений.

Консервативная терапия

Терапевтические процедуры позволяют лишь увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных.

1. Пациентам проводят иммуномодулирующую и иммуносупрессивную терапию: вводят иммуноглобулины и назначают курсовой прием цитостатиков. Иммуносупрессоры подавляют собственные иммунокомпетентные клетки для того, чтобы не отторгался трансплантат.
2. Для лечения экземы применяют местные и системные кортикостероиды. Десенсибилизирующие средства и гормональные мази снимают зуд и гиперемию экземных проявлений, а также оказывают противоаллергическое действие.
3. При выраженных признаках геморрагического синдрома показано переливание крови, эритроцитарной массы и тромбоконцентрата. Объемные инфузии восполняют недостаточность свертывающей системы крови.
4. Препараты железа назначают больным с анемией – «Сорбифер Дурулес», «Феррум лек», «Гемофер».
5. Противомикробное лечение показано всем больным с признаками инфекционного поражения внутренних органов. Обычно используют антибиотики из группы цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, пенициллинов.
6. Противовирусные препараты – «Валтрекс», «Ацикловир», «Ингавирин».
7. Противогрибковые препараты назначают часто с профилактической целью – «Нистатин», «Флюконазол», «Кетоконазол».

Хирургическое лечение

Трансплантация костного мозга проводится в специализированных клиниках. В настоящее время этот метод является основным и самым эффективным в лечении СВО. Пациентов помещают в стерильный бокс. Подобная изоляция позволяет минимизировать их контакты с патогенными биологическими агентами - бактериями, вирусами, простейшими, грибами. После относительной стабилизации общего состояния больной получает костный мозг донора, который заранее подбирают по гистосовместимости и особым способом подготавливают для пересадки. После успешного завершения реабилитационного периода новая, хорошо прижившаяся ткань начинает полноценно функционировать. Трансплантация костного мозга - эффективная лечебная процедура, нередко осложняющаяся проблемами с поиском донора, риском разрушения пересаженной ткани и частым развитием посттрансплантационных осложнений. Пересаженные стволовые клетки продуцируют достаточное количество здоровых тромбоцитов. Правильно подобранная поддерживающая терапия позволяет иммунной системе пациента «привыкнуть» к чужеродным тканям и не пытаться их ликвидировать. Эта операция отличается высокой стоимостью и отсутствием гарантий.

Спленэктомия помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не вылечить его. В селезенке тромбоциты подвергаются массивному разрушению. Удаление органа спасает больных от кровотечений. При этом повышается риск развития септических состояний. После операции у больных повышается число тромбоцитов в крови и увеличивается их размер. У детей, перенесших спленэктомию, намного чаще возникают острые инфекционные заболевания, чем у остальных.

Генотерапия в настоящее время разрабатывает способы, с помощью которых возможно изменение набора генов в пораженных клетках. Для этого необходимо внести в клетку нужный ген, а дефектный удалить, чтобы не дать ему возможности запустить патологический процесс.

пример современного метода лечения СВО

Чтобы избежать развития острой инфекции, аутоиммунного заболевания или онкопатологии, больным необходимо соблюдать рекомендации врачей:

• не прививаться живыми вакцинами,
• не давать больным детям аспирин и другие препараты из группы НПВС,
• избегать травм, ушибов, порезов,
• маленьким детям носить каски и щитки, защищающие голову и суставы от повреждений,
• укреплять иммунитет,
• ограничивать контакты со сверстниками,
• дважды в сутки проводить влажную уборку с дезинфицирующим средством,
• мыться с использованием специальных гипоаллергенных средств,
• соблюдать гипоаллергенную диету.

Без лечения прогноз СВО неблагоприятный. Смерть больных может наступить от кровопотери или септических осложнений. Периодические курсы поддерживающей терапии увеличивают продолжительность жизни больным и улучшают ее качество. Многие мальчики превращаются в зрелых мужчин, работают, заводят семьи.

В настоящее время пересадка костного мозга - единственно правильный метод лечения, эффективность которого резко падает без здорового гистосовместительства. Все больные должны пожизненно соблюдать рекомендации врачей и принимать назначенные ими медикаменты.

Видео: о детях с синдромом Вискотта-Олдрича

Немецкий врач Вискотт наблюдал трех мальчиков из одной семьи, у которых отмечалось рецидивирующее инфекционное воспаление уха, поражение кожного покрова экземой, постоянные диареи с примесью крови. В тридцатых годах двадцатого века он описал клиническую картину заболевания, обратив внимание на то, что девочки в этой семье были здоровы. Спустя семнадцать лет, педиатр из Америки Олдрич обозначил этиологию заболевания, причиной которой является генный дефект в X хромосоме. Патология получила название синдром Вискотта-Олдрича (WAS, СВО).

Заболевание вызывает серьезное нарушение в иммунной системе, вследствие чего организм становится беззащитным перед грибковым, бактериальным, вирусным заражением. Аномалия наследуется по Х-сцепленному типу передачи. Носителем мутированного гена являются женщины, сами они СВО не подвержены, болеют только представители мужского пола. Синдром относится к тяжелым редко встречающимся недугам. На двести пятьдесят тысяч новорожденных приходится один случай с иммунодефицитом этого генеза.

Причины возникновения

Синдром Вискотта-Олдрича у детей определяет мутация единственного гена WAS (Wiskott-Aldrich syndrome) в плече женской Х хромосомы. Он кодирует белок WASp, отвечающий за свертываемость крови и устойчивость иммунитета к инфекции. Wiskott-Aldrich syndrome по длине состоит из двенадцати экзонов, мутация затрагивает G431A, С290Т, G257A участки, отвечающие за синтез белка, приводя к его отсутствию или недостаточности, что, в свою очередь, отражается на цитоскелете клетки. Генетический сбой приводит к развитию тромбоцитопении, атопического дерматита на фоне иммунной недостаточности.

Заболевание СВО, формирующееся в эмбриональный период, характеризуется как первичный иммунодефицит. Состояние обусловлено неспособностью клеток системы обрабатывать информацию о вторжении инфекции и вырабатывать антитела к ней. Всегда сопровождается аномальным изменением формы и количества тромбоцитов. От вида мутации WAS зависит тяжесть клинического течения патологии. Если нарушения вызвали усечение длины белка, сопровождаются более явными и тяжелыми признаками. В случае недостаточного количества синтеза WASp нормального размера клиническая картина значительно мягче.

Основная симптоматика

Первичный иммунодефицит, вызванный синдромом Вискотта-Олдрича, сопровождается специфическими признаками, которые упрощают диагностику заболевания. СВО относится к врожденной аномалии и проявляется на первом году жизни триадой симптомов:

• постоянные инфекции вирусного, грибкового, бактериального характера;
• высокий риск кровопотери;
• поражение кожного покрова (экзема на фото).

Дополняет основную клиническую картину патологии развитие аутоиммунных заболеваний: онкологических опухолей, лейкемии.

Неспособность организма вырабатывать достаточное количество антител к инфекции является основной причиной постоянного заражения патогенами. Аномалии такого характера тяжело поддается лечению. К возбудителям относятся:

1. Болезнетворные бактерии: синегнойная палочка, разновидность кокков, контагиозный моллюск. Поражают органы дыхания, глаза, уши (часто), носовые проходы, эпидермис.
2. Вирусы, вызывающие гепатит, разнообразные повреждения кожи, герпес (Эпштейн-Барра, цитомегаловирус), провоцирующие развитие сепсиса, менингита.
3. Грибковые инфекции, локализующиеся на эпидермисе, слизистой мочеполовой системы, органов пищеварения.

Кровотечение при синдроме Вискотта-Олдрича является самым опасным симптомом. В его генезе лежит недостаточное формирование костного мозга в эмбриональном периоде. Сломанный код WAS не дает возможности полноценному функционированию белых кровяных телец. Возникшая тромбоцитопения проявляется такими явлениями:

• петехиями, красно-синими подкожными подтеками в виде небольших гематом, появляющимися после незначительного ушиба или надавливания;
• возможными длительными кровотечениями из носа, десен;
• черепно-мозговыми, внутренними кровотечениями, возникающими после незначительных травм.

Характерный признак симптоматики заболевания – это проявление экземы:

• у младенцев локализуется на теменной части, лице, реже в тазобедренной области;
• у детей от года очаг распространяется на локтевые сгибы, запястья, участки за ушами;
• в старшем возрасте к поражению присоединяется кожный покров нижних конечностей.

Экзема сопровождается сильным зудом. Расчесы способствуют развитию бактериальной инфекции. Из-за плохой свертываемости возникают обильные кровотечения, что является угрозой для жизни ребенка.

К аутоиммунным расстройствам относится состояние, когда иммунитет уничтожает собственные клетки антителами. Если атака направлена на эритроциты, развивается анемия, на тромбоциты – идиопатическая пуpпуpа. Если патологический процесс затронул сосуды головного мозга, мышечной массы, внутренних органов, образуется васкулит. Аутоиммунные поражения при синдроме сопровождаются:

• диареей с кровью (аномалии желудочно-кишечного тракта);
• воспалением почек, увеличением лимфатических узлов;
• отеком суставов;
• ознобом при незначительном повышении температуры;
• быстрой утомляемостью, отсутствием аппетита.

У детей с синдромом Вискотта-Олдрича в 20% случаев фиксируется развитие онкологических новообразований, дебют которых приходится на младенческий возраст.

Диагностические мероприятия

Обнаружение синдрома проводится путем лабораторных исследований и сбора анамнеза. Инструментальная диагностика используется по мере необходимости. Для выявления внутричерепного кровотечения применяется МРТ (магнитно-резонансная томография) с контрастным усилителем. Начинается определение патологии с анализа жалоб:

• характер дефекации (жидкий стул с кровью);
• высыпание на эпидермисе непонятного генеза;
• длительность и объем кровотечений;
• частота инфекционного заражения;
• случаи патологии в семье (проведение генетического теста у родственников по женской линии).

При визуальном осмотре уделяется внимание наличию петехий, гематом, экземы, очагов бактериальной инфекции. Для СВО характерно проявление гепатоспленомегалии, лимфаденопатии.

Основным направлением в диагностике аномалии является лабораторный анализ крови, включающий оценку:

• концентрации и размера тромбоцитов;
• уровня иммуноглобулинов, указывающих на функциональное качество иммунитета;
• видоизменение или полное отсутствие белка WASp;
• тест на мутацию в X хромосоме.

Если есть прецеденты генетического заболевания среди мальчиков рода со стороны отца или матери, рекомендуется перинатальная диагностика плода.

В качестве дополнительных мероприятий возможно назначение:

• исследование кала на гемоколит;
• общий анализ урины для исключения воспаления почек и мочеполовой системы;
• при подозрении на онкологию проводится забор костномозгового ликвора, биопсия увеличенных лимфатических узлов;
• пораженная центральная нервная система тестируется при помощи люмбальной пункции.

Синдром сопровождается частыми инфекциями глаз, поэтому для полной диагностической картины необходима консультация офтальмолога.

Лечение

Синдром Вискотта-Олдрича является неизлечимой наследственной аномалией. Не существует специальных методик для устранения генетической мутации. Терапия носит симптоматический характер, призвана улучшить состояние пациента и не допустить развития тяжелых осложнений.

Консервативная терапия

При легкой форме тромбоцитопении, если нет угрозы жизни от значительной кровопотери, пациенту показано медикаментозное лечение:

1. Для стимуляции гемопоэза назначаются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: «Элтромбопаг», «Ромиплостим», «Энплейт».
2. Вводится инъекция антител (иммуноглобулинов): «Антигеп» (внутримышечно), «Интраглобин» (внутривенно), «Иммуноглобулин» (инфузия).
3. Проводится системное купирование экземы цитостатиками фолиевой кислотой, алкилсульфонатами. Антибиотиками «Брунеомицином», «Инрациклином». Препаратами местного применения «Пантенол», «Левовинизоль». Для устранения зуда – «Супрастин», «Зиртек».
4. При анемии показаны средства с содержанием железа: «Гемофер», «Феррум лек».
5. Против бактерий, вирусов и грибков назначаются «Кетоконазол». «Ацикловир», «Цефалоспорин».

Если синдром протекает в тяжелой форме и консервативная терапия не дает положительных результатов, применяется оперативное вмешательство.

Хирургическое лечение

Хорошие результаты по продолжительности жизни с CWO дает трансплантация костного мозга. Пациенту помещают стволовые клетки, предварительно прошедшие тест на совместимость. В случае удачной пересадки биологический материал донора начинает полноценно продуцировать тромбоциты.

Удаление селезенки (спленэктомия) помогает избавиться от кровотечений, но не купирует геморрагический синдром полностью. Инновацией в лечении патологии является генотерапия, метод предусматривает извлечение мутированного гена из цепочки и замена его здоровым. Манипуляции с геномом человека вызывают много споров в научных кругах. Невозможно предсказать, как вторжение в ДНК отразится на потомстве мужчины с синдромом Вискотта-Олдрича.

Возможные осложнения

Генетическая аномалия является тяжелым недугом с неблагоприятным прогнозом. Течение осложняется рядом заболеваний, которые вызваны формой мутации WAS. Если процесс затронул размер продуцированного белка, последствия могут иметь летальный характер. Для пациентов с первичным иммунодефицитом факторами риска являются:

1. Инфекционные поражения (сепсис, ангина, пневмония, гепатит).
2. Развитие аутоиммунных патологий, полностью уничтожающих слабый иммунитет ребенка.
3. Формирование лейкоза, лимфомы, злокачественных опухолей в младенческом возрасте.
4. Сильная внутренняя или внешняя кровопотеря.

При синдроме Вискотта-Олдрича прогноз улучшается в случае трансплантации стволовых клеток костного мозга и при условии постоянного симптоматического лечения. Есть примеры, когда мужчины доживали до 40 лет без визуальных признаков заболевания, заводили семьи, оставляли потомство.

Риск генетического наследования на рисунке ниже:

Синдром Вискотта-Олдрича – наследственное заболевание, обусловленное снижением количества (вплоть до отсутствия) одного из белков (WASp), который необходим для взаимодействия между форменными элементами крови.

Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, т.е. носителями патологического (рецессивного) гена являются женщины. Вероятность рождения больного мальчика составляет 25%. Женщины являются только носителями синдрома Вискотта-Олдрича, заболевание у них никак не проявляется.

Синдром проявляется только у мальчиков, женщины — лишь носители

При синдроме Вискотта-Олдрича наблюдается врождённый иммунодефицит, т.е. патологии иммунной системы развиваются ещё во внутриутробном периоде.

Из-за нарушения белкового обмена клетки иммунной системы не в состоянии нормально передавать и сохранять информацию об антигенах (чужеродные белки) и синтезировать антитела. Это, в свою очередь, приводит к постоянным тяжким грибковым, вирусным и бактериальным инфекциям у людей с синдромом Вискотта-Олдрича.

Бактериальные, вирусные, грибковые заболевания не оставляют пациента с синдромом Вискотта-Олдрича

Белок WASp также важен во время эпизодов кровотечения, поскольку участвует в процессе формирования тромбоцитов. У таких больных наблюдается снижение количества и ухудшение качества этих клеток, что приводит к кровоточивости, экземам, язвам на лице и конечностях. Последний симптом может быть достаточно тяжким – язвочки поражают всю поверхность тела.

Особенности течения соматических заболеваний при диагнозе

Кроме постоянных ОРВИ, кишечных инфекций, дерматитов различной природы и туберкулёза, больные с синдромом Вискотта-Олдрича страдают от собственной условно-патогенной флоры. Это т.н. оппортунистические инфекции ушей, глотки, носа, дыхательных путей и глаз. Бороться с ними крайне непросто, т.к. флора, вызывающая воспалительный процесс есть повсюду, включая поверхности тела самого человека: стафилококки, клостридии, стрептококки и т.п.

Частые сопутствующие заболевания (фото)

Грибок поражает не только кожу, но и слизистые желудочно-кишечного тракта, половые органы, ногти. Могут быть даже грибковые менингиты и менингоэнцефалиты.

У таких больных постоянно рецидивирует герпес, причём может проявляться достаточно обширно, в виде герпетических ангин, стоматита. Это тот случай, когда один человек может последовательно переживать атаки нескольких типов герпетической инфекции. Например, после обострения опоясывающего герпеса начинается генитальный и наоборот.

Активируются также другие вирусы этого же семейства – Эпштейна-Барр, цитомегаловирус и т.п.

Дефицит и плохое качество существующих тромбоцитов приводит к постоянным кровотечениям. Кровоточат дёсны, любые порезы становятся серьёзной проблемой. При небольших воспалительных процессах в кишечнике может появляться кровь в кале.

Алая кровь на поверхности кала – кровотечения из нижних отделов (толстый кишечник) пищеварительного тракта. Чёрная кровь (т.н. мелена) – из верхних.

Больные ходят в синяках из-за постоянных микротравм кожи. По этой же причине часто болят суставы (кровоизлияния в суставную сумку).

На фоне постоянной потери крови снижается общий гемоглобин и ухудшается снабжение тканей кислородом.

В качестве компенсационного механизма может повышаться давление, т.е. увеличивается нагрузка на сердечную мышцу и стенки сосудов. Это, в свою очередь, провоцирует сердечную недостаточность и сосудистые катастрофы, т.к. стенка сосуда легко повреждается и плохо восстанавливается.

Язвы и эрозии на коже (экзема) преимущественно располагаются на ягодицах, лице и конечностях. Этот симптом имеет определённую сезонность, т.к. по природе является аллергическим.

Диагностика синдрома Вискотта-Олдрича

Рано или поздно человеку с синдромом Вискотта-Олдрича понадобится помощь генетика

Оценивается частота различных заболеваний, их тяжесть и характер жалоб. Особенное внимание обращают на заболевания кожи – тяжёлые и с неясной этиологией. Если кроме заболеваний кожи есть кровотечения, например, понос с кровью, врач должен связать эти факты и предпринять диагностические мероприятия для исключения синдрома Вискотта-Олдрича. В пользу этого говорит также наличие синдрома (или склонности к кровотечениям) у родственников больного.

Внимательно осматривается кожа на предмет гематом, экзематозных дефектов.

Диагностика синдрома уже у 3х месячного плода — далеко не редкость в современной медицине

Назначается анализ крови, в которой отмечается снижение количество тромбоцитов. При более детальных исследованиях видно, что размер этих клеток также изменён.

Биохимические показатели указывают на отсутствие WASp белка, а генетическое исследование подтверждает наличие самого заболевания.

Современная пренатальная диагностика позволяет определить наличие синдрома Вискотта-Олдрича у плода уже на 3м месяце беременности. Если семейный анализ указывает на возможность этой генетической аномалии – стоит проверить плод сразу.

Для диагностики состояния могут быть привлечены медицинский генетик, гематолог, иммунолог и аллерголог.

Лечение синдрома методом пересадки костного мозга

Пересадка костного мозга — наиболее безопасный и эффективный метод лечения

Разумеется, перепрошить геном невозможно, поэтому все лечебные мероприятия носят более или менее симптоматический характер.

Наиболее этиопатогенетический (причинно-следственный) метод лечения – пересадка костного мозга.

В этом случае пациенту пересаживают нормальные стволовые клетки, вырабатывающие здоровые тромбоциты (и другие форменные элементы крови) в достаточном количестве.

Процедура пересадки гемопоэтических клеток производится в специальных клиниках, оборудованных асептическими боксами (стерильные палаты).

Пациент вынужден постоянно принимать иммуносупрессоры (препараты, подавляющие собственный иммунитет), профилактические дозы антибиотиков и поддерживающую терапию.

Гипотетически – через некоторое время новый костный мозг приживётся и заменит старый, а иммунитет пациента каким-то образом «привыкнет» к чужеродным тканям и не будет пытаться их ликвидировать.

На практике – донорский костный мозг должен быть идеально совместим с геномом пациента, иначе сразу после отмены иммуносупрессоров он будет атакован иммунокомпетентными клетками и уничтожен.

Второй из возможных негативных исходов – атака хозяина самим костным мозгом, т.н. реакция «трансплантат против хозяина». Новые клетки белой крови, вышедшие из пересаженного мозга, имеют своё «правильно», т.е. начинают атаковать все ткани организма хозяина, считая его чужаком и агрессором (в природе не принято меняться костным мозгом).

Нужно учитывать и тот факт, что данная манипуляция производится далеко не везде и стоимость её может быть крайне высока, при отсутствии гарантий.

Оценка рисков и факторы, влияющие на благоприятную пересадку костного мозга

Самое главное – найти прямого родственника-донора. Если совпадают все необходимые параметры, то костный мозг приживается более чем в 70% таких случаев, т.е. манипуляция имеет смысл.

Пересадка костного мозга от условно-совместимого донора эффективна лишь в трети случаев .

Эту статистику трансплантологи не слишком любят афишировать, поскольку далеко не в каждом случае удаётся найти подходящего родственника. Можно к этому прибавить тот факт, что 70% успешных пересадок костного мозга включают аутотрансплантации, т.е. пересадки собственного костного мозга пациента, т.е. этот показатель для родственников должен быть несколько ниже.

Необходимо понимать, что неудачная трансплантация костного мозга может значительно укоротить продолжительность жизни. Это связано с замещением старого костного мозга новым. В случае аутоиммунной реакции из-за гистологической несовместимости, пациент остаётся вообще без стволовых клеток.

Критерии эффективности пересадки костного мозга при синдроме Вискотта-Олдрича (фото)

Отсутствие цитамегаловируса Молодость пациента
Родственник-донор

Степень соответствия с донорским костным мозгом оценивается по международной системе HLA.

Вторым критерием является возраст и состояние пациента – чем моложе, тем лучше прогноз.

Следующий критерий – шедевр, основное назначение которого – защитить клинику от тяжб после неудачных трансплантаций. Звучит так: «отсутствие цитомегаловирусной инфекции у реципиента и донора».

Для понимания смысла этого критерия, достаточно знать тот факт, что цитомегаловирус есть приблизительно у 80% взрослого населения нашей страны. Это один из группы герпетических вирусов, тихо (и пожизненно) существующий почти у каждого.

Кроме того, этот вирус наследуется от матери к ребёнку.

Шансы на отсутствие цитомегаловируса у двух родственников без врождённого иммунодефицита всегда менее 4%.

Больной с синдромом Вискотта-Олдрича имеет цитомегаловирус практически всегда, из-за низкой устойчивости к вирусам.

Лечение осложнений

Переливание крови могут периодически проводиться для поддержания состояния пациента

В зависимости от конкретной ситуации назначаются антибиотики, противовирусные и/или противогрибковые препараты. Больным показаны периодические переливания компонентов крови (плазма, эритроцитарная масса), назначение препаратов, увеличивающих свёртываемость и прочие меры профилактики кровотечения.

Для стимуляции костного мозга используются специальные факторы роста, влияющие на тот или иной кровяной росток – тромбопоэтин, эритропоэтин.

Ввиду постоянного иммунодефицита таким больным необходима поддерживающая терапия иммуноглобулинами, интерлейкинами и другими имуннокорректорами.

Экзему лечат при помощи гормональных и антигистаминных препаратов.

Основной лечащий врач – гематолог.

Грамотная стимуляция тромбоцитарного ростка в сочетании с цитокинотерапией позволяет значительно улучшить качество и продолжительность жизни у больных с синдромом Вискотта Олдрича.

Сопутствующие заболевания и исходы

Все инфекции у таких больных протекают тяжёло. Любой бронхит или ОРВИ достаточно легко модифицируется в пневмонию. У таких пациентов сепсис может развиться из-за небольшой царапины или обострения любого хронического инфекционного процесса.

Очень часто формируются аутоиммунные заболевания – быстро прогрессируют ревматизм, ревматоидный артрит, псориаз и многие другие процессы.

Из-за постоянных васкулитов (воспаление стенки кровеносного сосуда) такие пациенты часто погибают от инсультов и инфарктов.

Отсутствие иммунокомпетентных клеток приводит к быстрому появлению и развитию злокачественных опухолей, в т.ч. лейкозов и лимфом.

Профилактика осложнений синдрома Вискотта-Олдрича

Особые условия проживания уберегут людей с синдромом Вискотта-Олдрича от осложнений и сопутствующих проблем

Комплекс мероприятий напоминает подобное у больных ВИЧ и, одновременно, больных гемофилией. Начинается с периода новорожденности и продолжается до конца жизни.

С одной стороны, проводится постоянное укрепление иммунитета, с другой – профилактика травм, ушибов. Необходимо ограничивать контакты со сверстниками, проводить влажную уборку в помещении 2 раза в сутки с применением методов дезинфекции.

Обстановка в помещении должна быть лишена острых углов и прочих травмоопасных элементов. Одежда на ребёнке должна быть прочной. Желательно – вшивать щитки, защищающие суставы от повреждений.

Купание лучше производить с использованием лечебных ванн и специального (банного) мыла. После купания необходимо смазывать кожу увлажняющим кремом.

Пациентам показана диета со сниженным содержанием потенциальных аллергенов. Исключается молоко, шоколад, цитрусовый, все специи, арахис.

Для составления индивидуального меню необходима консультация диетолога.

Детям с синдромом Вискотта-Олдрича ни в коем случае нельзя вводить живые вакцины!

Детям с синдромом Вискотта-Олдрича вводить живые вакцины строго запрещено!

При врождённом иммунодефиците, характерном для этого состояния, даже ослабленные штаммы возбудителей могут быть опасны для ребёнка (собственно, и для взрослого тоже).

Итак, вот что нужно помнить о синдроме Вискотта-Олдрича:

• Женщины являются бессимптомными носителями, диагностировать заболевание можно уже на 3м месяце беременности;
• Пересадка костного мозга является единственным концептуальным методом лечения, однако без здорового гистосовместимого родственника эффективность метода резко падает;
• Соблюдение рекомендаций врача и пожизненный приём медикаментов позволяют существенно увеличить продолжительность жизни людей с синдромом Вискотта-Олдрича.

Alfred Wiskott ) описал трёх братьев с низким количеством тромбоцитов (тромобцитопенией), кровавым поносом, экземой и рецидивирующими инфекциями уха, в то время как их четыре сестры были здоровы. Вискотт охарактеризовал её как болезнь Верльгофа .

Эпидемиология

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4-10 из 1 млн родившихся живыми. Географический фактор не имеет значения.

Болеют почти исключительно лица мужского пола. Случаи заболевания лиц женского пола, хоть и описаны в литературе, но очень редки и связаны с подавлением активности одной из X-хромосом.

Женщины в подавляющем большинстве случаев выступают лишь в роли гетерозиготных носителей и сами почти никогда не болеют, однако для женщин с врождённой тромбоцитопенией оценка гена WASP может оказаться важным диагностическим исследованием .

Этиология

Ген WAS, мутации в котором приводят к развитию данного заболевания, локализован на коротком плече Х-хромосомы . Возникновение мутации в гене, ответственном за синтез белка WASp, приводит к появлению дефектной формы белка или к полному его отсутствию, что влечёт за собой развитие нарушений иммунитета и гемостаза.

Известно более 350 мутаций в гене WAS, которые приводят к иммунодефициту и тромбоцитопении .

Тип мутации гена WAS существенно коррелирует со степенью тяжести заболевания: те, которые привели к производству усечённого белка, сопровождаются значительно более тяжёлыми симптомами, чем те, которые кодируют нормальную длину белка WASp. Аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования могут произойти при обоих типах мутаций, но пациенты с усечённым геном WAS подвергаются повышенному риску .

Наследование

Как любое другое Х-сцепленное рецессивное заболевание, Синдром Вискотта - Олдрича наследуется следующим образом.

Женщина-носитель при каждой беременности имеют 25%-ную вероятность родить здоровую дочь-носителя (как она сама), 25%-ную вероятность родить здоровую дочь без носительства мутантного гена, 25%-ную вероятность родить больного сына и 25%-ную вероятность родить здорового сына. Это также означает, что каждая дочь имеет 50 % шанс стать носителем, а каждый сын имеет 50 % вероятность наличия заболевания .

Примерно у 1/3 пациентов с вновь диагностированным СВО причиной заболевания является новая мутация, произошедшая во время оплодотворения яйцеклетки, то есть не унаследована от матери .

Клиническая картина

Синдром Вискотта-Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом , геморрагическим синдромом (снижением количества тромбоцитов , гемоглобина, эритроцитов) и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов , который ведёт к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ , бронхолёгочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например кровавая диарея. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов - низкий IgM, высокий IgA, очень высокий IgE, уровень IgG может быть нормальным, пониженным или повышенным . Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Распространены инфекционные поражения дыхательных путей. У детей, доживших до 10-летнего возраста, развивается по крайней мере одно аутоиммунное заболевание ; до трети пациентов страдают онкологическими заболеваниями , в основном это лимфомы и лейкозы .

Патофизиология

Лечение

Радикальное

Поскольку у больных синдромом Вискотта-Олдрича снижено количество тромбоцитов, а тромбоциты разрушаются в селезёнке, спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не излечивает другие нарушения, характерные для СВО. Эффективна трансплантация костного мозга , однако трансплантация осложняется трудностью в выборе донора, возможной гипофункцией трансплантата, риском отторжения (реакция «трансплантат против хозяина») и частыми посттрансплантационными осложнениями в виде вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Консервативное

Возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой и тромбоконцентратом . При массивных кровотечениях показано переливание крови (с осторожностью у больных с глубоким падением Т-клеточного иммунитета). Антибиотики (цефалоспорины , аминогликозиды , полусинтетические пенициллины , сульфаниламиды) - эффективны в отношении бактериальной флоры. Также целесообразно переливание иммуноглобулинов.

Генотерапия

Начаты исследования коррекции синдрома Вискотта-Олдрича методом генотерапии , используя лентивирус . Доказана принципиальная возможность успешной генотерапии гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича . В настоящее время исследователи продолжают развивать оптимизированные векторы генотерапии . В июле 2013 итальянский San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) сообщил, что на трёх детях с синдромом Вискотта-Олдрича показано существенное улучшение спустя 20-30 месяцев после применения генетически модифицированного лентивируса . Последние испытания генной терапии продемонстрировали обнадёживающие результаты для пациентов, которым невозможно подобрать подходящего донора стволовых клеток (костного мозга).

Прогноз

Прогноз очень зависит от того, какая именно мутация в гене WAS вызвала заболевание . В общем случае без применения трансплантации костного мозга прогноз неблагоприятный. С применением трансплантации - обнадёживающий.

Трансплантация стволовых клеток костного мозга, если удалось преодолеть реакцию «трансплантат против хозяина», приводит к нормализации показателей крови и делает прогноз благоприятным. Выживаемость после применения стволовых клеток продолжает улучшаться.

Прогноз тем благоприятнее, чем меньше времени прошло между установлением диагноза и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если её выполнять в возрасте пациента до 5-6 лет и до возникновения значительных осложнений.

Несмотря на то, что СВО остаётся тяжёлым заболеванием, при котором возможны угрожающие жизни осложнения, многие больные мужского пола доживают до подросткового или даже взрослого возраста, ведут продуктивную жизнь и имеют собственные семьи. Самым старшим из больных, получивших трансплантацию костного мозга, сейчас больше тридцати лет, и они кажутся выздоровевшими без развития злокачественных опухолей или аутоиммунных заболеваний .

Режим

В связи с высокой возможностью заражения на время обострения необходимо помещать больных с синдромом Вискотта - Олдрича в бокс . По тем же причинам больным с синдромом Вискотта - Олдрича противопоказано нахождение в детском коллективе. Также противопоказаны прививки живыми вакцинами (поскольку существует вероятность того, что вакцинный штамм вируса может вызвать заболевание) и препаратами, содержащими полисахаридный антиген.

Напишите отзыв о статье "Синдром Вискотта - Олдрича"

Примечания

1. Wiskott A. Familiarer angeborener Morbus Werlhofii. Monastsschr // Monastsschr. Kinderleil. Kd. - 1937. - Vol. 68. - P.212-216.
2. Aldrich R. A. , Steinberg A. G. , Campbell D. C. (англ.) // Pediatrics. - 1954. - Vol. 13, no. 2 . - P. 133-139. - PMID 13133561 .
3. Wengler G. , Gorlin J. B. , Williamson J. M. , Rosen F. S. , Bing D. H. (англ.) // Blood. - 1995. - Vol. 85, no. 9 . - P. 2471-2477. - PMID 7537115 .
4. Davis B. R. , Yan Q. , Bui J. H. , Felix K. , Moratto D. , Muul L. M. , Prokopishyn N. L. , Blaese R. M. , Candotti F. (англ.) // Clinical immunology (Orlando, Fla.). - 2010. - Vol. 135, no. 1 . - P. 72-83. - DOI :10.1016/j.clim.2009.12.011 . - PMID 20123155 .
5. Takimoto T, Takada H, Ishimura M, Kirino M, Hata K, Ohara O, Morio T, Hara T. (2015 Jan 24). «Wiskott-Aldrich syndrome in a girl caused by heterozygous WASP mutation and extremely skewed X-chromosome inactivation: a novel association with maternal uniparental isodisomy 6.». Neonatology 107 (3): 185-190. DOI :10.1159/000370059 . PMID 25633059 .
7. , Resource of Asian Primary Immunodeficiency Diseases (RAPID)
8. Jin, Y.; Mazza, C.; Christie, J.; Giliani, S.; Fiorini, M.; Mella, P.; Gandellini, F.; Stewart, D. et al. (2004). «Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation». Blood 104 (13): 4010. doi: . PMID .
10. Sande, Merle A.; Wilson, Walter P. (2001). Current diagnosis & treatment in infectious diseases. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill. p. 361. ISBN .
12. Derry, J. M. J., Ochs, H. D., Francke, U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 78: 635-644, 1994. Note: Erratum: Cell 79: following 922, 1994. doi: . PMID .
13. Rosen F. S. , Cooper M. D. , Wedgwood R. J. (англ.) // The New England journal of medicine. - 1984. - Vol. 311, no. 5 . - P. 300-310. - DOI :10.1056/NEJM198408023110506 . - PMID 6429535 .
14. Zhu Q. , Watanabe C. , Liu T. , Hollenbaugh D. , Blaese R. M. , Kanner S. B. , Aruffo A. , Ochs H. D. (англ.) // Blood. - 1997. - Vol. 90, no. 7 . - P. 2680-2689. - PMID 9326235 .
15. Sullivan K. E. (англ.) // Current opinion in hematology. - 1999. - Vol. 6, no. 1 . - P. 8-14. - PMID 9915548 .
16. Galy, A.; Roncarolo, M. G.; Thrasher, A. J. (2008). «Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome» . Expert Opinion on Biological Therapy 8 (2): 181-190. doi: . PMC . PMID
17. Frecha, C; M G Toscano , C Costa , M J Saez-Lara , F L Cosset , E Verhoeyen & F Martin (2008). «Improved lentiviral vectors for Wiskott Aldrich syndrome gene therapy mimic endogenous expression profiles throughout haematopoiesis». Gene Therapy 15 (12): 930-41. doi: . PMID
18. Boztug, K.; Schmidt, M.; Schwarzer, A.; Banerjee, P. P.; Díez, I. S. A.; Dewey, R. A.; Böhm, M.; Nowrouzi, A. et al. (2010). «Stem-Cell Gene Therapy for the Wiskott-Aldrich Syndrome» . New England Journal of Medicine 363 (20): 1918-1927. doi: . PMC . PMID
19. Dewey, R.; Diez, I.; Ballmaier, M.; Filipovich, A.; Greil, J.; Gungor, T.; Happel, C.; Maschan, A. et al. (2006). «Retroviral WASP gene transfer into human hematopoietic stem cells reconstitutes the actin cytoskeleton in myeloid progeny cells differentiated in vitro». Experimental Hematology 34 (9): 1161-1169. doi: . PMID
20. Aiuti, A.; Biasco, L.; Scaramuzza, S.; Ferrua, F.; Cicalese, M. P.; Baricordi, C.; Dionisio, F.; Calabria, A. et al. (2013). «Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome». Science. doi: .
21. Worth A. J. , Thrasher A. J. (англ.) // Expert review of clinical immunology. - 2015. - P. 1-18. - DOI :10.1586/1744666X.2015.1062366 . - PMID 26159751 .
22. Perry G. S. 3rd , Spector B. D. , Schuman L. M. , Mandel J. S. , Anderson V. E. , McHugh R. B. , Hanson M. R. , Fahlstrom S. M. , Krivit W. , Kersey J. H. (англ.) // The Journal of pediatrics. - 1980. - Vol. 97, no. 1 . - P. 72-78. - PMID 7381651 .

См. также

Ссылки

• . «Центр молекулярной генетики» при Медико-генетическом научном центре Российской академии медицинских наук.
• . Medscape

Отрывок, характеризующий Синдром Вискотта - Олдрича

Балашев ничего не мог отвечать на это и молча наклонил голову.
– Да, в этой комнате, четыре дня тому назад, совещались Винцингероде и Штейн, – с той же насмешливой, уверенной улыбкой продолжал Наполеон. – Чего я не могу понять, – сказал он, – это того, что император Александр приблизил к себе всех личных моих неприятелей. Я этого не… понимаю. Он не подумал о том, что я могу сделать то же? – с вопросом обратился он к Балашеву, и, очевидно, это воспоминание втолкнуло его опять в тот след утреннего гнева, который еще был свеж в нем.
– И пусть он знает, что я это сделаю, – сказал Наполеон, вставая и отталкивая рукой свою чашку. – Я выгоню из Германии всех его родных, Виртембергских, Баденских, Веймарских… да, я выгоню их. Пусть он готовит для них убежище в России!
Балашев наклонил голову, видом своим показывая, что он желал бы откланяться и слушает только потому, что он не может не слушать того, что ему говорят. Наполеон не замечал этого выражения; он обращался к Балашеву не как к послу своего врага, а как к человеку, который теперь вполне предан ему и должен радоваться унижению своего бывшего господина.
– И зачем император Александр принял начальство над войсками? К чему это? Война мое ремесло, а его дело царствовать, а не командовать войсками. Зачем он взял на себя такую ответственность?
Наполеон опять взял табакерку, молча прошелся несколько раз по комнате и вдруг неожиданно подошел к Балашеву и с легкой улыбкой так уверенно, быстро, просто, как будто он делал какое нибудь не только важное, но и приятное для Балашева дело, поднял руку к лицу сорокалетнего русского генерала и, взяв его за ухо, слегка дернул, улыбнувшись одними губами.
– Avoir l"oreille tiree par l"Empereur [Быть выдранным за ухо императором] считалось величайшей честью и милостью при французском дворе.
– Eh bien, vous ne dites rien, admirateur et courtisan de l"Empereur Alexandre? [Ну у, что ж вы ничего не говорите, обожатель и придворный императора Александра?] – сказал он, как будто смешно было быть в его присутствии чьим нибудь courtisan и admirateur [придворным и обожателем], кроме его, Наполеона.
– Готовы ли лошади для генерала? – прибавил он, слегка наклоняя голову в ответ на поклон Балашева.
– Дайте ему моих, ему далеко ехать…
Письмо, привезенное Балашевым, было последнее письмо Наполеона к Александру. Все подробности разговора были переданы русскому императору, и война началась.

После своего свидания в Москве с Пьером князь Андреи уехал в Петербург по делам, как он сказал своим родным, но, в сущности, для того, чтобы встретить там князя Анатоля Курагина, которого он считал необходимым встретить. Курагина, о котором он осведомился, приехав в Петербург, уже там не было. Пьер дал знать своему шурину, что князь Андрей едет за ним. Анатоль Курагин тотчас получил назначение от военного министра и уехал в Молдавскую армию. В это же время в Петербурге князь Андрей встретил Кутузова, своего прежнего, всегда расположенного к нему, генерала, и Кутузов предложил ему ехать с ним вместе в Молдавскую армию, куда старый генерал назначался главнокомандующим. Князь Андрей, получив назначение состоять при штабе главной квартиры, уехал в Турцию.
Князь Андрей считал неудобным писать к Курагину и вызывать его. Не подав нового повода к дуэли, князь Андрей считал вызов с своей стороны компрометирующим графиню Ростову, и потому он искал личной встречи с Курагиным, в которой он намерен был найти новый повод к дуэли. Но в Турецкой армии ему также не удалось встретить Курагина, который вскоре после приезда князя Андрея в Турецкую армию вернулся в Россию. В новой стране и в новых условиях жизни князю Андрею стало жить легче. После измены своей невесты, которая тем сильнее поразила его, чем старательнее он скрывал ото всех произведенное на него действие, для него были тяжелы те условия жизни, в которых он был счастлив, и еще тяжелее были свобода и независимость, которыми он так дорожил прежде. Он не только не думал тех прежних мыслей, которые в первый раз пришли ему, глядя на небо на Аустерлицком поле, которые он любил развивать с Пьером и которые наполняли его уединение в Богучарове, а потом в Швейцарии и Риме; но он даже боялся вспоминать об этих мыслях, раскрывавших бесконечные и светлые горизонты. Его интересовали теперь только самые ближайшие, не связанные с прежними, практические интересы, за которые он ухватывался с тем большей жадностью, чем закрытое были от него прежние. Как будто тот бесконечный удаляющийся свод неба, стоявший прежде над ним, вдруг превратился в низкий, определенный, давивший его свод, в котором все было ясно, но ничего не было вечного и таинственного.
Из представлявшихся ему деятельностей военная служба была самая простая и знакомая ему. Состоя в должности дежурного генерала при штабе Кутузова, он упорно и усердно занимался делами, удивляя Кутузова своей охотой к работе и аккуратностью. Не найдя Курагина в Турции, князь Андрей не считал необходимым скакать за ним опять в Россию; но при всем том он знал, что, сколько бы ни прошло времени, он не мог, встретив Курагина, несмотря на все презрение, которое он имел к нему, несмотря на все доказательства, которые он делал себе, что ему не стоит унижаться до столкновения с ним, он знал, что, встретив его, он не мог не вызвать его, как не мог голодный человек не броситься на пищу. И это сознание того, что оскорбление еще не вымещено, что злоба не излита, а лежит на сердце, отравляло то искусственное спокойствие, которое в виде озабоченно хлопотливой и несколько честолюбивой и тщеславной деятельности устроил себе князь Андрей в Турции.
В 12 м году, когда до Букарешта (где два месяца жил Кутузов, проводя дни и ночи у своей валашки) дошла весть о войне с Наполеоном, князь Андрей попросил у Кутузова перевода в Западную армию. Кутузов, которому уже надоел Болконский своей деятельностью, служившей ему упреком в праздности, Кутузов весьма охотно отпустил его и дал ему поручение к Барклаю де Толли.
Прежде чем ехать в армию, находившуюся в мае в Дрисском лагере, князь Андрей заехал в Лысые Горы, которые были на самой его дороге, находясь в трех верстах от Смоленского большака. Последние три года и жизни князя Андрея было так много переворотов, так много он передумал, перечувствовал, перевидел (он объехал и запад и восток), что его странно и неожиданно поразило при въезде в Лысые Горы все точно то же, до малейших подробностей, – точно то же течение жизни. Он, как в заколдованный, заснувший замок, въехал в аллею и в каменные ворота лысогорского дома. Та же степенность, та же чистота, та же тишина были в этом доме, те же мебели, те же стены, те же звуки, тот же запах и те же робкие лица, только несколько постаревшие. Княжна Марья была все та же робкая, некрасивая, стареющаяся девушка, в страхе и вечных нравственных страданиях, без пользы и радости проживающая лучшие годы своей жизни. Bourienne была та же радостно пользующаяся каждой минутой своей жизни и исполненная самых для себя радостных надежд, довольная собой, кокетливая девушка. Она только стала увереннее, как показалось князю Андрею. Привезенный им из Швейцарии воспитатель Десаль был одет в сюртук русского покроя, коверкая язык, говорил по русски со слугами, но был все тот же ограниченно умный, образованный, добродетельный и педантический воспитатель. Старый князь переменился физически только тем, что с боку рта у него стал заметен недостаток одного зуба; нравственно он был все такой же, как и прежде, только с еще большим озлоблением и недоверием к действительности того, что происходило в мире. Один только Николушка вырос, переменился, разрумянился, оброс курчавыми темными волосами и, сам не зная того, смеясь и веселясь, поднимал верхнюю губку хорошенького ротика точно так же, как ее поднимала покойница маленькая княгиня. Он один не слушался закона неизменности в этом заколдованном, спящем замке. Но хотя по внешности все оставалось по старому, внутренние отношения всех этих лиц изменились, с тех пор как князь Андрей не видал их. Члены семейства были разделены на два лагеря, чуждые и враждебные между собой, которые сходились теперь только при нем, – для него изменяя свой обычный образ жизни. К одному принадлежали старый князь, m lle Bourienne и архитектор, к другому – княжна Марья, Десаль, Николушка и все няньки и мамки.
Во время его пребывания в Лысых Горах все домашние обедали вместе, но всем было неловко, и князь Андрей чувствовал, что он гость, для которого делают исключение, что он стесняет всех своим присутствием. Во время обеда первого дня князь Андрей, невольно чувствуя это, был молчалив, и старый князь, заметив неестественность его состояния, тоже угрюмо замолчал и сейчас после обеда ушел к себе. Когда ввечеру князь Андрей пришел к нему и, стараясь расшевелить его, стал рассказывать ему о кампании молодого графа Каменского, старый князь неожиданно начал с ним разговор о княжне Марье, осуждая ее за ее суеверие, за ее нелюбовь к m lle Bourienne, которая, по его словам, была одна истинно предана ему.
Старый князь говорил, что ежели он болен, то только от княжны Марьи; что она нарочно мучает и раздражает его; что она баловством и глупыми речами портит маленького князя Николая. Старый князь знал очень хорошо, что он мучает свою дочь, что жизнь ее очень тяжела, но знал тоже, что он не может не мучить ее и что она заслуживает этого. «Почему же князь Андрей, который видит это, мне ничего не говорит про сестру? – думал старый князь. – Что же он думает, что я злодей или старый дурак, без причины отдалился от дочери и приблизил к себе француженку? Он не понимает, и потому надо объяснить ему, надо, чтоб он выслушал», – думал старый князь. И он стал объяснять причины, по которым он не мог переносить бестолкового характера дочери.
– Ежели вы спрашиваете меня, – сказал князь Андрей, не глядя на отца (он в первый раз в жизни осуждал своего отца), – я не хотел говорить; но ежели вы меня спрашиваете, то я скажу вам откровенно свое мнение насчет всего этого. Ежели есть недоразумения и разлад между вами и Машей, то я никак не могу винить ее – я знаю, как она вас любит и уважает. Ежели уж вы спрашиваете меня, – продолжал князь Андрей, раздражаясь, потому что он всегда был готов на раздражение в последнее время, – то я одно могу сказать: ежели есть недоразумения, то причиной их ничтожная женщина, которая бы не должна была быть подругой сестры.
Старик сначала остановившимися глазами смотрел на сына и ненатурально открыл улыбкой новый недостаток зуба, к которому князь Андрей не мог привыкнуть.
– Какая же подруга, голубчик? А? Уж переговорил! А?
– Батюшка, я не хотел быть судьей, – сказал князь Андрей желчным и жестким тоном, – но вы вызвали меня, и я сказал и всегда скажу, что княжна Марья ни виновата, а виноваты… виновата эта француженка…
– А присудил!.. присудил!.. – сказал старик тихим голосом и, как показалось князю Андрею, с смущением, но потом вдруг он вскочил и закричал: – Вон, вон! Чтоб духу твоего тут не было!..

Князь Андрей хотел тотчас же уехать, но княжна Марья упросила остаться еще день. В этот день князь Андрей не виделся с отцом, который не выходил и никого не пускал к себе, кроме m lle Bourienne и Тихона, и спрашивал несколько раз о том, уехал ли его сын. На другой день, перед отъездом, князь Андрей пошел на половину сына. Здоровый, по матери кудрявый мальчик сел ему на колени. Князь Андрей начал сказывать ему сказку о Синей Бороде, но, не досказав, задумался. Он думал не об этом хорошеньком мальчике сыне в то время, как он его держал на коленях, а думал о себе. Он с ужасом искал и не находил в себе ни раскаяния в том, что он раздражил отца, ни сожаления о том, что он (в ссоре в первый раз в жизни) уезжает от него. Главнее всего ему было то, что он искал и не находил той прежней нежности к сыну, которую он надеялся возбудить в себе, приласкав мальчика и посадив его к себе на колени.
– Ну, рассказывай же, – говорил сын. Князь Андрей, не отвечая ему, снял его с колон и пошел из комнаты.
Как только князь Андрей оставил свои ежедневные занятия, в особенности как только он вступил в прежние условия жизни, в которых он был еще тогда, когда он был счастлив, тоска жизни охватила его с прежней силой, и он спешил поскорее уйти от этих воспоминаний и найти поскорее какое нибудь дело.
– Ты решительно едешь, Andre? – сказала ему сестра.
– Слава богу, что могу ехать, – сказал князь Андрей, – очень жалею, что ты не можешь.
– Зачем ты это говоришь! – сказала княжна Марья. – Зачем ты это говоришь теперь, когда ты едешь на эту страшную войну и он так стар! M lle Bourienne говорила, что он спрашивал про тебя… – Как только она начала говорить об этом, губы ее задрожали и слезы закапали. Князь Андрей отвернулся от нее и стал ходить по комнате.
– Ах, боже мой! Боже мой! – сказал он. – И как подумаешь, что и кто – какое ничтожество может быть причиной несчастья людей! – сказал он со злобою, испугавшею княжну Марью.
Она поняла, что, говоря про людей, которых он называл ничтожеством, он разумел не только m lle Bourienne, делавшую его несчастие, но и того человека, который погубил его счастие.